La prevención de la diabetes mellitus tipo 2 (T2DM, por sus siglas en inglés) es ciertamente más efectiva que tratar sus manifestaciones y complicaciones. Un prerrequisito para la identificación e implementación de estrategias de intervención nutricional exitosas es un profundo entendimiento de la patogénesis de la enfermedad. Esta no es una tarea simple, dada la complejidad de la fisiología de la homeostasia de la glucosa y la naturaleza multifactorial del síndrome metabólico.
Los sistemas de órganos involucrados en la regulación del metabolismo de la glucosa incluyen: 1) el tracto gastrointestinal, el cual procesa el contenido del alimento, entrega glucosa y otros nutrimentos a la circulación sistémica y secreta hormonas incretinas que ayudan a regular el uso de la glucosa; 2) el sistema pancreático endocrino, el cual regula la expresión de hormonas glucorreguladoras clave, tales como insulina, glucagón y amilina; 3) el sistema hepático, en donde la producción de glucosa es iniciada en el estado de ayuno y la captura de glucosa es facilitada en el estado alimentado; 4) el sistema nervioso central, el cual está humoral y/o neuralmente superpuesto a los procesos gastrointestinales, controlando la saciación, la saciedad y el apetito; y 5) los tejidos musculoesquelético y adiposo, en donde la glucosa puede ser metabolizada durante el gasto de energía o almacenada para necesidades futuras.
En una base patofisológica, dos defectos parecen ser el centro del desorden metabólico completo; 1) resistencia a la insulina, que lleva a un incremento en la producción hepática de glucosa y decremento en la utilización periférica de glucosa, y 2) disfunción de la célula beta, que lleva a un deterioro en la secreción de insulina. Ambas condiciones representan importantes marcas en el curso de la enfermedad; su relación causal, no obstante, es materia de controversia considerable. La resistencia a la insulina ha sido percibida tradicionalmente como el evento primario, llevando a una hiperinsulinemia compensadora y finalmente, sobre un curso subclínico de meses o años, al agotamiento de las células beta y la diabetes manifiesta. La evidencia actual sugiere que la falla de las células beta ocurre mucho más temprano en la historia natural de la enfermedad. Los mecanismos etiológicos emergentes incluyen la resistencia a la insulina en el adipocito (incremento en la lipolisis), reducción en la secreción/sensibilidad a la incretina, incremento en la secreción de glucagón (célula alfa) y resistencia a la insulina en el sistema nervioso central, resultante de una disfunción de neurotransmisores en el cerebro.
Dentro de esta compleja red patofisológica, la nutrición juega un papel pivote. En años recientes, una buena cantidad de evidencia ha surgido, asociando varios alimentos, dietas o nutrimentos individuales a la diabetes mellitus y al síndrome metabólico. Algunos de ellos son considerados profilácticos dado que han sido asociados con una menor incidencia de diabetes, mientras que otros parecen promover la hiperglucemia y la resistencia a la insulina.
A pesar de los efectos de nutrimentos individuales en la homeostasia de la glucosa, uno debe siempre tener en cuenta que la evidencia de la importancia de la actividad física regular y el evitar el sobrepeso en la prevención de la T2DM es abrumadora. Por lo tanto, aunque la reducción de peso y la prevención de la obesidad no son el principal enfoque de esta revisión, todos los beneficios o efectos adversos asociados a los nutrimentos presentados aquí deben ser vistos dentro del contexto de una ingesta balanceada de energía y bajo el prerrequisito de un estilo de vida generalmente saludable.
Lípidos
La grasa ingerida es una mezcla heterogénea de ácidos grasos, cuya composición exacta varía substancialmente entre los diferentes grupos de población. Principalmente consiste de ácidos grasos saturados (SFA, por sus siglas en inglés), ácidos grasos insaturados trans (TFA, por sus siglas en inglés), ácidos grasos monoinsaturados (MUFA, por sus siglas en inglés) y ácidos grasos poliinsaturados (PUFA, por sus siglas en inglés). Existe consenso de que una ingestión muy alta de grasa total (˃37% de la ingestión diaria de energía) reduce la sensibilidad a la insulina, independientemente de las concentraciones de ácidos grasos individuales. Los mecanismos involucrados incluyen un decremento en la unión de insulina a sus receptores, deterioro en el transporte de glucosa, reducción en la proporción de glucógeno sintetasa y acumulación de triglicéridos almacenados en el músculo esquelético. Si, sin embargo, la ingestión de grasa total no excede más de aproximadamente un tercio del total de energía ingerida, entonces la composición de ácidos grasos parece ser significativa, con distintos tipos de ácido grasos teniendo diferentes efectos en el metabolismo de la glucosa.
Ácidos grasos saturados
Estudios epidemiológicos reportan que el contenido dietario de SFA está directamente asociado con la incidencia de T2DM o deterioro en la sensibilidad a la insulina y que la ingestión de SFA predice de manera independiente las concentraciones en ayuno y postprandial de insulina. Un estudio fundamental en este campo fue el estudio KANWU (que se refiere a la ubicación de los centros suecos en donde se realizó, Kuopio, Aarhus, Naples, Wollongong y Upssala), el cual comparó una dieta rica en SFA con una dieta conteniendo una alta concentración de MUFA por 3 meses en 162 sujetos sanos, mostrando que el consumo de SFA lleva a un decremento significativo (10%) en la sensibilidad a la insulina, mientras que no se observó cambio con la dieta enriquecida con MUFA.
La visión tradicional en relación al mecanismo de acción de los SFA ha sido que la calidad de la grasa dietaria afecta principalmente la composición de ácidos grasos en la membrana celular y, consecuentemente, la función de dicha membrana. Los ácidos grasos pueden modificar la función de la membrana, cambiando la fluidez general de la membrana, afectando el espesor/volumen de la membrana, modificando las propiedades de la fase lípida, induciendo cambios en el microambiente de la membrana o por interacciones de componentes lípidos específicos con proteínas de la membrana tales como el receptor de insulina.
Sin embargo, los SFA también parecen ejercer sus efectos en el metabolismo de la glucosa, influenciando actividades de enzimas y factores de transcripción clave a nivel intracelular. Las dietas ricas en SFA derivan en un incremento en el contenido de lípidos intramiocelulares, el cual está causalmente asociado con una resistencia a la insulina deteriorada, dado que especies de lípidos específicos (diacilgliceroles o ceramidas) pueden activar serina quinasas específicas. Estas quinasas incrementan la fosforilación de serina en proteínas críticas de señalización de insulina (sustrato 1 del receptor de insulina), lo cual reduce la translocación del transportador de glucosa dependiente de insulina tipo 4 (GLUT-4, por sus siglas en inglés) y finalmente la captura de glucosa. Estudios en células de músculo esquelético humano han mostrado que el palmitato reduce la síntesis de glicógeno estimulado por insulina a través de la inhibición de la fosforilación de la glicógeno sintetasa quinasa 3 y la proteína quinasa B. Las ceramidas, un derivado del palmitato, han sido propuestas como responsables de estos efectos inhibidores y la inducción de la resistencia a la insulina.
Otra hipótesis emergente es que los ácidos grasos, bajo el efecto permisivo de la glucosa elevada, pueden ejercer efectos dañinos o tóxicos en las células-β, un concepto conocido como glucolipotoxicidad. In vitro, estos efectos parecen ser mediados principalmente por SFA tales como palmitato, mientras que las especies monoinsaturadas parecen ser toleradas mejor. La exposición prolongada in vitro de las isletas a las concentraciones de palmitato superiores a las fisiológicas decrece el contenido de insulina y deteriora la expresión del gen de insulina en presencia de niveles elevados de glucosa. Esto parece ser mediado por una disminución en la actividad del promotor del gen de insulina y una disminución en la unión del factor de transcripción, páncreas duodeno homeocaja-1 (también conocido como páncreas duodeno homeobox-1 o PDX-1, por sus siglas en inglés) al gen de insulina en las isletas. Un mecanismo potencial adicional es la tensión del retículo endoplásmico que deriva en la activación de la proteína-1 ligadora del elemento regulador de esterol, que ha sido también propuesto como un mecanismo que enlaza la obesidad inducida por una dieta alta en grasas con la resistencia a la insulina. Esta respuesta de tensión celular puede ser una ruta molecular común para las 2 causas principales de T2DM. Ña resistencia a la insulina y la pérdida de células-β.
Finalmente, los SFA pueden afectar diferencialmente las rutas inflamatorias, las cuales están estrechamente asociadas con el deterioro en la sensibilidad a la insulina. El palmitato, por ejemplo, induce la expresión del ARN mensajero (mRNA por sus siglas en inglés) de la interleucina 6 (IL-6). En un estudio de intervención cruzada en 10 voluntarios sanos, el pretratamiento con ácido acetilsalicílico, una substancia con conocidas propiedades antiinflamatorias, atenuó la resistencia a la insulina inducida por lípidos. En este contexto, la familia de receptores tipo Toll (TLR, por sus siglas en inglés) emergen como un interesante enlace mediador entre SFA, inflamación y resistencia a la insulina. Estudios in vitro han mostrado que el SFA ácido laurico (12:0) inicia la señalización del receptor tipo Toll 4 (TLR4, por sus siglas en inglés) en macrófagos, pero también ha sido demostrado que otros SFA (14:0, 16:0 y 18:0) podrían activar TLR4, lo que a su vez desencadena respuestas inflamatorias por activación de la ruta de IκB quinasa (IKK, por sus siglas en inglés)/factor nuclear κB y estimulando la producción de citocinas (también llamadas citoquinas) por los macrófagos. La ruta de señalización de TLR4 también ha sido identificada como un mediador clave de efectos dañinos del ácido palmítico, incluyendo inflamación, señalización deteriorada de óxido nítrico endotelial y deterioro en la transducción de señal de la insulina.
Ácidos grasos insaturados trans
Varios estudios observacionales han investigado la relación entre el consumo de TFA y el riesgo de diabetes, pero han producido resultados equívocos. El mayor y más detallado es al estudio de salud de enfermeras (NHS, por sus siglas en inglés) que dio seguimiento a casi 85 mil mujeres por 16 años, en el cual los diagnósticos de diabetes fueron validados y la información en los hábitos dietarios fue actualizada con el tiempo. Se encontró que el consumo de TFA está significativamente asociado con la incidencia de diabetes. Luego de ajustar por otros factores de riesgo, el riesgo de diabetes fue 40% más alto en el quintil superior de ingestión de TFA, comparado con el más bajo. La asociación del consumo de TFA con un riesgo más alto de diabetes fue más evidente entre individuos que tenían sobrepeso o eran obesos, o quienes tuvieron niveles más bajos de actividad física. Debe notarse, sin embargo, que los contenidos de ácidos grasos trans en las dietas no fueron bien caracterizados. En un estudio adicional en profesionales de la salud, la ingestión de TFA no estuvo significativamente asociada con la incidencia de diabetes; no obstante, el consumo de TFA en la población examinada fue generalmente bajo. Se obtuvieron resultados similares en una cohorte de mujeres, en donde la ingestión de TFA no estuvo significativamente asociada con el riesgo de diabetes. Aun así, un estudio de validación probó que el diagnóstico de diabetes basado en auto reporte era incorrecto en más de un tercio de los casos. Adicionalmente, solamente se realizó una valoración de la dieta en linea base, lo que puede haber llevado a la mala clasificación de la exposición a TFA.
A nivel experimental, los datos relacionados a la influencia dietaria de TFA en la resistencia a la insulina en sujetos sanos son limitados. Los estudios disponibles en humanos son pequeños y de corta duración (yendo de una sola comida hasta 6 semanas). Un grupo examinó los efectos de las dietas con 30% de la energía procedente de grasa total, incluyendo 20% de la energía por SFA, MUFA o TFA, en un diseño aleatorizado cruzado, en 16 sujetos obesos con T2DM. Los niveles postprandiales de insulina fueron 59% más altos y las concentraciones plasmáticas de péptido C (cadena de aminoácidos que forma parte de la proinsulina) 32% más altas con la dieta TFA que con la dieta MUFA. No se encontraron diferencias significativas entre las dietas SFA y TFA. Otro grupo comparó los efectos del 20% de la energía de la dieta como aceite de palma, soya, canola o soya parcialmente hidrogenado por 5 semanas cada uno en 15 sujetos moderadamente hiperlipidémicos (índice de masa corporal – BMI, por sus siglas en inglés- promedio 26.0 Kg/m2). Tanto la insulina en ayuno como la resistencia a la insulina, valoradas por modelo homeostático fueron significativamente más altas en las dietas con aceite de palma y el aceite de soya parcialmente hidrogenado, comparados con las dietas con aceite de canola o aceite de soya; las valoraciones con modelo homeostático fueron más altas, aunque no significativamente, en la dieta con aceite de soya parcialmente hidrogenado versus la dieta con aceite de palma. Un grupo adicional evaluó los efectos agudos de dos comidas individuales con 50% de la energía procedente de grasas, incluyendo 10% de TFA o MUFA, proporcionada a intervalos de 1 semana a 22 hombres y mujeres son sobrepeso moderado que portaban al menos una copia de una variante del gen de la proteína 2 ligadora de ácido graso. Se observaron mayores concentraciones postprandiales de insulina y péptido C después de la comida con TFA, comparada con la comida con MUFA. Estos resultados no se observaron en 2 pruebas con voluntarios sanos. Adicionalmente, otro grupo de investigación sobre los efectos de TFA en la sensibilidad a la insulina en 14 mujeres jóvenes finlandesas sanas, demostró que no hubo diferencias entre las dietas enriquecidas con TFA y MUFA en la sensibilidad a la insulina, aunque las concentraciones de insulina en ayuno tendieron a ser más altas después de la dieta enriquecida con TFA. Por último, otro grupo investigó las dietas ricas en SFA (9% de 16:0), MUFA (9% de 18:1 cis) y TFA (9% de 18:1 trans) en un diseño cruzado aleatorizado en 25 sujetos sanos y mostró que no hubo diferencia significativa entre las dietas en la sensibilidad a la insulina.
La mayoría de la evidencia experimental que señala un enlace entre el consumo de TFA y la resistencia a la insulina proviene de estudios animales. Estudios en ratas han mostrado que TFA induce resistencia a la insulina, cuando se compara con dietas bajas en grasa o aún dietas ricas en SFA. Tal vez más relevante a los humanos, una prueba controlada aleatorizada de 6 años en primates no humanos evaluó dietas conteniendo 8% de la energía de TFA o MUFA; los monos consumiendo la dieta TFA exhibieron fructosamina (un marcador en circulación de hiperglucemia) significativamente elevada, sensibilidad a la insulina marcadamente reducida en músculo (valorada por fosforilación de proteína quinasa B -conocida como Akt o PKB, por sus siglas en inglés- inducida por insulina) y tendencia hacia una reducción de la sensibilidad a la insulina en el tejido adiposo, no acreditable a cambios en el peso corporal.
Varios estudios observacionales y pruebas controladas indican que el consumo de TFA es proinflamatorio. Dado el fuerte enlace entre la inflamación sistémica, particularmente reflejada por los niveles de IL-6 y proteína C reactiva (CRP, por sus siglas en inglés) y por resistencia a la insulina, estos hallazgos proporcionan algo de apoyo a la posibilidad sugerida en pruebas controladas de que los efectos adversos de la ingestión de TFA en la sensibilidad a la insulina puede ser mayor en individuos más predispuestos a la resistencia a la insulina.
Así, la combinación de hallazgos de estudios observacionales que valoran la incidencia de diabetes clínica y de pruebas controladas que evalúan biomarcadores de resistencia a la insulina, sugiere que el consumo de TFA reduce la sensibilidad a la insulina e incrementa el riesgo de diabetes. Este efecto parece ser mayor entre individuos que están más predispuestos a la resistencia a la insulina, tales como aquellos con resistencia a la insulina pre-existente, mayor adiposidad o niveles más bajos de actividad física.
Ácidos grasos monoinsaturados
En grandes estudios observacionales prospectivos, como el NHS, la relación entre el consumo de MUFA y el riesgo de diabetes desaparece después de ajustar para BMI y otras covariables. Sin embargo, intervenciones como la del estudio KANWU han demostrado que substituyendo MUFA por SUFA tiene efectos benéficos en la sensibilidad a la insulina en sujetos intolerantes a la glucosa o saludables, siempre y cuando la ingestión de grasa total no sea muy alta. Se han obtenido datos similares de estudios de intervención de corta duración en voluntarios sanos, los cuales reportan que la substitución isoenergética de MUFA por SFA o carbohidratos, puede tener efectos positivos en la sensibilidad a la insulina. Aunque no todos los investigadores han confirmado estos efectos benéficos, se refieren a MUFA como fuentes útiles de grasas, especialmente para sujetos con un fenotipo insulino-resistente.
Uno de los potenciales mecanismos de acción de los MUFA podría estar asociado a alteraciones en respuestas de incretinas y vaciado gástrico. Un estudio en sujetos sanos y en personas con T2DM ha mostrado que los niveles del péptido-1 tipo glucagón (GLP-1, por sus siglas en inglés) son incrementados más por los MUFA dietarios que por los SFA dietarios y que la mayor liberación postprandial de una sobrecarga oral de grasas ricas en MUFA está asociada con un mayor incremento en incretinas postprandiales, tal como GLP-1 o el polipéptido inhibidor gástrico (GIP, por sus siglas en inglés). Se ha demostrado que las ratas alimentadas con MUFA tienen una mayor cantidad de grasa en sus heces y un balance energético más bajo que las ratas alimentadas con SFA o con PUFA ω-6 u ω-3, un efecto que podría estar mediado por GLP-1.
Acciones adicionales de MUFA incluyen efectos benéficos en la función de la célula-β y un incremento de la captura basal de glucosa a través del estímulo de los transportadores de glucosa GLUT1 y GLUT4 en la membrana celular. En los sujetos insulino-resistentes, una dieta isoenergética rica en MUFA previno la redistribución central de grasa y el decremento postprandial en la expresión periférica del gen de adiponectina y la resistencia a la insulina inducidos por una dieta rica en carbohidratos. Adicionalmente, han surgido datos de que MUFA podría mostrar acciones citoprotectoras en las células-β pancreáticas, mientras que la exposición a SFA puede tener efectos dañinos en la viabilidad de dichas células.
Ácidos grasos poliinsaturados ω-3 y ω-6
Estudios prospectivos han indicado que los PUFA ω-6 de origen vegetal (nueces) tienen efectos benéficos en la sensibilidad a la insulina y están asociados con un menor riesgo de desarrollar T2DM. Para los PUFA ω-3 de los aceites de pescado, los datos epidemiológicos han sido algo inconsistentes, pero los estudios prospectivos de cohorte que han examinado la asociación entre los ácidos grasos ω-3 de cadena larga y la T2DM generalmente no muestran una asociación apreciable.
A nivel experimental se ha demostrado que los PUFA pueden reducir la resistencia a la insulina, gracias a sus propiedades antiinflamatorias. Sus acciones parecen estar mediadas por los TLR. Contrario al perfil proinflamatorio de SFA, los PUFA ω-3 pueden inhibir a TLR-2 y TLR-4, siendo el ácido docosahexaenoico (DHA, por sus siglas en inglés) el más potente inhibidor de la ruta. Los PUFA ω-3 de cadena larga están asociados independientemente con bajos niveles de IL-6, interleucina-1ra, factor alfa de necrosis de tumor (TNF-α, por sus siglas en inglés), CRP y altos niveles de citocinas antiinflamatorias (interleucina-6r soluble, interleucina-10 -IL-10-y factor alfa de crecimiento de tumor -TGF-α, por sus siglas en inglés-). El ácido eicosapentaenoico (EPA, por sus siglas en inglés) reduce la producción de eicosanoides inflamatorios a partir del ácido araquidónico al competir por las enzimas ciclooxigenasa y lipooxigenasa; tanto DHA como EPA disminuyen la liberación de ácido araquidónico al inhibir la fosfolipasa-2. Los metabolitos oxigenados de EPA y DHA, formados por ciclooxigenasa-2 en la presencia de aspirina se denominan resolvinas E y D, respectivamente; ambas series de resolvinas se oponen a los efectos de las prostaglandinas inflamatorias.
Varios estudios han examinado los efectos de los PUFA ω-3 en la secreción de leptina y adiponectina, dos hormonas derivadas de tejido adiposo con efectos sensibilizantes a la insulina. Aunque los resultados iniciales fueron contradictorios, los hallazgos más recientes indican que tanto EPA como DHA pueden incrementar la expresión y/o secreción de leptina y adiponectina en diferentes modelos, y que DHA puede ser más efectivo que EPA para incrementar la expresión y/o secreción de adiponectina. La información sobre la regulación nutricional de otras hormonas y adipocitocinas (resistina, nicotinamida fosforribosiltransferasa/visfatina) que puedan contribuir al desarrollo de resistencia a la insulina es escasa.
Efectos adicionales postulados de PUFA sobre la acción de insulina incluyen alteraciones benéficas en las propiedades físicas de las membranas celulares, tales como un incremento en la fluidez, incremento en la afinidad de enlace del receptor de insulina y mejora en el transporte de glucosa hacia las células vía los transportadores de glucosa. En una prueba aleatorizada, una dieta rica en ácido linoleico, el PUFA ω-6 más abundante, mejoró la sensibilidad a la insulina cuando se comparó con una dieta rica en SFA después de solo 5 semanas. Ya que los cambios en la composición de ácidos grasos en la membrana celular típicamente requieren periodos más largos de tiempo, esto podría significar que los PUFA pueden afectar la sensibilidad a la insulina también por mecanismos intracelulares. Datos experimentales más recientes apuntan hacia otros efectos reguladores directos en la expresión génica y actividad enzimática. Los PUFA ω-3 pueden regular la expresión de varios genes involucrados en el metabolismo de carbohidratos y lípidos, modulando la actividad o expresión de varios factores de transcripción, incluyendo los receptores activados por el proliferador de peroxisoma (PPAR, por sus siglas en inglés), la proteína-1c ligadora del elemento regulador de esterol, factores nucleares hepáticos, receptores retinoides X y receptores hepáticos X. Finalmente, los PUFA ω-3 pueden disminuir la resistencia a la insulina a través de otros efectos adicionales, incluyendo un decremento de los triglicéridos y de las partículas de lipoproteínas de baja densidad en circulación.
Carbohidratos
Los carbohidratos dietarios son los determinantes primarios de los niveles postprandiales de glucosa y respuesta de la insulina. Esto es especialmente notable en la manifestación de la diabetes tipo 1, en donde la cantidad y tipo de carbohidratos consumidos son los principales determinantes de los perfiles glicémicos. En los individuos sanos, sin embargo, el papel de los carbohidratos en la sensibilidad a la insulina y el riesgo de diabetes es todavía no concluyente. De los azúcares simples a los polisacáridos complejos, varios nutrimentos bioquímicamente distintos caen bajo la definición de carbohidratos, lo que hace que la valoración de sus propiedades metabólicas individuales y mecanismos de acción sea difícil.
Ingestión total de carbohidratos
Grandes estudios longitudinales son consistentes en mostrar un menor riesgo de T2DM en aquellos que no tienen sobrepeso, tienen un alto consumo de fibra dietaria (especialmente cereales) y consumen alimentos con bajo índice glicémico. En cuanto concierne a la ingestión total de carbohidratos, no es sencillo identificar patrones específicos. Dentro de un rango dado de ingestión total de energía, la cantidad de carbohidratos consumidos está en relación directa con la ingestión total de grasa y proteína. Varios estudios han examinado los efectos de las dietas con diferentes fracciones de carbohidratos sobre el metabolismo de la glucosa y la sensibilidad a la insulina en individuos sanos. Se ha reportado que una dieta mediterránea restringida energéticamente, o una dieta baja en carbohidratos, no restringida energéticamente, podrían ser alternativas efectivas para una dieta baja en grasas, en cuanto concierne a pérdida de peso. En términos de metabolismo de la glucosa, se ha observado una diferencia significativa entre individuos diabéticos y no diabéticos; entre los 36 participantes con diabetes, solamente aquellos en grupo de la dieta mediterránea tuvieron un decremento significativo en los niveles plasmáticos de glucosa en ayuno: En los participantes no diabéticos, sin embargo, no se observó un cambio significativo en la glucosa plasmática. En contraste, los niveles de insulina disminuyeron significativamente en todos los participantes (diabéticos y no diabéticos) en todos los grupos de dieta, sin diferencias significativas entre grupos en cuanto a la cantidad disminuida. Otro grupo de investigación ha mostrado que los sujetos severamente obesos con una alta prevalencia de T2DM y síndrome metabólico perdieron más peso y tuvieron mayores mejoras en el nivel plasmático de triacilgliceroles y sensibilidad a la insulina con una dieta baja en carbohidratos que aquellos con una dieta baja en grasas.
Como la mayoría de los estudios de intervención en individuos no diabéticos han sido hipoenergéticos o de corta duración, no pueden sacarse conclusiones sobre si es la restricción energética o la composición individual de macronutrimentos de las dietas lo que media el efecto protector contra la diabetes. Para elucidar esto se requieren estudios estudios isoenergéticos, de mantenimiento de peso y largo plazo.
Azúcares simples
El término ‘azúcares’ describe usualmente a monosacáridos y disacáridos, como glucosa, fructosa y sacarosa. Valorar la asociación entre los azúcares y la resistencia a la insulina y la patogénesis de la diabetes en estudios con humanos es difícil. La heterogeneidad en el diseño de los estudios y los problemas inducidos por el consumo de las dietas puede llevar a discrepancias en los resultados.
Los estudios prospectivos reportan que parece haber una tendencia hacia un efecto perjudicial de fructosa y glucosa en el riesgo de diabetes a largo plazo, pero sin suficiente evidencia para concluir sobre sacarosa, maltosa o lactosa. En el Estudio de la Cohorte de Descendencia Framingham (FOCS, por sus siglas en inglés), las asociaciones positivas entre el consumo de bebidas endulzadas con azúcar y la insulina en ayuno, así como con el índice de valoración de resistencia a la insulina por modelo de homeostasia, permanecieron estadísticamente significativas aún después de ajuste por índice glicémico, indicando que esta relación no era explicada del todo por el efecto del alto índice glicémico de las bebidas endulzadas con azúcar. Un grupo de investigación mostró que los altos consumos de azúcar y bebidas endulzadas con azúcar estuvieron asociados con una respuesta de insulina menos aguda y un menor índice de disposición (un índice de la función de células-β) en niños con sobrepeso de ascendencia latina. Otro grupo investigó a 2,500 adultos, mostrando que las bebidas endulzadas con azúcar estuvieron asociadas positivamente con la insulina en ayuno y con el índice de valoración de resistencia a la insulina por modelo de homeostasia. Sin embargo, no todas las investigaciones han mostrado un efecto de una dieta alta en sacarosa/fructosa sobre la sensibilidad a la insulina.
Los estudios de intervención han producido resultados equívocos, ya que la mayoría de ellos ha sugerido que substituyendo una gran parte de la ingesta energética por almidón, sacarosa o fructosa no tiene un efecto perjudicial obvio a corto plazo en la resistencia a la insulina y en el control glicémico en sujetos saludables o diabéticos. En el estudio de Manejo de la Relación de Carbohidratos en las Dietas Nacionales Europeas (CRMEND, por sus siglas en inglés), fueron valorados los efectos de alterar la relación de grasas a carbohidratos en el peso corporal, lípidos sanguíneos y otros parámetros metabólicos, empleando una dieta baja en grasa y alta en carbohidratos complejos versus una dieta baja en grasas y alta en carbohidratos simples; no se observó efecto de la intervención dietaria en las concentraciones en ayuno de glucosa e insulina. Las dietas que incluyen bebidas con alto contenido de sacarosa han sido asociadas con un incremento en la ingesta de energía, aumento de peso corporal, masa grasa y lípidos en plasma, cuando se comparan con dietas en las cuales las bebidas contenían edulcorantes artificiales.
Estudios en diferentes grupos de sujetos (pacientes diabéticos, sujetos hiperinsulinémicos o hipertrigliceridémicos, individuos sanos, etc.) han producido resultados heterogéneos, lo que no facilita la identificación de mecanismos de acción específicos. Existen discrepancias entre las conclusiones de los estudios sobre los efectos perjudiciales a largo plazo de fructosa en el desarrollo de la diabetes. Recientemente, han emergido datos que asocian la alta ingestión de fructosa con la incidencia de síndrome metabólico y diabetes, basados principalmente en indicadores bioquímicos substitutos; se asume que la fructosa induce resistencia a la insulina a través de la dislipidemia metabólica causado por un incremento en la lipogénesis de novo y la síntesis de triglicéridos. Adicionalmente, se ha encontrado un decremento del 25% en la sensibilidad a la insulina en un grupo suplementado con fructosa, comparado con un grupo suplementado con glucosa. Los investigadores reportaron que en enlace de la insulina a los monocitos (tipo de glóbulo blanco, de gran tamaño) disminuyó en el grupo que recibió la fructosa.
En conjunto, los estudios no pueden demostrar una relación obvia entre el consumo de carbohidratos simples totales y el control glicémico o con la T2DM. La Organización Mundial de la Salud (WHO, por sus siglas en inglés), la Organización para el Alimento y la Agricultura (FAO, por sus siglas en inglés), la Asociación Estadounidense del Corazón (AHA, por sus siglas en inglés) y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD, por sus siglas en inglés) recomiendan una restricción en el consumo de azúcares libres a fin de prevenir la diabetes y la obesidad, basándose en potenciales efectos perjudiciales en el metabolismo; estas organizaciones sugieren que la ingesta de azúcares no sea mayor al 10% de la ingesta total de energía. Sin embargo, todavía es debatible el que exista evidencia suficiente para justificar la restricción del consumo de azúcares en términos de prevención de la diabetes.
Índice glicémico/Carga glicémica
El concepto de ‘índice glicémico’ fue introducido a principios de los 1980s, como un método de calificar funcionalmente los alimentos ricos en carbohidratos, basado en su respuesta de glucosa sanguínea postprandial, comparados con un alimento de referencia (glucosa o pan blanco). El término de ‘carga glicémica’ fue introducido en años recientes y representa el efecto glicémico global de la dieta, calculado al multiplicar el índice glicémico de los alimentos basados en carbohidratos por la cantidad de carbohidratos que contienen (en gramos). La asociación entre el consumo de alimentos de bajo índice glicémico y un menor riesgo de T2DM ha sido reportada por varios estudios prospectivos, sugiriendo generalmente un papel preventivo de las dietas de baja carga glicémica. Uno de los más grandes fue el seguimiento de 16 años del NHS, incluyendo 3,300 casos incidentes de T2DM, en donde se confirmó la asociación entre la alta carga glicémica y el riesgo de desarrollar T2DM. Un grupo de investigación realizó un meta análisis retrospectivo de pruebas clínicas controladas aleatorizadas, comparando las dietas con baja y alto índice glicémico en el tratamiento de diabetes mellitus tipo 1 (T1DM, por sus siglas en inglés) y T2DM; encontraron que las dietas con bajo índice glicémico reducen globalmente la hemoglobina glucosilada en 0.43 puntos porcentuales, comparadas con las dietas con alto índice glicémico, es estudios tanto con sujetos con T1DM como con sujetos con T2DM. Un meta análisis más reciente de 37 estudios observacionales prospectivos, reportó que las dietas con un alto índice glicémico o alta carga glicémica, incrementaron independientemente el riesgo de T2DM, proporcionando protección similar o superior que los granos enteros o la fibra. De manera similar, una revisión de la base de datos Cochrane (amplia colección de bases de datos en medicina y otras especialidades del cuidado de la salud) concluyó que las dietas con bajo índice glicémico pueden mejorar el control glicémico en los pacientes diabéticos. Sin embargo, no todos los investigadores han reportado hallazgos similares; una prueba controlada y bien diseñada de carbohidratos dietarios de bajo índice glicémico en T2DM controlada sin terapia antidiabética oral o insulina, no mostró efecto sobre la hemoglobina glucosilada, aunque se observó una reducción en CRP y glucosa postprandial.
La principal crítica a los estudios disponibles es que la mayoría de ellos son de corto plazo (4-6 semanas), posiblemente llevando a conclusiones equivocadas debido a la adaptación fisiológica. Adicionalmente, debe notarse que la mayoría de las dietas con bajo índice glicémico aplicadas en las pruebas de intervención también han sido altas en fibra, lo que dificulta la valoración de la causalidad. En su guía vigente, la EASD han adoptado una instancia cautelosa, declarando que el índice glicémico de un alimento puede ser un indicador adicional útil en relación a los alimentos que contienen carbohidratos apropiados, siempre y cuando sean tomadas en cuenta todas las cualidades de dichos alimentos.
Se han propuesto 2 rutas principales para explicar la asociación entre las dietas con bajo índice glicémico/baja carga glicémica y una reducción en el riesgo de T2DM. En primer lugar, comparadas con las dietas de alto índice glicémico, las dietas con bajo índice glicémico están asociadas con concentraciones postprandiales más bajas de glucosa e insulina; se han investigado los efectos la baja carga glicémica en glucosa e insulina postprandiales en 34 sujetos con tolerancia deteriorada a la glucosa, demostrándose que la reducción de la carga glicémica en ayuno de la dieta por 4 meses reduce significativamente la concentración postprandial de glucosa e insulina en plasma. La demanda crónicamente incrementada de insulina, inducida por una dieta con alto índice glicémico, puede eventualmente resultar en falla de la célula-β pancreática y, como consecuencia, deterioro en la tolerancia a la glucosa. En segundo lugar, existe evidencia de que las dieta con alto índice glicémico pueden incrementar directamente la resistencia a la insulina a través de su efecto en la glucemia, los ácidos grasos libres y la secreción de hormonas contrarreguladoras, aunque los datos requieren confirmación; una prueba de intervención, comparando una dieta con bajo índice glicémico con una dieta con alto índice glicémico, mostró un efecto positivo de una dieta con bajo índice glicémico en la sensibilidad periférica a la insulina en todo el cuerpo, medida por pinzas euglicémicas-hiperinsulinémicas; se ha demostrado que 4 semanas de una dieta con bajo índice glicémico tienden a reducir el área bajo la curva de respuesta glicémica en respuesta a glucosa oral, y reduce significativamente el área de respuesta de la insulina. El mismo grupo reportó que una dieta con bajo índice glicémico mejora la sensibilidad a la insulina in vitro en los adipocitos y mejora la sensibilidad a la insulina in vivo. No obstante, no todos los investigadores han reportado una asociación positiva entre las dietas con alto índice glicémico y la resistencia a la insulina.
Fibra dietaria
Grandes estudios de observación prospectiva como los NHS I y II, el estudio Postdam-Investigación Prospectiva Europea en Cáncer y Nutrición (EPIC-Postdam, por sus siglas en inglés), un meta análisis de estudios existentes y el Estudio Finlandés de Prevención e Intervención de Diabetes (FDPIS, por sus siglas en inglés), han mostrado que los altos consumos de fibra dietario están asociados consistentemente con una incidencia marcadamente reducida de T2DM. Esta asociación es robusta y persiste después de controlar para otras variables importantes tales como edad, educación, BMI, circunferencia de cintura, ingesta total de energía, actividad física, fumar, consumo de café y alcohol, etc. En base a estas asociaciones, la mayoría de las organizaciones internacionales han publicado guías que recomiendan ingestas diarias altas en fibra dietaria, que van de 30g/día o más para individuos sanos hasta 50-40 g/día para pacientes con diabetes mellitus.
Los mecanismos por los cuales las fibras logran sus efectos no se conocen del todo. Adicionalmente, no existe todavía un consenso a si son las fibras solubles o las fibras insolubles las que ejercen principalmente el efecto protector. Se han propuesto varios mecanismos potenciales, incluyendo los efectos benéficos en la saciedad y el peso corporal, la dilución de la densidad energética, la reducción de la lipemia postprandial y los lípidos sanguíneos en ayuno, las interacciones con incretinas y otras hormonas gastrointestinales, la reducción de la inflamación de bajo grado, los efectos mediados a través de la fermentación colónica y otros.
Fibra dietaria, saciación, saciedad y peso corporal
La mayoría, pero no todos los estudios observacionales han mostrado una relación inversa, algunas veces dependiente de la dosis, entre el consumo de fibra dietaria y el peso corporal. Varios estudios muestran un incremento en la saciación o una disminución en al hambre subsecuente cuando los sujetos consumen dietas con alto contenido de fibra dietaria, tanto bajo condiciones de ingesta fija de energía como cuando la ingesta de energía fue ad libitum. Sin embargo, otros estudios no reportan efectos significativos. Varias intervenciones de duración relativamente corta, pero no todas, indican que pueden alcanzarse reducciones moderadas en el peso corporal con dietas altas en fibra dietaria. Generalmente, en estudios humanos no se ha demostrado una diferencia clara en relación a ganancia de peso entre fibra dietaria soluble e insoluble así como entre fibra dietaria fermentable y no fermentable, o aún entre alimentos naturalmente altos en fibra dietaria y los suplementos de fibra. Por lo tanto, es factible que la reducción en peso corporal en sujetos que consumen dietas con alto contenido de fibra contribuya a una reducción en el riesgo de diabetes, pero no puede explicar las fuertes asociaciones observadas para la fibra dietaria insoluble.
Fibra dietaria y respuestas hormonales
El consumo de fibra dietaria puede afectar la secreción de varias hormonas intestinales que pueden actuar como factores de saciación. Estas incluyen colecistoquinina, grelina y péptido YY (PYY). Sin embargo, la mayoría de los estudios en humanos no han podido demostrar una asociación entre los cambios hormonales y la sensación aguda de saciación. En diversas especies animales, la fibra dietaria altamente fermentable incrementa los niveles de GLP-1 y puede jugar un papel en la regulación de la saciación y saciedad postprandiales; no obstante, en humanos no se han observado cambios en los niveles de esta hormona en circulación inducidos por la fibra, y se encontró que la ingestión de un suplemento de fibra fermentable versus una no fermentable contribuye menos a la saciación. El polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP, por sus siglas en inglés) es otra hormona incretina que parece estar involucrada en la regulación del metabolismo de grasas. Los efectos del consumo de fibra dietaria en el GIP en circulación han dado resultados mixtos. La fibra dietaria soluble reduce el GIP en circulación en humanos diabéticos, debido probablemente a una reducción en la absorción de carbohidratos, mientras que el consumo de fibra dietaria insoluble de cereal produce respuestas aceleradas tanto de GIP como de la insulina biológicamente activos en sujetos sanos. En un análisis cruzado, la alta ingesta de fibra dietaria de cereal estuvo asociado positivamente con la adiponectina en plasma después de ajustar para factores de estilo de vida y carga glicémica dietaria. La adiponectina puede actuar como una señal de hambre periférica que promueve el almacenamiento de triglicéridos, preferentemente en el tejido adiposo; como consecuencia, la acumulación reducida de triglicéridos en el hígado y en el músculo esquelético pueden mejorar la sensibilidad sistémica a la insulina. En resumen, varios cambios en las concentraciones circulantes de hormonas gastrointestinales y derivadas de adipocitos pueden ser observados en humanos que ingieren una dieta alta en fibra dietaria. No obstante, no pueden derivarse mecanismos obvios que expliquen las fuertes asociaciones para la fibra dietaria insoluble y el riesgo de diabetes.
Fibra dietaria y sensibilidad a la insulina
Varios estudios han reportado una asociación inversa entre el incremento en la ingestión de fibra dietaria total y los marcadores de resistencia a la insulina. Investigando diferentes clases de fibra dietaria soluble e insoluble en estudios de intervención controlados aleatorizados, se encuentran resultados mixtos. El consumo de salvado de trigo por 3 meses no cambió los niveles de glucosa o hemoglobina glucosilada en ayuno en sujetos diabéticos. El pan de centeno alto en fibra dietaria mejoró la secreción de insulina pero no pareció mejorar la sensibilidad a la insulina en mujeres postmenopáusicas, estimado con la prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa muestreada frecuentemente. Sin embargo, utilizando un segundo diseño de prueba de comida, se han reportado mejoras en los marcadores de resistencia a la insulina luego del consumo de otros tipos de fibra dietaria insoluble. Cuando se mide la sensibilidad a la insulina utilizando pinzas euglicémicas-hiperinsulinémicas, el consumo de fibra dietaria insoluble incrementó el uso de glucosa en todo el cuerpo, independiente de los cambios en el peso corporal tanto en estudios de corto plazo como en otros más prolongados. Por lo tanto, la mejora en la sensibilidad a la insulina podría ser un factor relevante que contribuye a la reducción en el riesgo de diabetes en sujetos que consumen dietas altas en fibra dietaria insoluble.
Fibra dietaria e inflamación
Las dietas altas en fibra dietaria pueden llevar a una reducción de marcadores inflamatorios. Interesantemente, se ha reportado que algunas clases de fibra dietaria se unen a receptores específicos en las células inmunes, sugiriendo un efecto modulador inmunológico directo. Otros mecanismos potencialmente involucrados podrían incluir la pérdida de peso cuando se consumen dietas altas en fibras dietarias, así como efectos antihiperglicémicos y efectos en la oxidación de lípidos. En una prueba de intervención reciente, tanto una dieta ata en fibra dietaria total como el consumo de un suplemento de fibra dietaria soluble disminuyeron significativamente los niveles del marcador inflamatorio CRP en un subgrupo de participantes delgados normotensos, aunque no se observó un cambio significativo en los participantes obesos hipertensos. La fermentación d fibra dietaria soluble pueden también jugar un papel debido a potenciales propiedades antiinflamatorias del butirato.
Fibra dietaria, fermentación colónica y bacterias intestinales
Los ácidos grasos de cadena corta como ácido acético, ácido propiónico y ácido butírico (y sus derivados acetato, propionato y butirato) son producidos por fermentación bacteriana de polisacáridos de fibra dietaria indigeribles en el colon, sin que la proporción de los diferentes ácidos grasos de cadena corta sea fija, sino que depende del sustrato y eventualmente de la microflora intestinal. Comúnmente, se asume que el incremento en la producción de ácidos grasos de cadena corta es benéfico al reducir la salida de glucosa hepática y mejorar la homeostasia de lípidos. El consumo de fibra dietaria podría afectar factores adicionales que asocian la microbiota intestinal con la obesidad y la resistencia a la insulina. Los sujetos obesos tienen una composición diferente de microbiota intestinal que los sujetos delgados, y los cambios hacia la ‘microbiota delgada’ puede observarse en sujetos obesos que pierden peso. Cuando se trasplanta la microbiota intestinal de ratones obesos a ratones delgados libres de gérmenes, los receptores de la ‘microbiota obesa’ muestran un incremento en la ganancia de grasa corporal, aún cuando la ingestión de energía es comparable. Resulta interesante que una dieta alta en fibra dietaria (oligofructosa) reduce el contenido de bacterias Gram-negativo y el peso corporal, mientras que una dieta alta en grasa incrementa la proporción de polisacáridos de bacterias Gram-negativo que contiene la microbiota en humanos. Estos estudios indican que el consumo de fibra dietaria podría tener el potencial para influenciar las proporciones de ciertos miembros de flora intestinal, enlazando así los conceptos de colonización bacteriana, inflamación y resistencia a la insulina.
En conclusión, los estudios de cohorte prospectivos indican que las dietas altas en fibra, principalmente la fibra dietaria de cereal insoluble y los granos enteros, podrían reducir el riesgo de diabetes. Muchos de los mecanismos protectores propuestos del consumo de fibra dietaria son compartidos por la fibra dietaria soluble e insoluble (pérdida moderada de peso, baja densidad de energía, incremento en la saciación y en la saciedad, efectos en marcadores inflamatorios y en las hormonas gastrointestinales) o son más relevantes con el consumo de fibra dietaria viscosa soluble (dificultar la absorción de macronutrimentos, hacer más lento el vaciado gástrico, reducción en las respuestas postprandiales de glucosa, reducción en el colesterol total y en las lipoproteínas de baja densidad, así como la fermentación colónica). Por lo tanto, otros mecanismos desconocidos parecen estar involucrados en la reducción del riesgo de diabetes en sujetos que consumen dietas altas en fibra dietaria de cereal insoluble. Un prometedor factor que contribuya a los efectos benéficos del consumo de fibra dietaria insoluble podría ser el incremento en la sensibilidad a la insulina, aún cuando no se han definido los mecanismos que dirigen este fenómeno. Los mecanismos hipotéticos incluyen un cambio en la relación de las comunidades microbióticas intestinales así como influencias directas e indirectas en factores hormonales y moleculares desconocidos en el anfitrión, que pueden ser alterados en sujetos que consumen dietas altas en fibra dietaria.
Micronutrimentos
Vitamina D
Aunque todavía debe ser completamente establecida un enlace causal entre la deficiencia de vitamina D y la T2DM, existen varias lineas de evidencia que sugieren fuertemente una relación entre la deficiencia de esta vitamina y la patogénesis de la T2DM. Está por probarse si esta relación es causal o no. Se ha realizado una revisión sistemática y meta análisis del papel de la vitamina D y el calcio en T2DM; las conclusiones son que se ha visto una asociación consistente entre el estatus bajo de vitamina D y la prevalencia de T2DM, con una odds ratio (se usa al anglicismo pues es un término de traducción discutida todavía, que se emplea como medida del tamaño de un efecto) de 0.36 (intervalo de confianza o CI, por sus siglas en inglés, de 0.16-0.80) para T2DM y de 0.71 (CI 0.57-0.89) para síndrome metabólico en el grupo de mayor ingesta de vitamina D o lácteos versus el grupo de menor ingesta de vitamina D o lácteos. La T2DM incidente mostró un patrón similar con una odds ratio de 0.82 (CI 0.72-0.93) para la mayor ingesta de lácteos versus la menor.
Varios estudios cruzados, de cohorte, genéticos y de caso-control ha reportado asociaciones similares. Adicionalmente, varias pruebas de intervención pequeñas han sido realizadas en animales y humanos, examinando el efecto de la suplementación con vitamina D en la tolerancia a la glucosa y otros índice del síndrome metabólico, aunque sus resultados no son contundentes.
Los mecanismos potenciales que asocian la T2DM y la deficiencia de vitamina D incluyen efectos en la función de la célula-β pancreática. Las células-β poseen receptores de vitamina D y la enzima 1α-hidroxilasa es expresada en el tejido pancreático, coincidente con la expresión de insulina. La secreción de insulina es dependiente de calcio y se reporta que la deficiencia de vitamina D deteriora la liberación de insulina mediada por glucosa. La suplementación con vitamina D mejora la liberación estimulada de insulina en respuesta a una carga oral de glucosa, acompañada por un incremento en el calcio sérico y una reducción en los ácidos grasos libres.
La vitamina D también exhibe efectos en la sensibilidad a la insulina; su papel como mediador en le metabolismo de calcio puede ser importante en la acción de insulina y su papel en la regulación de la expresión del gen del receptor de insulina puede también modular la resistencia a la insulina. El calcio es importante en la mediación del incremento en la actividad de transporte de glucosa inducida por la contracción muscular. En ratas Wistar, un incremento en la concentración citosólica del ion de calcio en tejido muscular parece ser responsable de un incremento en la actividad de transporte de glucosa. El agotamiento de calcio puede, por tanto, reducir el calcio disponibles para ayudar en el transporte de glucosa, y así llevar a la resistencia a la insulina.
La vitamina D puede ayudar a la acción de la insulina por la regulación de la expresión del gen del receptor de insulina, y así incrementar la sensibilidad a la insulina. La exposición de células promonocíticas U-937 humanas a 1,25-dihidroxicolecalciferol (forma hormonalmente activa de la vitamina D, también conocida como D3) deriva en una expresión significativamente incrementada del mRNA que codifica los receptores de insulina, resultando en un transporte máximo de glucosa, 1.3 veces más alto que en las células no tratadas. La vitamina D3 también parece regular al PPARδ, un receptor que puede tener un papel importante en la sensibilidad a la insulina.
Adicionalmente, la vitamina D parece tener efectos importantes en las citocinas inflamatorias vía elementos de respuesta a la vitamina D en la región promotora de varios genes de citocinas o factores de transcripción involucrados en la generación de citocinas. Como una de las hipótesis clave actuales en relación a la patogénesis de la T2DM está basada en factores inflamatorios que contribuyen a la resistencia a la insulina o a la disfunción de la célula-β, este podría ser un mecanismo de acción protectora potencial. La vitamina D También interfiere con la generación de citocinas mediante el estímulo de calbindina (una proteína ligadora que protege contra la apoptosis inducida por citocinas). La evaluación transversal de marcadores inflamatorios, incluyendo metalopeptidasa-9 de la matriz plasmática (MMP9, por sus siglas en inglés), el inhibidor tisular de metaloproteinasas-1 (TIMP-1, por sus siglas en inglés) y los valores de CRP en suero, en sujetos asiáticos mostró una clara relación inversa al estatus de vitamina D. La aleatorización de estos sujetos a la suplementación con dosis altas o bajas de vitamina D llevó a una mayor reducción en las concentraciones de MMP9, TIMP-1 y CRP luego de la suplementación, aunque en mucho mayor grado en el grupo con la dosis más alta. Esto sugiere que la suplementación con vitamina D puede atenuar la inflamación crónica en los sujetos resistentes a la insulina.
Magnesio
Se ha encontrado una asociación inversa entre la ingesta de magnesio y el riesgo de T2DM en varios estudios, aunque otros no han podido confirmar estos hallazgos, cuando la mayoría de las asociaciones desaparece luego de ajustar para la ingesta de otros minerales o fibra. En efecto, la ingesta de nutrimentos podría actuar sobre la absorción de magnesio, afectando así sus concentraciones en suero; un alto consumo de grasa y bajo de fibra reduce la absorción de magnesio, mientras que los oligosacáridos o polisacáridos fermentables mejoran la absorción. La ingesta de magnesio no estuvo relacionada a diabetes incidental en más de 27 mil sujetos, mientras que un meta análisis realizado por los mismos autores confirmó una asociación inversa significativa.
Los resultados de la suplementación de magnesio en el metabolismo de glucosa en T2DM también han sido inconsistentes. Un meta análisis reciente de 9 pruebas controladas doble ciego aleatorizadas evaluó los efectos de la suplementación oral de magnesio en el control glicémico de pacientes con T2DM. Una suplementación de 4-16 semanas fue efectiva para reducir los valores de glucosa plasmática en ayuno y aumentar el colesterol de lipoproteínas de alta densidad, pero no tuvo efecto en el control glicémico a largo plazo (valorado por niveles de hemoglobina glucosilada). Adicionalmente, casi todas las pruebas publicadas fueron de corta duración y con bajo poder estadístico.
Los datos experimentales han mostrado que el magnesio es un cofactor necesario para varias enzimas que juegan un papel importante en el metabolismo de la glucosa, especialmente aquellas involucradas en reacciones de fosforilación, tales como la tirosina quinasa receptora de insulina en músculo. Su deficiencia tiene un efecto negativo en la señalización de insulina post-receptor, deteriorando la captura de glucosa mediada por insulina, produciendo así hiperglucemia. Los mecanismos celulares o moleculares subyacentes por los cuales el consumo de magnesio influye en el metabolismo de la glucosa no se comprenden del todo. Explicaciones posibles incluyen 1) la utilización de enlaces fosfato de alto energía cuando el magnesio actúa como un cofactor de la enzima; 2) la necesidad de niveles apropiados de magnesio intracelular para mantener los niveles de calcio intracelular y la actividad de la tirosina quinasa en los receptores de insulina, necesarios tanto para la actividad normal de señalización de la insulina como para la secreción de insulina estimulada por glucosa; y 3) el deterioro en la interacción entre insulina y el receptor de insulina, ya sea por hipomagnesemia debida a un decremento en la afinidad hormona-receptor o a un incremento en la microviscosidad de la membrana. Es interesante que la restricción de magnesio durante el crecimiento materno, el embarazo y la lactancia causa resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa y cambios irreversibles en la composición corporal de la prole en ratas.
En humanos, la insulina está involucrada en el transporte de magnesio a través de la membrana celular, incrementa la entrada de magnesio a la célula y regula el magnesio intracelular. En efecto, la hiperglucemia puede inducir hipomagnesemia, independiente de la insulina, al disminuir la reabsorción tubular renal de magnesio y agotando el magnesio libre.
El magnesio intracelular en sí podría afectar la acción de la insulina y el metabolismo de carbohidratos. Así, en pacientes con resistencia a la insulina, la hiperinsulinemia podría contribuir al agotamiento del magnesio extracelular, pero el agotamiento de magnesio, cualquiera sea la causa, parece ser un cofactor para el empeoramiento de la resistencia a la insulina.
En conclusión, aunque la evidencia actual sugiere que una corrección de la deficiencia probada de magnesio es benéfica para la homeostasia de glucosa, no hay datos suficientes para apoyar la suplementación de magnesio cuando existen niveles normales presentes.
Alcohol
La mayoría de los estudios observacionales han encontrado una asociación en forma de “J” entre el consumo de alcohol y la incidencia de T2DM. El consumo moderado de alcohol parece protector contra la T2DM, mientras que el consumo intenso aumenta el riesgo. El alcohol puede por lo tanto tener efectos benéficos o perjudiciales, dependiendo de la cantidad consumida. Por el contrario, ni el momento en que se ingiere alcohol en relación a las comidas ni el tipo de bebida consumida altera los beneficios esperados.
Aunque los mecanismos potenciales que median estas asociaciones continúan bajo investigación, los cambios en los lípidos en ayuno y factores hemostáticos, una mejora en la sensibilidad a la insulina y una menor adiposidad abdominal pueden estar involucrados. Varios estudios en animales y humanos han reportado que cantidades moderadas de alcohol están asociadas con una mejora en la sensibilidad a la insulina. Aunque los mecanismos biológicos por los cuales está mediado este efecto no han sido completamente elucidados, existe evidencia para sugerir que el acetato, el principal metabolito de la oxidación del alcohol, reduce la liberación de ácidos grasos por el tejido adiposo e inhibe la captura de ácidos grasos en circulación por el músculo. Es de esperarse que esta reducción en la disponibilidad sistémica de ácidos grasos mejore la oxidación de glucosa y la sensibilidad a la insulina, al reducir la competencia por sustrato. En un estudio transversal en gemelas diabéticas, se observó que la obesidad abdominal, una importante fuente de ácidos grasos en circulación, fue menor en las consumidoras moderadas de alcohol que en las abstemias, y que esto era responsable, al menos en parte, de la observación de una menor resistencia a la insulina en este grupo de bebedoras moderadas. Los autores concluyeron que los efectos favorables del consumo moderado de alcohol en la sensibilidad a la insulina están mediados parcialmente por una menor adiposidad abdominal. En conjunto, los estudios sugieren que el alcohol mejora la sensibilidad a la insulina tanto de forma aguda, vía efectos directos en la captura muscular de ácidos grasos, y a largo plazo, vía las reducciones en la grasa abdominal central y, consecuentemente, en la disponibilidad de ácidos grasos.
Polifenoles
El término ‘polifenoles’ describe un grupo grande y heterogéneo de compuestos fitoquímicos, muchos de los cuales se piensa tienen efectos positivos tanto metabólicos como cardiovasculares. Los polifenoles pueden encontrarse en alimentos de origen vegetal como la soya (isoflavonoides, especialmente genisteina y daidzeina), té (taninos, especialmente el galato de epigalocatequina -EGCG, por sus siglas en inglés-), café (ácidos fenólicos), uvas (resveratrol), manzanas (flavonoides), bayas (metabolitos de antocianina), productos de grano entero (compuestos fenólicos), canela, melón amargo (Momordica charantia) y el fenogreco (Trigonella foenum-graecum, entre muchos otros. En años recientes, ha emergido evidencia de que ciertos polifenoles pueden influir en el metabolismo de carbohidratos a varios niveles, que van de la absorción y transporte de glucosa hasta efectos en la función hepática y la sensibilidad a la insulina.
Evidencia de estudios epidemiológicos y pruebas clínicas
A pesar de resultados prometedores de estudios mecanísticos, el potencial de compuestos polifenólicos individuales para prevenir la T2DM no ha sido confirmado adecuadamente en estudios epidemiológicos en humanos. El Estudio sobre la Salud de la Mujer (WHS, por sus siglas en inglés), por ejemplo, no muestra asociación entre el consumo de quercetina, kaempferol, miricetina, apigenina y luteolina y el riesgo de T2DM. Se ha obtenido evidencia más convincente para dietas ricas en polifenoles o en alimentos ricos en los mismos. Las dietas ricas en granos enteros han sido asociadas con un decremento en el riesgo de obesidad y T2DM, mientras que un alto consumo de café ha sido asociado con una menor prevalencia del síndrome metabólico. El consumo de manzana y té también ha sido asociado con una menor incidencia de T2DM en mujeres de mediana edad, y las manzanas y bayas fueron los más importantes contribuidores para disminuir el riesgo en hombres y mujeres finlandeses. En un meta análisis que incluyó 9 estudios de cohorte con seguimiento que va de los 5 a los 18 años, el consumo de té estuvo asociado con la prevención del desarrollo de T2DM. Un estudio de cohorte reciente, en donde se ajustó para compuestos individuales tales como magnesio, potasio y cafeína, validó los efectos benéficos del consumo de café y té, concluyendo que el efecto no estuvo mediado por efectos hipotensores.
La evidencia de pruebas clínicas en humanos es aún escasa; existen tan solo unas pocas intervenciones controladas que estudian los efectos de polifenoles específicos o productos alimenticios en la prevención del síndrome metabólico. Uno de los compuestos más frecuentemente estudiados es EGCG y/o su fuente, el extracto de té verde. Se ha demostrado que el tratamiento con EGCG incrementa los niveles de insulina en los pacientes diabéticos tipo 2; sin embargo, no se observó mejora en la resistencia a la insulina. Se han obtenido resultados prometedores con el chocolate obscuro (semiamargo), cuyo consumo (100 g de chocolate/día, conteniendo aproximadamente 500 mg de polifenoles, por 15 días) mejoró la sensibilidad a la insulina junto con una reducción en la presión arterial en sujetos sanos e hipertensos. El extracto de semilla de uva, proporcionado a pacientes con T2DM por 4 semanas, tuvo efectos positivos en varios marcadores inflamatorios y en la glucemia, pero no resultó en cambios estadísticamente significativos en el índice de valoración de modelo homeostático de resistencia a la insulina. Otros candidatos prometedores, dentro de los alimentos de origen vegetal con potencial de prevención de diabetes, incluyen la canela, el melón amargo y el fenogreco.
Mecanismos de acción
Efectos en la digestión de carbohidratos y absorción intestinal de glucosa
Varios polifenoles parecen ejercer sus efectos por influencia en la digestión de carbohidratos y en la absorción intestinal de glucosa. Los flavonoides (antocianinas, catequinas, flavanonas, flavonoles, flavonas e isoflavonas), ácidos fenólicos y taninos (proantocianidinas y elagitaninos) han mostrado inhibir las actividades de α-amilasa y α-glucosidasa in vitro. Se ha mostrado que varios flavonoides y ácidos fenólicos inhiben el transporte intestinal de glucosa; el transporte de glucosa mediado por el cotransportador 1 de glucosa-sodio dependiente de Na+ (SGLT1, por sus siglas en inglés) fue inhibido por los ácidos clorogénico, ferúlico, cafeico y tánico, los monoglucósidos de quercetina, las catequinas del té y la naringenina. El transporte de glucosa por el transportador 2 dependiente de insulina (GLUT2, por sus siglas en inglés) fue inhibido por quercetina, miricetina, apigenina y catequinas del té.
Estudios actuales en humanos, empleando sujetos sanos o pacientes con diabetes, sugieren que el jugo de manzana, que contiene principalmente ácido clorogénico y floridzina, el vino tinto, las bayas y la canela, pueden mejorar el control glicémico a corto plazo. Datos interesantes también se han obtenido para café, cuyo efecto preventivo de diabetes se ha observado en varios estudios observacionales grandes. El efecto reductor de glucosa del café no parece estar mediado por la cafeína, dado que es precisamente el café descafeinado el que con mayor frecuencia se asocia con una menor incidencia de diabetes, como se muestra en el Estudio de Salud de las Mujeres de Iowa (IWHS, por sus siglas en inglés). Los autores de un estudio de consumo de café en 9 individuos sanos (una pequeña muestra, que obliga a considerar con cautela los hallazgos) concluyó que el ácido clorogénico, el principal polifenol del café, podría atenuar las tasas de absorción intestinal de glucosa y cambiar el sitio de absorción de glucosa a partes más distales del intestino. En hombres con sobrepeso, el ácido clorogénico (1 g) redujo las respuestas tempranas de glucosa e insulina durante una prueba de tolerancia a la glucosa oral. También se observó una respuesta glicémica atenuada cuando se consumió sacarosa (25 g) en café instantáneo enriquecido con ácido clorogénico.
Influencia en la función de la célula-β pancreática
Se han obtenido datos sobre la influencia de los polifenoles en la función de la célula-β principalmente a través de mediciones de la secreción y contenido de insulina en lineas celulares pancreáticas cultivadas o en experimentos en páncreas perfundido o isletas aisladas. La fuente de polifenoles dietarios más ampliamente estudiada en términos de función pancreática y secreción de insulina es el grano de soya, y especialmente sus isoflavonoides genisteina y daidzeina. Estudios animales recientes han mostrado que los isoflavonoides podrían ejercer un efecto protector de la célula-β y mejorar la sensibilidad a la insulina en tejidos periféricos. Compuestos polifenólicos adicionales, que parecen actuar a nivel pancreático incluyen el galato de epigalocatequina (atenuación de la glucotoxicidad), el ácido ferúlico y otros derivados del ácido cinámico (promoción de la secreción de insulina), rutina (mejora de la viabilidad de célula-β) y epicatequina (regeneración de célula-β).
Influencia en la captura tisular de glucosa
El transporte de glucosa puede ser clasificado como insulino-dependiente (mediado principalmente a través de GLUT4) o insulino-independiente. Los datos actuales sugieren que los polifenoles dietarios pueden afectar el metabolismo de carbohidratos, influenciando ambas rutas. Los métodos más utilizados comúnmente para estudiar los efectos de los compuestos fenólicos en la captura periférica de glucosa son los ensayos de cultivo celular en músculo esquelético y lineas de adipocitos de rata. La mayoría de los estudios basan sus mecanismos de captura de glucosa en rutas mediadas por insulina, principalmente proteína quinasa activada por AMP y activación de fosfoinositida-3-quinasa. La insulina estimula la captura de glucosa en músculo esquelético y tejido adiposo primariamente por facilitación de la translocación de GLUT4 de una poza intracelular a la membrana plasmática. En la mayoría de los casos esta acción ha mostrado ser dependiente de la dosis.
Los compuestos que parecen actuar vía este mecanismo in vitro incluyen el ácido clorogénico y el ácido ferúlico, aspalatina purificada del extracto de rooibos (Aspalathus linearis) verde, el EGCG y el resveratrol. También ha sido reportado que varios alimentos y extractos que contienen polifenoles regulan la expresión de genes involucrados en la captura de glucosa y rutas de señalización de insulina en el tejido muscular de ratas con síndrome metabólico, incluyendo un incremento significativo en los niveles de mRNA de GLUT4 en el músculo. Un extracto de procianidina de las semilla de uvas también ha sido identificado como un agente insulinomimético dado que estimula la captura de glucosa en adipocitos 3T3-L1 (línea celular derivada de células 3T3, que es empleada en investigación biológica sobre tejido adiposo) y en células musculares L6E9 (linea celular neonatal miogénica de rata) vía la ruta de fosfoinositida-3-quinasa. El extracto de jugo de melón amargo estimula la captura de glucosa y aminoácidos en células musculares L6 en una manera similar a la insulina.
Las especias comunes, como canela, clavo, cúrcuma y hojas de laurel, también exhiben actividad tipo insulina in vitro. Los polifenoles de la canela en particular parecen ser únicos por su actividad similar a la insulina. Su mecanismo de acción puede deberse en parte a incrementos en las cantidades del receptor de insulina beta (IRβ, por sus siglas en inglés) y GLUT4. La utilización in vivo de glucosa regulada por insulina es también mejorada por extractos de canela, incrementando la captura de glucosa en ratas con resistencia a la insulina inducida por una dieta alta en fructosa.
Otros extractos adicionales de plantas que han sido reportados como promotores de actividades insulinotrópicas/insulinomiméticas incluyen los derivados de genisteina, pentagaloilglucosa, un compuesto polifenólico altamente enriquecido en varios herbales medicinales y el extracto acuoso de la raíz de caña de India (Canna indica), rica en compuestos flavonoides.
Influencia en la función hepática
El hígado juega un papel fundamental en el mantenimiento de la homeostasia de la glucosa, especialmente en el estado de ayuno, y se piensa que varios compuestos fenólicos ejercen sus efectos en el metabolismo de la glucosa a nivel hepático. Estudios animales han mostrado que las catequinas del té verde tales como galato de epigalocatequina pueden disminuir los niveles de glucosa en sangre y el contenido de triglicéridos en el hígado. En un estudio se valoraron la tolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina en ratones db/db (modelo de obesidad, diabetes y dislipidemia, en donde la actividad del receptor de leptina es deficiente), investigando el efecto de 5-7 semanas de suplementación con EGCG en la expresión génica de tejido hepático, empleando reacción en cadena de polimerasa cuantitativa en tiempo real. La suplementación de EGCG (2.5-10.0 g/Kg) resultó en una disminución de los niveles de glucosa en sangre en una manera dosis-dependiente, de acuerdo a una prueba de tolerancia a glucosa oral. En el estado de ayuno, los niveles de glucosa, ácidos grasos libres y triglicéridos en plasma fueron menores y los niveles de insulina mayores en los ratones db/db tratados con EGCG que en los ratones control. Muchos estudios han reportado que el tratamiento con EGCG incrementa la expresión de enzimas glicogénicas hepáticas, como glucoquinasa, y que disminuye la expresión de enzimas gluconeogenéticas como fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, llevando así a una reducción en la producción endógena de glucosa en el hígado y a un incremento en la secreción de insulina inducida por glucosa.
Se ha encontrado que la soya y las isoflavonas de soya, como genisteina y daidzeina, disminuyen los niveles de glucosa en sangre y reducen las concentraciones de triglicéridos en hígado de ratones db/db así como en ratones diabéticos no obesos. Ambos estudios encontraron una reducción en las actividades de glucosa-6-fosfatasa y fosfoenolpiruvato carboxiquinasa en el hígado, así como un incremento en la actividad de glucoquinasa, sugiriendo que genisteina y daidzeina suprimen la producción de glucosa en el hígado. Se han estudiado los mecanismos detrás de los efectos de la suplementación con soya, encontrándose que la expresión de PPARα y PPARγ fueron estimulados en el hígado, el tejido adiposo blanco y el músculo, sugiriendo una mejora en la β-oxidación de ácidos grasos.
De forma similar al té verde y a la soya, los flavonoides de cítricos hesperidina y naringina reducen significativamente los niveles plasmáticos de ácidos grasos libres, triglicéridos y colesterol total, así como el contenido hepático de triglicéridos. Se ha postulado que estos cambios fisiológicos se deben a un incremento en el mRNA de glucoquinasa hepática, una disminución en la expresión de las enzimas gluconeogenéticas fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y glucosa-6-fosfatasa, así como una mejora en el metabolismo de lípidos causada por alteraciones en las actividades de enzimas hepáticas metabolizantes de lípidos. Se ha demostrado que los polifenoles derivados de la semilla de la uva, como las procianidinas, alivian la resistencia a la insulina en ratones alimentados con una dieta alta en grasas. Se ha demostrado que el resveratrol, por el contrario, tiene efectos opuestos e incrementa la expresión y actividad de enzimas gluconeogenéticas.
En conclusión, ciertos alimentos o estrategias dietarias pueden ayudar a prevenir la diabetes mellitus tipo 2, mientras que otros parecen incrementar el riesgo de desarrollar la enfermedad. La cantidad y fortaleza de la evidencia disponible es generalmente heterogénea, dado que ciertos alimentos han sido más estudiados que otros. Se han obtenido datos relevantes a partir de grandes estudios observaciones basado en auto-reportes de ingesta de alimentos; también se han realizado varios estudios de intervención. Debe notarse, sin embargo, que no todos ellos fueron diseñados apropiadamente para estudiar el tema de prevención nutricional de la diabetes. Problemas comunes en dichas intervenciones incluyen poder inadecuado, duración insuficiente, grupos de participantes no homogéneos, falla para alcanzar metas dietarias y carencia biomarcadores adecuados como puntos específicos de la enfermedad.
Los macronutrimentos que parecen ejercer un efecto protector, independientemente del peso, incluyen las fibras y los granos enteros, los ácidos grasos monoinsaturados y los ácidos grasos poliinsaturados ω-6. Adicionalmente, existe evidencia creciente de que las dieta con bajo índice glicémico y el consumo moderado de alcohol pueden también jugar un papel en la prevención primaria de diabetes. Por otro lado, los ácidos grasos saturados o los ácidos grasos insaturados trans, así como el consumo excesivo de alcohol parecen estar asociados con un incremento en la incidencia de la enfermedad. Se ha descrito una asociación similar para los azúcares libres, aunque lo datos disponibles son muy débiles para permitir conclusiones definitivas.
A nivel de micronutrimentos, la evidencia es generalmente más débil. Se han reportado asociaciones con una menor incidencia de diabetes para la vitamina D y el magnesio; sin embargo, faltan estudios de intervención apropiadamente diseñados y con poder adecuado. Adicionalmente, están emergiendo datos de que varios alimentos que contienen polifenoles (incluyendo café, té verde, canela, bayas, manzanas y uvas) pueden tener efectos benéficos en la homeostasia de carbohidratos. En este caso también, aunque los hallazgos de análisis epidemiológicos son muy prometedores y una buena variedad de estudios in vitro y experimentos animales ha sido realizada, existe solamente un puñado de intervenciones controladas en humanos con resultados clínicamente relevantes, para permitir conclusiones definitivas. Se debe ahondar en los estudios con otros micronutrimentos y compuestos fitoquímicos, para arrojar luz en este importante punto, que podría permitir hacer recomendaciones dietarias a una base amplia de población.
A pesar de los diferentes niveles de evidencia entre macronutrimentos y micronutrimentos, sus efectos parecen estar mediados por una o más de 6 rutas metabólicas comunes. Estos pueden ser clasificados como sigue:
1. Mecanismos dependientes de células-β, incluyendo mejora de la secreción de insulina y protección de la célula-β.
2. Mejora en la sensibilidad a la insulina o promoción de resistencia a la insulina a nivel hepático o periférico.
3. Regulación de rutas inflamatorias.
4. Regulación del transporte de glucosa y captura tisular de glucosa (dependiente o no de insulina).
5. Agravación o atenuación de glucemia e insulinemia postprandiales.
6. Interacciones con respuestas hormonales, incluyendo incretinas, adipocinas, hormonas orexigénicas (grelina) y anorexigénicas (PYY) y otras.
La revisión de estos mecanismos lleva a la identificación de similitudes interesantes entre las acciones de ciertos alimentos y medicamentos antidiabéticos. Los alimentos que mejoran la sensibilidad a la insulina (fibras, ácidos grasos monoinsaturados, la vitamina D) actúan en forma paralela a la metformina. Polifenoles como los isoflavonoides de soya y los derivados del ácido cinámico pueden promover la secreción a la insulina en forma similar a las sulfonilureas y las meglitinidas. El principio fundamental detrás de las dietas con bajo índice glicémico es la atenuación de glucemia e insulinemia postprandiales, un efecto también alcanzado a través de inhibidores de α-glucosidasa como la acarbosa. Este efecto es también imitado por flavonoides, ácidos fenólicos y taninos, los cuales han mostrado inhibir las actividades de α-amilasa y α-glucosidasa in vitro. Los ácidos grasos monoinsaturados tienen efectos benéficos en las respuestas de incretinas y vaciado gástrico, imitando la acción de los análogos de GLP-1 o los inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV. Los ácidos grasos poliinsaturados pueden regular la expresión de factores de transcripción tales como PPARγ, exhibiendo similitudes con las glitazonas. Finalmente, para ciertos compuestos polifenólicos, especialmente canela, se han descrito propiedades similares a las de la insulina.
La prevención de la diabetes es mucho más eficiente que tratar la enfermedad manifiesta y sus consecuencias. Aunque no se han aprobado medicamentos para la prevención de diabetes en individuos en alto riesgo, es claro que los nutrimentos que ejercen mecanismos de acción similares podrían presentar una alternativa natural sumamente útil. Con el crecimiento estable de la lista de alimentos involucrados en la regulación de la homeostasia de la glucosa, existe gran potencial para la identificación de estrategias nutricionales de prevención efectivas y eficientes a nivel de población.
Nutrición Personalizada 