La vitamina A es un micronutrimento liposoluble que es convertido en ácido retinoico en o cerca del sitio de actividad en el cuerpo para utilizarse como regulador transcripcional. Estudios en micromatrices (microarrays) han encontrado que la señalización retinoide afecta un gran número de genes en diferentes tejidos y de acuerdo a algunos estimados, el 15% de los genes humanos codificadores de proteínas conocidos, por lo que representa un fuerte candidato para neuromodulación. La deficiencia de vitamina A (VAD, por sus siglas en inglés) es globalmente una de las formas más comunes de desnutrición en las poblaciones humanas, con desórdenes oculares, inmunosupresión y deterioro del crecimiento descritos comúnmente, y aunque se han hecho considerables esfuerzos políticos para eliminar VAD en los últimos 50 años, permanece como un problema en buena parte del mundo en vías de desarrollo.
A la luz de la reciente atención de los micronutrimentos en la cognición humana, la carencia de un fuerte papel para la vitamina A es sorprendente. Sin embargo, basándose en la evidencia de modelos animales y estudios asociativos humanos, es muy factible un papel significativo de la vitamina A. Por ejemplo, recientemente se ha descubierto que el medicamento para el control de acné, isotretinoina (nombre comercial Sotret, Claravis, Amnesteem, entre otros -Accutane, un popular medicamento con el mismo compuesto activo, ha sido retirado del mercado en muchos países), un análogo del ácido retinoico, reduce la neurogénesis y proliferación en el hipocampo, junto con la habilidad para aprender un laberinto en ratones adultos, mientras que en humanos la incidencia de depresión es 10% más alta entre los usuarios del medicamento. Así, el uso de retinoides terapéuticos parece tener efectos en la maduración y mantenimiento del cerebro adulto y en los comportamientos asociados (aunque sutil, comparado con los efectos dramáticos en el desarrollo embrionario).
La suplementación con vitamina A o derivados retinoides como agentes terapéuticos ha sido ampliamente propuesta para las patologías psiquiátricas, incluyendo la esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer, y puede ser utilizada para controlar ciertos cánceres. A la luz de los modelos animales que muestran cómo la señalización retinoide afecta el mantenimiento neuronal y el comportamiento, es conveniente revisar los trabajos de investigación que han alterado la señalización retinoide en los cerebros de roedores y aves canoras con subsecuentes efectos neurobiológicos que están ligados a una función cognitiva específica o a comportamientos complejos.
Metabolismo de la vitamina A y el ácido retinoico
El metabolito biológicamente activo de la vitamina A, ácido retinoico, es el ligando de un juego de receptores (receptor de ácido retinoico y receptor retinoide X) que actúan como reguladores transcripcionales restringidos a los cordados y es mejor conocido como una molécula señalizadora durante la embriogénesis temprana. Sin embargo, la señalización retinoide estrechamente controlada es también importante a través de la adolescencia y la vida adulta, demostrándose que juega varios papeles en la formación, diferenciación y mantenimiento continuos de fenotipos neuronales. Debido a su baja estabilidad y poca abundancia en el tejido neuronal, el ácido retinoico ha sido difícil de cuantificar efectivamente por métodos como la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC, por sus siglas en inglés), pero mejoras recientes en la cuantificación directa del ácido retinoico pueden permitir su cuantificación en subregiones del cerebro. Más aun, se ha inferido con frecuencia la señalización retinoide por la presencia de aldehído deshidrogenasa, la enzima terminal en la ruta de síntesis del ácido retinoico. Tres aldehído deshidrogenasas específicas para retinaldehído (RalDH, por sus siglas en inglés) están presentes en altos niveles en el embrión y/o aparecen en el ojo en desarrollo, pero la isoforma RalDH2 permanece prevalente en los cerebros postembriónicos y adultos a bajos niveles. En los embriones, la expresión diferencial de RalDH forma gradientes de difusión de ácido retinoico a través de estructuras tales como el plan corporal completo, las extremidades tempranas o el ojo. Estos gradientes determinan los patrones de formación de la estructura. Sin embargo, debido a que los adultos y los juveniles tienen mayor complejidad estructural física y menores niveles de expresión de RalDH2 en sus cuerpos que los embriones, la escala espacial en la cual los gradientes de ácido retinoico pueden actuar no es clara. Es factible que con menores concentraciones de ácido retinoico presentes en los tejidos, los gradientes de concentración ocurran sobre todo a través de un espacio más pequeño, tal vez sobre varias células. Adicionalmente, varios productos génicos, además de RalDH2, incluyendo proteínas celulares ligadoras de ácido retinoico y deshidrogenasas/reductasas retinales, así como enzimas de degradación de citocromo proporcionan control regulador adicional de los niveles de ácido retinoico, y estos productos génicos reguladores pueden cambiar con el desarrollo. Dado que RalDH2 es expresada por neuronas totalmente diferenciadas en los adultos, el ácido retinoico puede ser producido en los cuerpos celulares funcionales de una región cerebral para el transporte axonal a otras regiones remotas en donde pueden dirigir la neuromodulación. En cualquier escenario, procesos de transporte comprendidos pobremente y campos espaciales mucho menores de señalización retinoide son posiblemente la norma en los tejidos postembriónicos, requiriendo aún más la necesidad de un sistema de señalización retinoide estrechamente controlado para mantener la función neuronal crítica.
Experimentos para investigar las acciones de la señalización retinoide en las propiedades y comportamientos neuronales han inhibido (simulando a VAD) o estimulado la señalización retinoide en el cerebro. Los modelos VAD pueden ser alcanzados con el uso de dietas sintéticas que son deficientes en ácido retinoico y todos los potenciales precursores de ácido retinoico, o la síntesis de ácido retinoico puede ser interrumpida por bloqueadores farmacológicos de la síntesis de ácido retinoico. La investigación con roedores ha empleado un modelo transgénico noqueado para el receptor del ácido retinoico, y con el recientemente liberado genoma de las aves canoras en combinación con el desarrollo de transfección viral para generar modelos transgénicos de aves canoras, esta podría ser pronto una técnica realista para los investigadores en dichas aves. Por otro lado, la suplementación con vitamina A y/o ácido retinoico proporciona un modelo para comprender mejor los efectos terapéuticos de la señalización retinoide. Este enfoque complementa a VAD y resulta en niveles excesivos de ácido retinoico en el cerebro. Este es un enfoque significativo, pues frecuentemente tanto los déficits de señalización retinoide como la sobreproducción de ácido retinoico pueden tener efectos interrumpidores, resultando en una respuesta fenotípica detectable.
Estudios de neuromodulación en roedores por ácido retinoico
Los modelos roedores han sido informativos sobre los efectos de la señalización retinoide en la neuromodulación postembriónica, pues los retinoides afectan la depresión a largo plazo del hipocampo (LTD, por sus siglas en inglés) así como la potenciación, ambas medidas de la plasticidad sináptica duradera y la neurogénesis. La primera evidencia clara de que los retinoides juegan un papel en la función cognitiva provino de trabajos con ratones noqueados que carecían de uno de los receptores de ácido retinoico, RARβ, o uno de los receptores retinoides X, RXRγ. Estos receptores particulares son expresados de manera única en las regiones del hipocampo en el cerebro del ratón adulto que están implicadas en la memoria espacial y relacional, mientras que otros receptores de ácido retinoico y receptores retinoides X son más uniformes en su distribución. Así, los ratones mutantes para estos receptores mostraron un desarrollo y crecimiento normales sin morfología física o neuronal anormales, y sin embargo mostrando déficits cognitivos en el aprendizaje del laberinto de agua de Morris y deterioro en el control motor y equilibrio, comparados con los ratones tipo silvestre. Estos deterioros conductuales se correlacionaron con diferencias electrofisiológicas en las células CA1 del hipocampo en que los mutantes RARβ perdieron la potenciación a largo plazo (LTP, por sus siglas en inglés) y ambos mutantes RARβ y RXRγ perdieron LTD. Ambos corresponden a cambios en la eficacia sináptica a largo plazo que puede afectar el aprendizaje y la memoria.
Siguiendo a estos hallazgos, varios estudios han demostrado un enlace dietario entre los retinoides y el comportamiento o la plasticidad neuronal. Experimentalmente induciendo VAD en ratones neonatos, se demostró que la nutrición retinoide pobre también afecta LTP y LDP en ratones, junto con las deformidades físicas y oculares más obvias, típicas de VAD. Estos efectos electrofisiológicos ocurrieron sin diferencias físicas aparentes en la estructura neuronal subyacente del hipocampo, y de hecho cuando se devolvió la nutrición retinoide apropiada a los ratones privados de retinoides, LTP y LTD regresaron a niveles normales. Conductualmente, la VAD dietaria en roedores también resulta en declive cognitivo en las tareas de memoria, pero a diferencia del aparente efecto de rescate de los retinoides suplementarios en la función electrofisiológica, el efecto de rescate conductual no fue consistente en todos los animales, pues continuaron presentándose efectos asociados a la edad en la susceptibilidad a VAD. Por ejemplo, en un laberinto de discriminación de 2 brazos (con alimento como carnada) los ratones VAD jóvenes demostraron comportamientos exploradores persistentes en un periodo de entrenamiento que es característicos de los animales ingenuos, comparados con ratones normales que fácilmente llegaron al alimento después de que aprendieron el laberinto, y estos efectos no desaparecieron cuando regresaron las dietas normales, comparados con los animales ancianos. Las diferencias en especies son también evidentes, pues en contraste a los ratones, las ratas privadas de vitamina A en una edad temprana mostraron un declive cognitivo que parece mejorar una vez que se restablece la dieta regular.
En paralelo a los experimentos de privación, altas dosis del isómero ácido 13-cis retinoico administrado a ratones adultos también resulta en déficits cognitivos y están correlacionados con una reducción en la proliferación celular en el hipocampo y en las regiones proliferadoras del ventrículo. Por tanto, niveles excesivamente altos de ácido retinoico también tienen efectos detrimentales, sugiriendo que debe ser regulado dentro de un estrecho rango de concentración. Adicionalmente, en un modelo ratón de enfermedad de Alzheimer que sobreexpresa los genes para β-amiloide y presenilina 1, los ratones pueden ser rescatados de los déficits de aprendizaje asociados a Alzheimer mediante la administración terapéutica de ácido todo-trans retinoico (ATRA, por sus siglas en inglés). Los ratones tratados con ATRA mostraron menor cantidad de depósitos de β-amiloide neurodegenerativos en sus cerebros, aunque existe aún la posibilidad de que las mejoras cognitivas estuvieran no asociadas al decremento en depósitos de β-amiloide, pues a los ratones viejos tipo silvestre que reciben ácido retinoico también muestran mejoras en sus habilidades cognitivas. En efecto, las herramientas de retinoide terapéuticas son prometedoras para daños en el sistema nervioso, declives asociados a la edad en la función cognitiva así como a enfermedades asociadas a la demencia; sin embargo, debido a las múltiples rutas génicas/señalización y a los múltiples aspectos de la plasticidad neuronal que se se sabe son afectados por la señalización retinoide, se requieren de cuidadosas investigaciones antes de su aplicación clínica en humanos.
Estudios aviarios de neuromodulación por ácido retinoico
Mientras que los modelos roedores se aplican mejor a la memoria espacial y relacional, el modelo de ave canora se aplica al aprendizaje vocal y auditivo, un rasgo compartido con humanos, pero que no es posible probar con la mayoría de los modelos mamíferos, incluyendo los primates no humanos. Además de ser uno de los pocos organismos que evolucionaron el aprendizaje vocal, las aves canoras son modelos poderosos para examinar la base neural del aprendizaje vocal pues las áreas cerebrales que controlan el canto están compuestas de una serie de núcleos discretos que han sido bien caracterizados, tanto anatómica como fisiológicamente. El canto de las aves consiste de una secuencia vocal-motora compleja aprendida, que es reforzada a través del aprendizaje sensorimotor durante un periodo crítico de alta plasticidad neuronal en el sistema de canto de los juveniles. Los finches cebra (Taeniopygia guttata) jóvenes que escuchan la canción de los tutores macho durante el periodo de adquisición sensorial (20-60 días después de la eclosión -dph, por sus siglas en inglés-) adquirirán una plantilla almacenada de la canción del tutor en sus memorias. Luego ellos entrarán a la fase sensorimotora (40-90 dph) en donde los individuos desarrollan sus canciones al igualar la canción altamente variable que producen a aquella del tutor, almacenada en sus memorias. Al llegar a la adultez (alrededor de los 90 dph) sus canciones maduran y “cristalizan” al punto que la variabilidad es mínima y las canciones que producen muestran una fuerte resemblanza a la que cantaban sus tutores. En los finches cebra estos periodos críticos están bien caracterizados y este modelo proporciona un sistema que se asemeja estrechamente a la adquisición del habla humana en donde los infantes primero exhiben un balbuceo variable, seguido por la experimentación con los sonidos y la pronunciación del lenguaje hablado.
El sistema de canción aviaria consiste de varios núcleos bien definidos que funcionan en 2 circuitos complementarios. La canción del ave comienza en el núcleo de canto hyperstriatum ventrale, pars caudalis (HVC), el cual origina las rutas neuronales que son responsables del aprendizaje y la producción del canto. Neuronas de proyección desde el HVC al núcleo robusto del arcopallium (RA, por sus siglas en inglés) comienzan la ruta posterior vocal-motora y proporcionan control directo a las neuronas motoras vocales y respiratorias. La ruta anterior se origina como neuronas de proyección desde el HVC al área X del núcleo estriado medio y desde ahí secuencialmente al núcleo dorsal lateral del tálamo medio y al núcleo magnocelular lateral del nidopallium (LMAN, por sus siglas en inglés) y dentro del RA. La producción de ácido retinoico en los adultos parece estar estrechamente ligado a esta ruta anterior. Las grandes neuronas que se originan en el HVC y se proyectan al área X y las grandes neuronas dentro de LMAN son importantes fuentes de expresión de zRalDH (el análogo del finche cebra a RalDH2) en el sistema de canto adulto, mientras que el núcleo de canto RA muestra solamente un patrón transitorio de expresión en los juveniles que desaparece alrededor de los 50 dph. Por el día 4 dph zRalDH es detectable dentro de HVC, LMAN y RA y los niveles de incrementan gradualmente a medida que estos núcleos de canto crecen. Durante este tiempo, las conexiones neuronales entre los núcleos de canto están siendo establecidas y nuevas células están inmigrando desde las regiones proliferadoras a lo largo del ventrículo. La expresión de zRalDH en RA es característica de las aves canoras juveniles entre los 10 y los 50 dph, con el pico de niveles alrededor de los 38 dph, lo que corresponde a la invasión de las neuronas de proyección de HVC hacia el RA y los primeros intentos de canto en el juvenil. Mientras que zRalDH en el RA es casi ausente después de los 50 dph, su expresión continúa en HVC y LMAN hasta la vida adulta, indicando una producción persistente de ácido retinoico en el sistema de canto adulto.
La ruta anterior es responsable del aprendizaje de la canción en los juveniles y de la modulación de plasticidad en la canción aprendida en los adultos. Por ejemplo, la ablación de LMAN durante el periodo crítico de adquisición de canto juvenil reduce la variabilidad en el canto juvenil de manera prematura e inhibe la habilidad de aprendizaje. Por tanto, este circuito contribuye a la plasticidad neuronal y conductual que es necesaria para aprender un comportamiento complejo como el canto. Los investigadores han alterado la señalización retinoide en el cerebro de las aves canoras con la aplicación de bloqueadores farmacológicos de la síntesis de ácido retinoico de manera local sobre el HVC. El disulfiram interrumpe la etapa final en la síntesis de producción del ácido retinoico mediante la inhibición de zRalDH específica para retinaldehído, mientras que la expresión de otras aldehído deshidrogenasas clase 1 conocidas no ocurre en el cerebro del ave canora. Las aves tratadas con disulfiram a 30-35 dph (comparado con los controles que recibieron implantes salinos en HVC o implantes de disulfiram en otra región cerebral) mostraron evidencia de adquisición del canto por un tutor macho, pero las canciones permanecieron variables hasta la adultez, con omisión o variabilidad frecuentes de elementos del canto hasta la adultez, indicando que la maduración y cristalización no ocurrieron. El canto de las aves tratadas con disulfiram recordó estrechamente el canto variable de los juveniles, con una morfología de nota pobre e inestabilidad de las modulaciones de frecuencia rápida. En contraste las aves adultas con disulfiram colocado en sus HVC no mostraron efectos detrimentales a sus canciones ya cristalizadas.
En un estudio similar, los finches machos fueron suplementados con una dosis elevada diaria de ATRA (administración oral en un vehículo de aceite de maíz entre los 30 y los 120 dph) para probar posibles cambios en las calidades del canto, comparados con los controles que recibieron el vehículo solo. Los cantos fueron registrados a los 120 dph para analizar el desarrollo vocal y os cerebros fueron examinados para la expresión de varios genes candidato, regulados por retinoide. Las aves tratadas con ATRA cantaron una canción compleja que contenía características normales de una canción conespecífica, incluyendo un motivo con sílabas que fueron presumiblemente copiadas de los cantos adultos en el aviario. Sin embargo, basándose en el análisis de múltiples apariciones consecutivas (mínimo de 10 motivos por ave) las canciones de las aves tratadas con ATRA demostraron más variabilidad que los controles. Estos cantos tuvieron menor consistencia, linealidad y estereotipo, indicando menores niveles de estereotipo sintáctico, comparado con los controles. Estos efectos fueron en buena medida debidos a frecuentes adiciones y/u omisiones de nota en comparación con el motivo más típico para cada ave, así como una mayor variabilidad en la duración de sílabas e intervalos intersilábicos que los controles. Las aves tratadas con ATRA también tuvieron menores registros de similitud y precisión. Los registros menores en el grupo tratado con ATRA reflejan mayor variación en varias características acústicas (tales como tono, continuidad espectral y entropía) a lo largo de varias apariciones para cada individuo. En suma, las canciones de las aves tratadas con ATRA recordaron al canto plástico de los juveniles. Por tanto, la maduración del canto parece ser detenido antes de la cristalización del canto cuando la señalización retinoide es estimulada a través de la suplementación dietaria, similar a las aves en donde la producción de ácido retinoico fue bloqueada localmente en HVC. En ambos escenarios de niveles retinoides incrementados y decrementados, las aves muestran elementos de adquisición del canto, pero no pueden cristalizar sus canciones.
Estos resultados hacen surgir importantes preguntas en relación a los papeles de la señalización retinoide en los procesos genéticos y celulares en el sistema de canto durante el periodo de desarrollo del canto juvenil y durante la vida adulta. El ácido retinoico dirige la diferenciación neuronal por efectos en la expresión génica, por lo que en el contexto del sistema de canto, los genes con expresión diferencial en el HVC y que se ha demostrado son afectados por cambios en los niveles de ácido retinoico, es de esperarse que tengan efectos importantes en el desarrollo del sistema de canto.
En efecto, estudios con micromatrices que han examinado la inducción positiva o negativa de los genes en tejidos tales como el tejido de carcinoma de seno, larvas de Xenopus (género de ranas carnívoras de África) y tejido linfoide han rendido diferentes patrones de inducción entre los varios sistemas. Así, es factible que el tejido neuronal posea una inducción única de genes en respuesta a cambios en los niveles de ácido retinoico, comparado con otros tejidos. Cuatro genes, neurogranina (nrgn), proteína específica neural inducible por BMP/RA (brinp1, también conocido como dbc, con deleción en el cáncer de vejiga en humanos), la deshidrogenasa/reductasa retinal de cadena corta (sdr2/scdr9) y el receptor alfa de ácido retinoico (rar-α), han mostrado alteración en la expresión en el cerebro con la prueba de alimentación descrita anteriormente. De éstos, brinp1 y nrgn tienen expresión prominente en HVC – nrgn está asociado con el desarrollo y el remodelado sináptico y decrece en HVC en respuesta a ATRA, mientras que brinp1 es un inhibidor del ciclo celular, posiblemente a través del receptor TrkC/NT3 y muestra amplios incrementos en tejidos neurales en respuesta a ATRA. La función de estos genes es consistente con el papel en la modulación de diferentes clases de plasticidad neuronal en el sistema de canto; de hecho, se ha mostrado una relación lineal positiva entre los niveles de expresión de nrgn tanto en LMAN como en el área X con el grado de estereotipo del canto. Se sabe que el ácido retinoico modula la proliferación, migración, diferenciación neuronales así como la conectividad sináptica, pero en este punto se sabe muy poco sobre cómo los programas genéticos dirigidos por el ácido retinoico regulan estos procesos celulares en el sistema aviar de canto. En términos de la estructura histológica del sistema de canto y el volumen de los núcleos de canto no hay efectos aparentes de la señalización retinoide alterada, similar a la falta de efecto en el volumen del hipocampo murino. El gen sdr2/scdr9 tiene baja expresión en el sistema de canto, pero muestra un incremento en la expresión con mayores niveles de ácido retinoico en el área X y en LMAN del rizo anterior del sistema de canto, consistente con un posible papel de este producto génico en proporcionar un papel regulador inhibidor en la señalización del ácido retinoico.
En conclusión, aún cuando esta es una área relativamente nueva de investigación, la evidencia sugiere fuertemente que la vitamina A, a través de su principal metabolito el ácido retinoico, continúa ejerciendo importantes acciones en la fisiología cerebral y el comportamiento en la vida postembriónica y en la vida adulta. Los estudios aviarios y murinos sugieren que un balance del ácido retinoico es requerido para atenuar la plasticidad conductual que es requerida para el almacenamiento y recuperación de la memoria. Esto es, los niveles de ácido retinoico son mantenidos a niveles moderados por un complejo de mecanismos y retroalimentaciones de control, de manera que demasiado o muy poco de este ligando resultará en déficits similares en los comportamientos de aprendizaje. Sin embargo, es todavía poco claro cómo las rutas subyacentes de señalización de ácido retinoico cambian con los diferentes niveles de ligando y cómo esto difiere en los diferentes sistemas neuronales. El ácido retinoico está ampliamente implicado en la neurogénesis, la diferenciación celular, la conectividad sináptica y la potenciación fisiológica, todos procesos que afectan lo que comúnmente identificamos como plasticidad neuronal. Adicionalmente, los sistemas neurobiológicos pueden responder al ácido retinoico de manera diferente en varias etapas del desarrollo, pero se requieren trabajos adicionales para comprender del todo este fenómeno. En términos de comportamiento aprendido, se requiere de la plasticidad para que los sistemas neurales sean capaces de adaptarse a condiciones ambientales que cambian tanto amplia como constantemente, aunque la plasticidad excesiva puede ser dañina para que un animal pueda efectivamente aprender y consolidar patrones muy específicos, particularmente comportamientos tan complejos como las vocalizaciones aprendidas.
Los estudios discutidos aquí indican la importancia continua de la vitamina A como un nutrimento para el cerebro, no solamente durante el desarrollo embriónico sino también durante la vida adulta. El estudio de los efectos del ácido retinoico en el sistema de canto ofrece una oportunidad única para identificar los reguladores moleculares de un comportamiento complejo como el aprendizaje vocal. Con un sistema de canto aviar, tenemos conocimiento detallado de la composición y fisiología de elementos neuronales específicos, lo que presenta una oportunidad para identificar las dianas (también conocidos como targets u objetivos) del ácido retinoico tanto a nivel celular como molecular. En general, la investigación en organismos modelos básicos para ampliar nuestro entendimiento de cómo la vitamina A afecta al cerebro y al comportamiento expandirá nuestra comprensión de la significancia de VAD a las poblaciones humanas en términos de habilidad de aprendizaje. Esto es significativo, pues la medición de las habilidades cognitivas en múltiples culturas es notoriamente difícil.
El declive en la habilidad cognitiva es una de las marcas clásicas del envejecimiento humano y en modelos animales bajo condiciones de nutrición pobre de vitamina A. La reanudación de la vitamina A y los niveles apropiados de señalización del ácido retinoico pueden tener efectos restauradores, pero, nuevamente, se requieren investigaciones para identificar el grado de posible recuperación y los períodos críticos durante la etapa vital. En efecto, VAD en etapas tempranas del ciclo de vida en roedores parece tener efectos irreversibles en el cerebro, pero los animales adultos pueden ser más tolerantes a episodios de desnutrición retinoide. Comparadas con los roedores de vida corta, las aves viven bastante tiempo para sus tamaños corporales y por tanto pueden ser un modelo apropiado para los efectos a largo plazo de VAD en humanos. Las dosis terapéuticas de ácido retinoico pueden mejorar la demencia y la sicosis asociadas a la edad, pero pueden también ejercer efectos indeseables en el cerebro a través de otras rutas. Estudios adicionales en modelos animales como roedores y aves canoras están dirigidos a revelar aún más la importancia de la vitamina A y la señalización retinoide en la función cerebral y el comportamiento.
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