Presentación clínica y diagnóstico de la enfermedad celiaca

La enfermedad celiaca ha sido tradicionalmente considerada como un síndrome de malabsorción. Sin embargo, la enfermedad es un desorden multisistémico que involucra a gran cantidad de órganos, más que una enfermedad diarreica. Aunque originalmente se le consideró una condición pediátrica, en la actualidad se manifiesta sobre todo en adultos, siendo diagnosticada con mayor frecuencia entre la cuarta y la sexta décadas de vida.

Modos de presentación

La clasificación de los principales modos de presentación en adultos con enfermedad celiaca en “clásica”, predominantemente con diarrea, y “silenciosa”, es ampliamente aceptada. El grupo silente incluye presentaciones atípicas y aquellos que se presentan con complicaciones de la enfermedad celiaca así como individuos verdaderamente asintomáticos, seleccionados a través de tamizado de grupos de alto riesgo.

Presentación en niños

Las descripciones originales modernas de la enfermedad celiaca fueron en infantes y niños, desde la década de los 1920s. Más recientemente, se ha vuelto claro que los niños pueden mostrar una presentación clásica, predominantemente diarreica o una forma atípica, más sutil. La presentación varía con la edad del niños así como si hay o no una historia de alimentación al seno materno. Los infantes y los niños jóvenes se presentan con diarrea, distensión abdominal y falta de crecimiento, en la llamada presentación clásica. Sin embargo, vómito, irritabilidad, anorexia y constipación son comunes

Los niños de más edad se presentan con frecuencia con manifestaciones extra intestinales, tales como corta estatura, síntomas neurológicos o anemia. La alimentación al seno materno parece retrasar las manifestaciones y resulta en presentaciones más atípicas y menos clásicas.

Presentación en adultos

La mayoría de las personas con enfermedad celiaca probada (por biopsia), es diagnosticada entre los 40 y los 70 años de edad, con predominio de las mujeres en una relación 2.9:1; sin embargo, la predominancia femenina es menos marcada en los ancianos. La diarrea es el principal modo de presentación, apareciendo en un 85 % de los casos. En promedio, los síntomas están presentes un promedio de 10 años antes de ser diagnosticados, aunque las mujeres son ligeramente más jóvenes que los hombres al momento del diagnóstico y en general tienen una duración mayor de los síntomas.

La diarrea es el principal modo de presentación, y en los identificados como silentes las presentaciones más comunes son anemia y menor densidad ósea. Gracias al uso de pruebas serológicas es que se detecta la mayoría de los pacientes con presentaciones no clásicas, luego de síntomas de corta duración.

Llama la atención que casi el 35 % de los pacientes con enfermedad celiaca han tenido una diagnosis previa de síndrome de intestino irritable, lo que hace pensar en muchos casos los síntomas atribuidos inicialmente a síndrome de intestino irritable en realidad se deben a enfermedad celiaca.

Anemia por deficiencia de hierro

La anemia en la enfermedad celiaca es típicamente debida a una deficiencia de hierro, aunque deficiencias de vitamina B12 y ácido fólico pueden también estar presentes y contribuir a la anemia. La anemia en la enfermedad celiaca, sin embargo, puede tener un origen multifactorial; los pacientes pueden incluso tener anemia por enfermedad crónica secundaria a un proceso inflamatorio en el intestino delgado.

Se ha notado que tratando a los pacientes con anemia, con una dieta libre de gluten, resulta en la normalización de los valores de ferritina. En aquellos con anemia por enfermedad crónica y valores elevados de ferritina, se nota una mejora en la anemia y una disminución en los valores de ferritina, presumiblemente debido a una reducción en la inflamación intestinal, mientras que en aquellos con anemia por deficiencia de hierro, experimentan un incremento en ferritina en suero debido a una mejora en la absorción de hierro.

Densidad ósea reducida

La osteoporosis en la enfermedad celiaca se considera de origen multifactorial. La malabsorción de calcio y el hiperparatiroidismo secundario son comunes. Otros factores que contribuyen a una densidad ósea subóptima incluyen enfermedad celiaca en niños y adolescentes, menopausia prematura, así como citocinas y anticuerpos antióseos.

Un diagnóstico de la enfermedad celiaca puede ser hecho durante la evaluación de la densidad ósea reducida (osteopenia u osteoporosis). Los hombres y las mujeres premenopáusicas con osteoporosis deben ser evaluados por enfermedad celiaca aún si no hay evidencia de malabsorción de calcio. Los estudios demuestran que una densidad ósea reducida en la enfermedad celiaca está asociada con un incremento en el riesgo de fracturas.

Es generalmente recomendado que la estimación de densidad ósea sea realizada luego de un diagnóstico de enfermedad celiaca en adultos, aunque esto es probablemente no necesario en enfermedad celiaca en niños, porque la enfermedad metabólica de los huesos mejora rápidamente luego de una dieta libre o muy baja en gluten.

Reconocimiento incidental de atrofia vellosa en endoscopía

Un modo de presentación de importancia creciente es el reconocimiento de signos endoscópicos de atrofia vellosa en individuos que se someten a una endoscopía por síntomas no asociados típicamente con la enfermedad celiaca. Estos signos endoscópicos incluyen reducción en los pliegues duodenales, pliegues festoneados (aunque no todos los casos de festoneado están asociados a enfermedad celiaca) y la presencia de fisuras en la mucosa.

Las indicaciones de síntomas gastrointestinales superiores incluyen dispepsia, dolor abdominal superior o reflujo gastroesofágico. Es interesante que los síntomas de reflujo gastroesofágico se puedan solucionar luego de iniciar una dieta baja o libre de gluten, presumiblemente por una resolución del desorden de motilidad.

Estas anormalidades endoscópicas de la mucosa duodenal no son marcadores específicos ni sensibles de la enfermedad celiaca. No obstante, es recomendable que se realice una biopsia de rutina en el duodeno en cualquier persona sometida a una endoscopía gastrointestinal a fin de detectar la enfermedad celiaca, independientemente de la apariencia de la mucosa duodenal.

Enfermedad celiaca detectada por tamizado

El tamizado de grupos de alto riesgo, especialmente familiares de pacientes con enfermedad celiaca, es un modo importante de presentación. Los estudios revelan que del 5 % al 10 % de los familiares en primer grado de pacientes con enfermedad celiaca presentan evidencia serológica y de biopsia que revela la presencia de la enfermedad.

Otros grupos que son con frecuencia tamizados para enfermedad celiaca incluyen a aquellos con diabetes tipo 1, síndrome de Down o cirrosis biliar primaria.

Presentaciones atípicas

Entre las presentaciones atípicas se han encontrado problemas neurológicos. La neuropatía es típicamente del tipo sensorial, involucrando las extremidades y algunas veces la cara. Los estudios de conducción nerviosa son con frecuencia normales; sin embargo, las biopsias de piel revelan daño a los nervios en las fibras pequeñas. También se han identificado pacientes con ataxia severa o problemas de balance.

En los niños con enfermedad celiaca, la manifestación neurológica más común es la epilepsia.

Otras presentaciones menos comunes son las anormalidades en la química sanguínea tales como amilasa en suero elevada, secundaria a macroamilasemia (acumulación de macroamilasa, dos moléculas de amilasa unidas por globulina u otras proteínas específicas), hipoalbuminemia, hipocalcemia, deficiencia de vitaminas y evidencia de hiposplenismo (disfunción del bazo usualmente asociada con una reducción en el tamaño del órgano). Incluso se han identificado pacientes con defectos en el esmalte de los dientes.

Por último, muchas mujeres diagnosticadas con enfermedad celiaca tienen una historia de infertilidad, por lo que es recomendable analizar a los individuos estériles por posible enfermedad celiaca.

Origen étnico

La enfermedad celiaca es común en poblaciones de origen europeo. Sin embargo, la mayor prevalencia es en la población del norte de África, aunque la enfermedad es con frecuencia identificada en el oriente medio y en la India, así como en Sudamérica. No es común en negros americanos, hispanos o asiáticos, pero definitivamente está presente, por lo que la enfermedad debe ser considerada en cualquier grupo étnico, no solamente en residentes sino también en inmigrantes.

Diagnóstico de la enfermedad celiaca

El diagnóstico de la enfermedad celiaca depende del hallazgo de anormalidades patológicas características en el intestino delgado, junto con una mejora clínica o histológica con una dieta libre de gluten. En general, los pacientes se someten a una biopsia por sospecha clínica de la enfermedad, pruebas serológicas positivas o por realización de una endoscopía.

Pruebas serológicas

La amplia disponibilidad de pruebas serológicas ha permitido que el diagnóstico de enfermedad celiaca sea considerado y probado por cualquier médico. Las pruebas más sensibles están basadas en el uso de isotipos de inmunoglobulina A (IgA). Las pruebas disponibles incluyen anticuerpos antigliadina así como anticuerpos de tejido conectivo, como anticuerpos antitransglutaminasa  (ATA) tisular y en endomisio (fino tejido conjuntivo constituido fundamentalmente por fibras reticulares, que se disponen rodeando a cada una de las fibras musculares del músculo estriado).

La menor sensibilidad y especificidad de los anticuerpos antigliadina (70-80 %) han provocado que su uso sea cuestionado para el diagnóstico de la enfermedad celiaca. Recientemente, sin embargo, se ha registrado la disponibilidad de una nueva generación de anticuerpos antigliadina, dirigidos en contra de péptidos sintéticos de gliadina desaminada (por transglutaminasa tisular); estos anticuerpos tienen alta sensibilidad y especificidad para la detección de enfermedad celiaca.

El estándar dorado en serología celiaca sigue siendo el anticuerpo de IgA endomisial (EMA, por sus siglas en inglés), basado en su muy alta especificidad para enfermedad celiaca, cercana al 100 %. Esta alta especificidad ha motivado a algunos investigadores a sugerir que en la presencia de EMA positivo, una biopsia duodenal no es necesaria para el diagnóstico. La titulación de EMA se correlaciona con el grado de daño mucosal y de acuerdo a esto, la sensibilidad declina cuando un gran número de pacientes con grados menores de aplanado velloso se incluyen en los estudios. EMA es una prueba de inmunofluorescencia dependiente del observador que requiere experiencia en su lectura y el uso de esófago de primate o cordón umbilical humano como sustrato tisular.

El reconocimiento de la enzima transglutaminasa tisular (tTG, por sus siglas en inglés) como el autoantígeno para EMA, permitió el desarrollo de un inmunoensayo ligado a enzima (ELISA, por sus siglas en inglés). Inicialmente, el antígeno en el ensayo era tTG derivado de hígado de conejillo de indias (GP-tTG, por sus siglas en inglés); posteriormente se ha substituido el GP-tTG con tTG humano (H-tTG, por sus siglas en inglés), ya sea recombinante o derivado de leucocitos. Diferentes juegos para el ensayo de tTG tienen diferentes características y por tanto diferentes sensibilidades y especificidades; a pesar de estas diferencias entre los juegos H-tTG disponibles, en general se desempeñan mejor que los juegos derivados de GP-tTG.

La sensibilidad de EMA y tTG es virtualmente del 100 %; mientras que la especificidad de EMA es virtualmente del 100 % la prueba tTG no alcanza tal grado de especificidad. Hay numerosos reportes de resultados tTG positivos en ausencia de enfermedad celiaca, como en diabetes tipo 1, enfermedad hepática crónica, artritis psoriática o reumatoide y falla cardiaca, aunque en la mayoría de estos estudios no se realizaron biopsias de confirmación.

La nueva generación de pruebas que detectan anticuerpos a péptidos de gliadina desaminada es prometedora, y los estudios han probado su efectividad, incluso en pacientes con dermatitis herpetiforme sin atrofia vellosa.

Deficiencia selectiva de IgA

La deficiencia selectiva de IgA es la ausencia casi total de inmunoglobulina A, determinada genéticamente, que ocurre más comúnmente en pacientes con enfermedad celiaca que en la población general. Como resultado, los pacientes con enfermedad celiaca carecen de anticuerpos IgA-EMA, IgA-tTG e IgA-antigliadina. Para detectar la enfermedad celiaca en aquellos con esta deficiencia, se debe incorporar una prueba para el nivel total de IgA, así como una prueba basada en anticuerpos IgG, ya sea IgG-antigliadina o IgG-tTG.

Enfermedad celiaca seronegativa

Varios estudios han demostrado que los estudios serológicos pueden carecer de sensibilidad cuando se utilizan en la práctica médica. La dependencia de EMA como única prueba ha subestimado la prevalencia de la enfermedad celiaca por lo menos en 20-25 %. Esto es principalmente debido a la inclusión de pacientes con leves cambios en la mucosa, una situación en donde los pacientes no se expresan en EMA. Una situación similar ocurre con tTG, con titulaciones decrecientes a medida que la lesión mucosal es menos marcada.

Los anticuerpos anti-músculo liso y anti-actina son detectados en el suero de pacientes con enfermedad celiaca y la titulación de anticuerpos anti-actina se correlaciona con el grado de daño velloso. El papel de estos anticuerpos en la valoración de pacientes considerados con enfermedad celiaca está en proceso de determinarse.

Papel de la valoración HLA-DQ2/DQ8

HLA-DQ2 se encuentra en hasta el 95 % de los pacientes con enfermedad celiaca, mientras que la mayoría del resto de pacientes tiene HLA-DQ8. El sistema HLA (antígeno de leucocito humano) es el nombre de un importante complejo de histocompatibilidad en humanos. El grupo de genes correspondiente reside en el cromosoma 6 y codifica las proteínas presentadoras de antígeno en la superficie celular y muchos otros genes. Sin embargo, estos alelos HLA que codifican para DQ2 y DQ8 se encuentran en cerca del 40 % de la población general.

Parecen ser factor necesario, pero no suficiente, en la patogénesis de la enfermedad celiaca. El papel de determinar si un individuo porta HLA-DQ2 o HLA-DQ8 en la valoración de la enfermedad celiaca, descansa en su elevado valor predictivo negativo. El principal uso de la determinación del estado HLA-DQ2 o HLA-DQ8 es en la determinación de si los miembros familiares requieren estudios de tamizado para enfermedad celiaca. Aquellos que son negativos, muy probablemente nunca presenten la enfermedad celiaca y no requieren valoración serológica. Otro papel es la exclusión de enfermedad celiaca cuando los pacientes están ya en una dieta libre de gluten y en la situación en donde el diagnóstico de enfermedad celiaca es poco claro.

Biopsia e histología

La biopsia de intestino delgado permanece como el estándar dorado en el diagnóstico de enfermedad celiaca. Debido a la naturaleza parchosa de los cambios vellosos en la enfermedad celiaca, son necesarias múltiples biopsias, aunque los fórceps de tamaño estándar son suficientes.

El reconocimiento del espectro de cambios histológicos en la enfermedad celiaca (clasificados por Marsh y con modificaciones posteriores) ha proporcionado un avance importante en el diagnóstico de la enfermedad celiaca. La lesión más temprana, Marsh I, está caracterizada por arquitectura vellosa normal con una linfocitosis intraepitelial (>30 linfocitos por 100 enterocitos). Una linfocitosis intraepitelial, sin embargo, no es específica de la enfermedad celiaca y puede ser vista en esprue tropical, infección parasítica con Giardia lamblia, enteropatía infecciosa aguda secundaria a gastroenteritis viral, gastritis por Helicobacter pylori, enfermedad de Crohn, durante el uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroides y en varios desórdenes autoinmunes.

Una lesión Marsh II es identificada cuando la linfocitosis intraepitelial está acompañada por hipertrofia criptica. La mayoría de los pacientes diagnosticados con enfermedad celiaca caen en la categoría de Marsh III, que incluye una reducción moderada a muy severa en la altura vellosa, comúnmente clasificada como atrofia vellosa parcial, subtotal o total.

Un error importante en el diagnóstico de la enfermedad celiaca es la sobreinterpretación de la morfología vellosa, llevando a un reporte equivocado de aplanamiento mucosal en biopsias pobremente orientadas. Es poco claro si los intentos en la orientación (intentos para asegurar que los vellos están orientados hacia arriba) o las biopsias pequeñas tomadas en la endoscopía, antes de la fijación, podrían solucionar este problema.

Otro problema surge cuando las biopsias en pacientes con una alta probabilidad de enfermedad celiaca y serologías positivas, son reportadas como normales. La primera etapa es revisar la biopsia por un patólogo gastrointestinal experimentado. Otras razones para hallazgos histológicos que son más suaves de lo esperado, incluyen una cantidad reducida de gluten en la dieta, como sucede con frecuencia en una familiar en la cual hay miembros con enfermedad celiaca.

Uso de pruebas de anticuerpos en heces y saliva para diagnosticar enfermedad celiaca

Mientras que los anticuerpos antigliadina, EMA y anticuerpos tTG son recuperados en las secreciones duodenales y en heces de pacientes con enfermedad celiaca así como en individuos normales, su papel en el diagnóstico de la enfermedad celiaca es motivo de controversia. Los anticuerpos IgA-tTG son también recuperados en la saliva de pacientes con enfermedad celiaca y han sido promocionados como una prueba de tamizado no invasiva para enfermedad celiaca por algunos investigadores, pero no por todos, por lo que su uso es limitado, en espera de estudios adicionales.

Los adultos con enfermedad celiaca usualmente se presentan luego de una larga duración de los síntomas, aunque esta duración está disminuyendo actualmente. Las presentaciones predominantemente no diarreicas, o aquellas con enfermedad celiaca silenciosa, son las presentaciones con mayor frecuencia.

El diagnóstico de enfermedad celiaca depende de los hallazgos de anormalidades patológicas características en el intestino delgado, junto con una mejora clínica o histológica al aplicar una dieta libre de gluten. Menores grados de cambio mucosal deben ser considerados como reacciones al gluten en los individuos sensibilizados y por lo tanto no deben ser ignorados o descartados como “no específicos”.

EMA y los anticuerpos tTG poseen altas sensibilidad y especificidad hacia la enfermedad celiaca, aunque hay algunas fallas en su uso. La capacitación del personal clínico y de laboratorio es la solución directa de estas fallas.