Obesidad y receptores nucleares

En la actualidad, las personas tienden a comer de más debido al estrés o a la pérdida de auto-control. Adicionalmente, el gasto de energía varía ampliamente entre individuos. En la mayoría de las personas, el gato consciente de energía por medio del ejercicio, más que el metabolismo basal inconsciente, varía de un individuo a otro y el gasto consciente de energía es, por lo general, insuficiente. La reducción de la obesidad es importante bajo estas circunstancias. La investigación reciente ha clarificado la diferenciación de adipocitos, el nivel de acumulación subsecuente de grasas y la secreción de adipocitocinas biológicamente activas por los adipocitos.

En particular, ha quedado claro que las adipocitocinas secretadas por adipocitos juegan un papel significativo en la patogénesis de enfermedades como diabetes y las enfermedades cardiovasculares, y que están estrechamente asociadas con la patogénesis y exacerbación de enfermedades derivadas de la obesidad. Los tejidos adiposos y la obesidad se han convertido en uno de los más importantes objetivos para la prevención y tratamiento de muchas enfermedades relacionadas al estilo de vida.

Papel de la grasa corporal y causas de la obesidad

Generalmente, la grasa corporal, la cual causa obesidad, tiene una imagen negativa. Sin embargo, la grasa corporal es un tejido esencial en el cuerpo de animales, incluyendo a los humanos. Las personas excesivamente delgadas con 15% o menos de grasa corporal, excepto algunos atletas, tienen una adaptabilidad pobre a cambios ambientales (como cambios en la temperatura) y baja resistencia a enfermedades infecciosas.

La grasa corporal tiene 5 funciones principales: 1) almacenamiento y abastecimiento de energía para las actividades de la vida diaria, 2) aislamiento térmico para mantenimiento de la temperatura corporal, 3) mantenimiento de la posición de los órganos internos (las personas delgadas tienen con frecuencia gastroptosis), 4) secreción de hormonas sexuales, particularmente hormonas femeninas (las dietas de reducción constantes causan desórdenes menstruales, por ejemplo), y 5) secreción de adipocitocinas (también conocidas como adipocinas).

Las adipocitocinas pertenecen a un grupo de substancias proteináceas biológicamente activas, de reciente descubrimiento, secretadas por los adipocitos. Las adipocitocinas con propiedades deseables incluyen la adiponectina, que muestra efectos antidiabéticos y antiarterioescleróticos, y leptina, que exhibe efectos reguladores de la alimentación. La adiponectina, una proteína tipo colágeno, específica para el tejido adiposo, actúa como una hormona y ha sido identificada como una importante proteína antiaterogénica y antidiabética, así como una proteína antiinflamatoria. Adicionalmente, las adipocitocinas con propiedades indeseables también han sido identificadas,, tales como el factor de necrosis de tumor alfa (TNF-α), que causa diabetes, y el inhibidor de activador de plasminógeno 1 (PAI-1), que causa arterioesclerosis. La grasa corporal es una espada de doble filo, cuyos efectos dependen de la cantidad y sitio de acumulación.

La obesidad es determinada por el balance entre la ingestión y gasto de energía (balance energético). Cuando la ingestión de energía excede al gasto, la energía en exceso es acumulada como grasa corporal, lo que deriva en sobrepeso y posteriormente en obesidad. En un adulto saludable, el balance de energía está bien mantenido y un cierto peso corporal es mantenido por un largo periodo; sin embargo, este balance es interrumpido cuando la ingestión de energía se incrementa excesivamente debido a la sobrealimentación o, en ausencia de ésta, una disminución en el gasto de energía debido a falta de actividad, resultando en un exceso de energía acumulada.

Los principales factores causales (etiologías) de la obesidad son: 1) sobrealimentación, 2) patrón anormal de alimentación, 3) herencia, 4) falta de actividad y 5) desórdenes de producción térmica. Se considera que la obesidad no es causada por un solo factor sino por una compleja mezcla de factores. La sobrealimentación, incluyendo los patrones anormales de alimentación, y la carencia de actividad física, son las causas más comunes de obesidad en las poblaciones actuales. Adicionalmente, se ha comprobado que la predisposición genética en forma de polimorfismos de un nucleótido (SNP, por sus siglas en inglés) observada en un individuo o grupo está asociada significativamente con estos factores causales.

Realidad de la gordura

La “gordura” es una condición en la cual el exceso de grasa corporal es acumulado en el cuerpo, pero no necesariamente una enfermedad. Hay personas son sobrepeso pero que no presentan problemas de salud, como los luchadores activos de sumo, quienes tienen una cantidad significativa de grasa subcutánea, pero que gracias a un elevado nivel de ejercicio raramente desarrollan enfermedades comúnmente asociadas con la gordura.

La obesidad es determinada en la base de 2 aspectos: 1) obesidad con condiciones clínicas (tales como diabetes, tolerancia anormal a la glucosa, hiperlipidemia y metabolismo anormal de lípidos, entre otras) que pueden ser mejoradas o estabilizadas con la reducción de peso, y 2) obesidad con acumulación excesiva de grasa visceral (el área de grasa visceral es 100 cm2 o más en una imagen CT a nivel umbilical). La obesidad médicamente tratable se ha redefinido como síndrome metabólico, siguiendo el establecimiento de criterios claros de diagnóstico (diagnóstico científico cuantitativo), que previamente era poco claro.

No solamente los aspectos básicos y clínicos de la obesidad, sino también el antecedente social es importante en la investigación sobre obesidad. Dado que la obesidad está estrechamente asociada con el desarrollo de enfermedades relacionadas al estilo de vida y al síndrome metabólico, y es médicamente tratable, los elevados costos médicos se han convertido en un problema social. Se estima que cada década mueren cerca de 390 millones de personas debido a enfermedades relacionadas al estilo de vida, con una pérdida económica cercana a los 33 millardos de dólares en el Reino Unido y 558 millardos de dólares en China, por dar un ejemplo. Por otro lado, estimados adicionales han mostrado que en la mayoría de los casos la muerte temprana puede ser prevenida por un manejo apropiado del cuidado a la salud y tratamiento con medicamentos y dietas apropiadas, y que la muerte de por lo menos 36 millones de personas al año puede ser prevenida si se toman medidas de manera simultánea a nivel mundial.

Obesidad y herencia

Los factores genéticos están altamente asociados con el desarrollo de la obesidad. Sin embargo, esto no significa que la característica de tener un cuerpo obeso es heredable sino más bien que la alta capacidad de almacenar tejido adiposo es heredable. Una persona con capacidad elevada para engordar (que tienen una ventaja en tiempos de hambruna y cuyos genes codificando para dicha capacidad son llamados genes económicos) desarrolla obesidad solamente cuando consume energía en exceso por sobrealimentación o no se ejercita lo suficiente, con la consecuente disminución en el gasto de energía.

El gen β3-adrenoceptor (o receptor adrenérgico β3) con una mutación es un típico gen económico. Uno de cada 3 individuos con síndrome de Down en los países asiáticos tiene esta mutación, que causa obesidad y diabetes cuando el portador tiene problemas de sobrealimentación. Se han reportado más de 120 tipos de mutaciones genéticas asociadas con la obesidad, y los principales genes asociados ya han sido descritos en otro documento de este blog, entre los que se distinguen ACE, ADRB3, APOA1, APOB, FABP2, HSD11B1, IL6, IL6R, INS, IRS2, LDLR, LEP, LEPR, LIPE, LPL, MC3R, MC4R, NPY, NPY5R, NR3C1, PPARA, PPARG, PPARGC1, TNRC11 y UPC1.

Los factores etiológicos de la obesidad están divididos a grosso modo en 30% hereditarios y 70% ambientales, mostrando que los factores ambientales (como el estilo de vida) son definitivamente importantes. La falta de ejercicio no solamente disminuye el gasto de energía sino que cambia el metabolismo, de manera que el metabolismo basal disminuye y la energía tiende a acumularse como tejido adiposo. Las preferencias de alimentación de los niños y el estilo de vida familiar son factores significativos para el desarrollo de obesidad infantil, particularmente en los países económicamente avanzados y en aquellos con rápido desarrollo económico.

Formación de adipocitos y control del desarrollo de la condición

La grasa corporal es triacilgliceroles (triglicéridos) almacenados en adipocitos blancos del tejido adiposo. La energía en exceso (principalmente glucosa sanguínea y triacilglicerol sanguíneo) después de una comida, es rápidamente tomada por los tejidos adiposos, y convertida en grasa corporal. El número de adipocitos es aproximadamente de 23,000 a 65,000 (media 30,000) millones en una persona adulta y de 37,000 a 237,000 (media 50,000) millones en una persona obesa, con amplia variación en el tamaño de adipocito y número de los mismos en diferentes regiones del cuerpo. Se estima que un máximo de 0.9-1.0 µg de grasa se acumula en un adipocito promedio. Dado que existe un límite en la cantidad de grasa acumulada en un adipocito, el cantidad absoluta de grasa acumulada es incrementada por la proliferación de nuevos adipocitos. Los animales, que con frecuencia enfrentan periodos de hambruna desde sus primeros días, han evolucionado para desarrollar este ingenioso sistema de reserva.

Naturalmente, los animales tienen un mecanismo fisiológico de supervivencia, por el cual almacenan energía como grasa en sus cuerpos, y no se deshacen fácilmente de la energía almacenada. Dicho mecanismo está estrechamente asociado con el desarrollo de obesidad en los humanos. Se ha encontrado que los macrófagos invaden los tejidos adiposos en la obesidad y producen citocinas y quimiocinas tales como TNF-α, MCP-1 y NO, las cuales causan reacciones inflamatorias crónicas que resultan en la exacerbación del síndrome metabólico. Los tejidos adiposos no solamente almacenan grasas sino que son los principales tejidos que controlan el desarrollo de enfermedades. Es crucial en términos de medicina preventiva estudiar las características y propiedades del tejido adiposo en detalle.

La formación de adipocitos está dividida en 6 etapas (grosso modo): 1) determinación de que las células madre se convierten en lipoblastos, alcanzando las propiedades básicas de los adipocitos, 2) proliferación de lipoblastos, 3) detención de la proliferación celular, 4) diferenciación terminal de preadipocitos a adipocitos inmaduros, 5) maduración de adipocitos inmaduros junto con acumulación de grasa y 6) división y proliferación de adipocitos maduros. Los genes específicos para cada proceso en la formación de adipocitos son expresados secuencialmente. La investigación en adipogénesis a partir de células madre multipotentes mesenquimales a adipocitos maduros es constante y surgen con frecuencia nuevos hallazgos.

Recientemente, el análisis de los mecanismos reguladores de la expresión génica asociada con la diferenciación y desarrollo de adipocitos ha progresado rápidamente. Como resultado, se ha encontrado que los receptores activador por proliferador de peroxisoma (PPARS), factores de transcripción nuclear tipo receptor con ácidos grasos de cadena larga y sus metabolitos como el ligando, son los reguladores maestros que interactúan con otros factores de transcripción en la formación de una red. Es interesante que los ácidos grasos mismos regulen la transcripción de los genes requeridos para la formación de los adipocitos.

Obesidad y síndrome metabólico como objetivos de la nutrigenómica

Las enfermedades arterioescleróticas (tales como infarto al miocardio e infarto cerebral) se desarrollan repentinamente con grandes efectos en los pacientes, sus familias y sus lugares de trabajo. Las medidas preventivas convencionales para dichas enfermedades se han enfocado en el control de la hipercolesterolemia y tratan individualmente con otros factores de riesgo. Sin embargo, ha habido un incremento en el número de personas con múltiples factores de riesgo para la obesidad (incluyendo obesidad ligera) contra el antecedente de saciedad con alimento y falta de ejercicio.

Se ha encontrado que las enfermedades arterioescleróticas son también observados en muchas personas con múltiples factores de riesgo. El síndrome, con múltiples factores de riesgo, está caracterizado por hiperlipidemia, hipertensión, obesidad y diabetes, y está estrechamente relacionado con la etiología de enfermedades arterioescleróticas, derivando en su identificación consensada como síndrome metabólico a partir de abril de 2005, basándose en el concepto de acumulación visceral de grasa como el criterio esencial.

El síndrome metabólico se define como un síndrome con múltiples factores de riesgo, con acumulación visceral de grasa, que inevitablemente ocurre en sociedades altamente automatizadas con saciedad de alimento. El síndrome es complicado por 2 o más de las siguientes condiciones: resistencia a la insulina, metabolismo anormal de glucosa, metabolismo anormal de lípidos e hipertensión; es un estado clínico susceptible a la arterioesclerosis. Además de las estas complicaciones, el mecanismo subyacente en el desarrollo de enfermedades vasculares causadas directamente por la acumulación visceral de grasa, también está detrás del desarrollo de arterioesclerosis. Se ha reportado que el riesgo de enfermedades arterioescleróticas se incrementa aproximadamente 35 veces (en promedio) entre personas con síndrome metabólico.

En la mayoría de las estrategias actuales para el manejo de este síndrome con múltiples factores de riesgo, el objetivo es la mejora de la anormalidad más prominente, mientras que las condiciones clínicas comórbidas no son tratadas o se emplean varios medicamentos para tratar cada condición clínica. El establecimiento del concepto de síndrome metabólico con extremadamente alto riesgo de arterioesclerosis muestra claramente la importancia de la mejora en el estilo de vida (particularmente la promoción del ejercicio) en la reducción de la grasa visceral acumulada que juega un papel clave en dicho síndrome.

Se espera también que un medicamente que reduzca múltiples factores de riesgo y prevenga la arterioesclerosis será desarrollado, para ser empleado en substitución de medicamentos antidiabéticos, antihiperdipidémicos y antihipertensores utilizados actualmente para tratar cada condición clínica. Se han establecido criterios cuantitativos específicos para el desarrollo de medicamentos, más allá de la definición de obesidad. El nuevo concepto es aplicado tanto a alimentos como a medicamentos y existe la posibilidad de que una nueva estrategia sea propuesta por la industria alimentaria en la realización de estudios nutrigenómicos que deriven en nuevos alimentos para usos específicos de acuerdo al estado de salud.

La estrategia antiobesidad y anti-síndrome metabólico

Producción térmica y estrategia antiobesidad

Los adipocitos dentro del tejido adiposo se dividen en adipocitos cafés y adipocitos blancos en términos de su función. El tejido adiposo café (marrón o pardo) es el tejido productor de calor que oxida y deshace la grasa acumulada liberando la energía obtenida como calor. Los adipocitos cafés son pequeñas células con diámetros de 20-50 µm, localizadas en el área interescapular o el área alrededor de los riñones, con gotas multiloculares de grasa. Los adipocitos cafés contienen muchas mitocondrias que expresan la proteína desacopladora 1 (UCP1), involucrada en la producción de calor. UCP1 promueve la producción de calor por oxidación de su substrato, ácidos grasos, y desacoplado de la síntesis de ATP. La producción de calor es controlada principalmente por los nervios simpáticos. Así, los tejidos adiposos cafés son considerados  como los que mantienen la temperatura corporal en un ambiente frio y difunden el exceso de energía como calor.

El mejoramiento de la función productora de calor de los tejidos adiposos cafés parece ser una medida efectiva desde el punto de vista de la antiobesidad. Se ha considerado que el tejido adiposo café no existe en los humanos excepto durante el periodo neonatal, en contraste con los animales de laboratorio como los roedores. Sin embargo, recientemente se ha encontrado mediante tomografía computarizada con tomografía por emisión de positrones (PET-CT) que emplea fluorodesoxiglucosa (FDG) radioetiquetada en combinación con CT por rayos X que los tejidos adiposos cafés están ampliamente distribuidos en los humanos adultos.

UPC1 en los adipocitos cafés es estimulada en la medida que es mediada por los β-receptores. Un agonista de los receptores β3, los cuales son expresados con frecuencia en los adipocitos, induce la expresión de los genes UPC1 e incrementa el número de mitocondrias cuando se administra de manera crónica. Adicionalmente, induce la expresión ectópica de UPC1 en los tejidos adiposos blancos y el músculo esquelético en donde UCP1 se expresa poco frecuentemente bajo condiciones normales, lo que lleva a una disminución en la cantidad de grasa corporal y a un incremento en el consumo de oxígeno. Considerando estos efectos, se espera que un agonista de los receptores β3 ejerza efectos antiobesidad en humanos.

PPARs y la estrategia antiobesidad

Se asume que la hipertrofia de los adipocitos ocurre primero en el desarrollo de la obesidad y luego se incrementa el número de adipocitos cuando el estado de exceso de energía continúa. Por lo tanto, la clarificación del mecanismo detrás de la acumulación de grasa es equivalente a la clarificación del mecanismo detrás de la hipertrofia, proliferación y diferenciación de adipocitos.

El factor de transcripción tipo receptor dependiente de ligando PPARγ funciona como el regulador maestro de la diferenciación del adipocito. PPARγ es un receptor de un derivado de tiazolidina, un sensibilizador de insulina, y está asociado con varias enfermedades. El incremento en el peso corporal debido al consumo de una dieta alta en grasas es controlado, al tiempo que la sensibilidad a la insulina es buena, en ratones heterodeficientes PPARγ. Considerando lo anterior, se espera que la inhibición de la acción de PPARγ tenga efectos antiobesidad y anti-resistencia a la insulina. Los efectos del decremento en el peso corporal y la mejora en el desorden metabólico se han observado a nivel individual para algunos antagonistas de PPARγ. Adicionalmente, se han observados efectos similares para un inhibidor de la formación de un heterodímero de PPARγ y RXR.

Los PPARs consisten de 3 subtipos: PPARγ, PPARα y PPARδ. PPARα y PPARδ también juegan un papel significativo en la regulación de los metabolismos de glucosa y lípidos en el cuerpo, y están considerados como asociados a la obesidad.

PPARα se expresa con frecuencia en el hígado, músculo esquelético y tejido adiposo café, en donde ocurre el catabolismo activo de ácidos grasos; PPARα controla la expresión de os genes relacionados al metabolismo de ácidos grasos. Los fibratos, que son agonistas de PPARα, mejoran la hipertrigliceridemia. También se ha reportado que los agonistas de PPARα controlan el incremento de peso corporal en ratones. Hay una posibilidad de que el efecto antiobesidad de los agonistas de PPARα sea disparado por su función al inducir un incremento en la expresión de los receptores β3 y UCP1 en el tejido adiposo café. Adicionalmente, oleiletanolamida, la etanolamida del ácido oleico, tiene afinidad por PPARα mil veces más alta que aquella del ácido oleico. La oleiletanolamida tiene un efecto antialimentación (anorexigénico), el cual está mediado por la activación de PPARα. Estos hallazgos indican que la activación de PPARα induce un efecto anorexigénico y que los agonistas de PPARα exhiben un efecto antiobesidad.

Aunque PPARδ es ubicuamente expresado en los tejidos, su activación en los adipocitos incrementa los niveles de expresión de los genes UCP1 y β-oxidantes, además de promover la lipolisis. También se ha reportado que la administración de agonistas de PPARδ aumenta la β-oxidación en el músculo esquelético y mejora la obesidad y la resistencia a la insulina.

PPARγ, que regula directamente la diferenciación de adipocitos, y PPARα y PPARδ, que mejoran la oxidación de grasas, están fuertemente asociados con el nivel de acumulación de grasa y la obesidad, y son un grupo muy interesante de receptores objetivo para la nutrigenómica.

Estrategia efectiva de los ingredientes alimenticios

Una alteración del balance alimentario es una causa importante del desarrollo de la obesidad, que puede ser prevenida o mejorada adoptando buenos hábitos de alimentación. Los alimentos contienen nutrimentos y otros componentes que exhiben varias funciones biológicas reguladoras. Esto indica que la obesidad puede ser prevenida o mejorada no solamente mediante medidas antiobesidad, como el control del consumo de alimentos ricos en energía y control de porciones dietarias, sino también con el consumo activo de alimentos que contengan componentes efectivos para el control de la obesidad. Estos son objeto de investigación constante y algunos ya se han identificado y caracterizado.

Las funciones y efectos de los componentes alimenticios efectivos para controlar la obesidad y el síndrome metabólico son los siguientes: 1) inhibición de la absorción de glucosa y grasa, que se convierten en substratos para energía, 2) incremento en la producción del calor corporal, 3) inhibición del consumo de alimento, y 4) mejora cualitativa de la obesidad.

Los componentes alimenticios con efecto inhibidor de lipasa pancreática o inhibidor de α-glucosidasa exhiben el efecto 1, y entre dichos componentes, el polifenol del té ya se ha comercializado.

Para el efecto 2, los componentes alimenticios que incrementan la producción de calor corporal por medio del sistema nervioso simpático están en proceso de identificación.

El ácido α-lipoico, disponible comercialmente como suplemento alimenticio, muestra el efecto 3. Se ha encontrado que inhibe la ingestión de alimento mediante inhibición de la proteína quinasa activada por adenosina monofosfato (AMPK) en el hipotálamo.

A diferencia de los efectos 1 a 3, el efecto 4 no reduce el peso corporal pero mejora cualitativamente la obesidad, debido a la inhibición de acumulación visceral de grasa. Los componentes alimenticios con efecto 4 han sido ampliamente investigados, como el ejemplo que se describe a continuación.

Los receptores nucleares son un grupo de factores de transcripción activados por compuestos lipofílicos de bajo peso molecular como ligando y, debido a sus propiedades, regulan directa o indirectamente el metabolismo de glucosa y lípidos en el cuerpo. Por lo tanto se ha encontrado que la regulación de la actividad de los receptores nucleares juega un papel significativo en el metabolismo anormal de glucosa y lípidos asociados con la obesidad. Los componentes alimenticios o los productos naturales que controlan la actividad de los receptores nucleares han sido identificados. Los reguladores de la actividad de los receptores nucleares se han encontrado en productos utilizados como especias o como remedios herbales tradicionales para enfermedades como metabolismo anormal de glucosa y lípidos. Entre estos reguladores, actualmente hay bajo investigación y aplicación en alimentos funcionales y farmacología el resveratrol, isoprenoles, ácido abiético, capsaicina, fitol, aurapteno, isohumulona, gugulesterona, genisteina, disgenina, ginsenisida-Rg1 e hiperforina, entre otros.

El activador de cada subtipo de PPAR mejora las anormalidades en el metabolismo. Por ejemplo, se ha desarrollado un sistema de ensayo de ligando sensitivo para investigar los activadores de origen alimenticio de PPARγ, encontrando que algunos isoprenoides activan a PPARγ; algunos de estos isoprenoides disminuyen el nivel de glucosa en sangre e incrementan la sensibilidad a la insulina en la obesidad y diabetes en modelos animales, indicando que estas sustancias son componentes efectivos para enfermedades  relacionadas al estilo de vida y asociadas con la obesidad. El sitio de unión de ligando en los PPARs es altamente hidrofílico y muestra mayor diversidad de ligando que aquellos de otros receptores nucleares. Los componentes alimenticios diferentes a los isoprenoides que se vuelven ligandos de PPARs han sido identificados también; la isohumulona, el componente amargo del lúpulo, exhibe el efecto estimulante en PPARα y PPARγ, lo que ha probado su efectividad en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

La capsaicina, el componente pungente de los chiles, tienen efectos antiinflamatorios. La capsaicina suprime la inflamación en los tejidos adiposos en la obesidad y puede mitigar las enfermedades asociadas con ésta. Los componentes pungentes de otras especias y fitoquímicos muestran efectos similares. En la actualidad, la investigación sobre la supresión de reacciones inflamatorias generadas en el tejido adiposo en la obesidad está progresando, como un objeto de tratamiento para la prevención y mejora del síndrome metabólico. Se espera que desarrollos adicionales en nutrigenómica puedan concretar aplicaciones prácticas de los componentes e ingredientes alimenticios en la prevención y mejora de la obesidad y el síndrome metabólico en base a la reducción de acumulación visceral de grasa y una mejora cualitativa de la obesidad.

Entre otros hallazgos, se ha encontrado que la diferencia en la región en donde se desarrollan los tejidos adiposos está estrechamente asociada con la patogénesis de enfermedades u que el desarrollo de tejido adiposo visceral en el sistema de la vena portal, tales como la grasa mesentérica, derivan en diabetes, hipertensión y enfermedades arterioescleróticas. Estos tejidos pueden ser responsables del síndrome metabólico.

Por lo tanto, el principal sujeto de investigación concerniente a la obesidad y el síndrome metabólico en el futuro, será la clarificación de los mecanismos detrás de la regulación del metabolismo, específicamente en el tejido adiposo, que deriva en el desarrollo de enfermedades. Adicionalmente, el análisis de biofactores y componentes alimenticios asociados con las propiedades metabólicas de los órganos y sistemas para el almacenamiento y gasto de energía debe continuar, a fin de encontrar aplicaciones prácticas para dichos componentes, muy posiblemente a través de alimentos funcionales.