Parte 1 de 3
La resistencia a la insulina en el músculo y el hígado así como la falla de las células β representan los defectos patofisiológicos de fondo en la diabetes tipo 2. Ahora se reconoce que la falla de las células β ocurre mucho más temprano y es más severa de lo que se creía. Los sujetos en el tertil superior de tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT, por sus siglas en inglés) son resistentes a la insulina en un nivel máximo o cercano al máximo y han perdido más del 80% de su función en las células β. Además del músculo, el hígado y las células β (triunvirato tradicionalmente considerado), la célula grasa (lipolisis acelerada), el tracto gastrointestinal (deficiencia/resistencia a incretina), la célula α (hiperglucagonemia), el riñón (incremento en la reabsorción de glucosa) y el cerebro (resistencia a la insulina) juegan importantes papeles en el desarrollo de la intolerancia a la glucosa en los individuos diabéticos tipo 2.
Colectivamente, estos 8 jugadores comprenden el octeto ominoso y dictan que: 1) serán requeridos múltiples medicamentos utilizados en combinación para corregir los múltiples defectos patofisiológicos, 2) el tratamiento deberá ser basado en revertir las anormalidades patogénicas conocidas y no simplemente en reducir la hemoglobina glucosilada (hemoglobina A1c, HbA1c, A1C, Hb1c o HbA1c), y 3) la terapia debe comenzar temprano para prevenir/hacer más lenta la falla progresiva de las células β ya establecida en los sujetos con IGT.
Se recomienda un cambio en el paradigma de tratamiento en el cual la terapia de combinación es iniciada con dieta y ejercicio, metformina (que mejora la sensibilidad a la insulina y tiene efectos antiaterogénicos), una tiazolidinediona (TZD, por sus siglas en inglés), que mejora la sensibilidad a la insulina, preserva la función de las células β y ejerce efectos antiaterogénicos, y exenatida (también conocida como exenatide, que preserva la función de las células β y promueve la pérdida de peso). Las sulfonilureas no son recomendadas porque, luego de la mejora inicial en el control glicémico, están asociadas con una elevación progresiva en A1C y la pérdida progresiva de función de las células β.
Historia natural de la diabetes tipo 2
La historia natural de la diabetes tipo 2 ha sido bien descrita en múltiples poblaciones. Los individuos destinados a desarrollar diabetes tipo 2 heredan un juego de genes de sus padres que hace sus tejidos resistentes a la insulina. En el hígado, la resistencia a la insulian es manifestada por una sobreproducción de glucosa durante el estado basal a pesar de la presencia de hiperinsulinemia en ayuno y una supresión deteriorada de producción hepática de glucosa (HGP, por sus siglas en inglés) en respuesta a la insulina, como ocurre luego de una comida. En el músculo, la resistencia a la insulina se manifiesta por captura deteriorada de glucosa luego de la ingestión de carbohidratos y resulta en hiperglucemia postprandial.
Aunque los orígenes de la resistencia a la insulina pueden ser seguidos a su fondo genético, la epidemia de diabetes que ha envuelto a los países occidentalizados está relacionada a la epidemia de obesidad e inactividad física. Tanto lo obesidad como la disminución en la actividad física son estados resistentes a la insulina y, cuando se agregan a la carga genética de la resistencia a la insulina, ejercen un estrés importante en las células β pancreáticas para aumentar su secreción de insulina para compensar el defecto en la acción de ésta. En tanto las células β sean capaces de aumentar su secreción de insulina lo suficiente para compensar la resistencia a la insulina, la tolerancia a la glucosa permanece normal. Sin embargo, con el tiempo las células β comienzan a fallar y subsecuentemente la concentración de glucosa en plasma en ayuno comienza a elevarse, llevando al surgimiento de la diabetes declarada.
La hiperglucemia resultante y el control metabólico pobre pueden causar una declinación adicional en la sensibilidad a la insulina, pero es la falla progresiva de las células β lo que determina la tasa de progresión de la enfermedad.
La descripción anterior se deriva de un estudio realizado en Suiza, en el que se dio seguimiento a los sujetos de estudio por 6 años y mostró el progreso de una categoría a otra de intolerancia a la glucosa. Todos los sujetos tenían una pinza euglicémica para medir la sensibilidad tisular a la insulina y una prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT, por sus siglas en inglés) para proporcionar una medición global de la homeostasis de glucosa y la función de las células β. En los sujetos delgados con tolerancia normal a la glucosa (NGT, por sus siglas en inglés), las concentraciones plasmáticas promedio de glucosa e insulina durante la OGTT fueron 115 mg/dl y 62 µU/ml, mientras que la tasa media de disposición de glucosa estimulada por insulina (medida con una pinza euglicémica de insulina de 40 mU/m2 por minuto) fue de 265 mg/m2 por minuto.
La obesidad estuvo asociada con una diminución del 29% en la secreción de insulina, pero la tolerancia a la glucosa permaneció normal debido al incremento compensatorio en la secreción de insulina. Con el tiempo, los individuos NGT obesos progresaron a IGT en asociación con una reducción adicional del 28% en la sensibilidad a la insulina (disminución total de 57% de NGT a IGT). Sin embargo, la elevación en la concentración de glucosa en plasma fue bastante modesta debido a un incremento compensatorio adicional en la secreción de insulina. No obstante, las personas con IGT están en una posición precaria, pues son resistentes a la insulian en un nivel máximo o cercano al máximo; con el tiempo, las células β no pueden continuar produciendo estas enormes cantidades de insulina y el individuo IGT obeso progresa a la diabetes manifiesta.
La disminución en la tolerancia a la glucosa está asociada con una marcada disminución en la secreción de insulina sin cambio adicional en la sensibilidad a la insulina. Esta característica elevación en la respuesta de la insulina a la resistencia a la insulian e hiperglucemia, seguida de una disminución subsecuente se conoce como la curva de Starling del páncreas.
Esta historia natural de la diabetes tipo 2 ha sido demostrada en muchos estudios prospectivos en muchas poblaciones étnicamente diversas. Aunque las contribuciones relativas de la resistencia a la insulina y la falla de las células β al desarrollo de la diabetes tipo 2 pueden diferir en diferentes grupos étnicos, el surgimiento y ritmo de la falla de las células β determina la tasa de progresión de la hiperglucemia.
Función de la célula β
Aunque la respuesta de insulina en plasma al desarrollo de la resistencia a la insulina típicamente es incrementada durante la historia natural de la diabetes tipo 2, esto no significa que la célula β está funcionando normalmente. Por el contrario, estudios recientes han demostrado que el surgimiento de la falla de la célula β ocurre mucho más temprano y que esta es más severa de lo previamente apreciado.
Ahora se reconoce que la simple medición de la respuesta de insulina en plasma a un reto de glucosa no proporciona un índice válido de la función de la célula β, pues ésta responde a un incremento en glucosa (∆G) con un incremento en insulina (∆I). Por tanto, una mejor medición de la función de la célula β es ∆I/∆G. Sin embargo, la célula β también está al tanto de la sensibilidad corporal a la insulina y ajusta su secreción de insulina para mantener la normoglicemia. Así, el estándar dorado para medir la función de la célula β es la secreción de insulina / resistencia a la insulina ((∆I/∆G)/IR), o el llamado índice de disposición (nótese que la resistencia a la insulina es el inverso de la sensibilidad a la insulina).
Si una glucosa en plasma a las 2 horas < 140 mg/dl representa una tolerancia “normal” a la glucosa, los sujetos en el tertil superior (2-h PG = 120-139 mg/dl) han perdido 2/3 de su función de células β, en tanto que los sujetos en el tertil superior de IGT (2-h PG = 180-199 mg/dl) han perdido 80%-85% de su función de células β. Las implicaciones terapéuticas de estos hallazgos son evidentes; para el momento que se hace el diagnóstico de diabetes, los pacientes han perdido más del 80% de su función de células β y es esencial que el médico intervenga agresivamente con terapias para corregir las alteraciones patofisiológicas en la función de las células β.
No hay puntos límite que distingan NGT de IGT en la diabetes tipo 2. En su lugar, la intolerancia a la glucosa es un continuo, y los sujetos simplemente se mueven hacia arriba y hacia abajo en esta curva como una función del índice de secreción de insulina /resistencia a la insulina. Por lo tanto, los criterios actuales de diagnóstico para IGT y la diabetes tipo 2 son bastante arbitrarios y, como el colesterol en plasma, la tolerancia a la glucosa debe ser vista como un continuo de riesgo. Mientras más alta sea la concentración de glucosa a las 2 horas, aún dentro del rango de IGT, será mayor el riesgo de complicaciones microvasculares.
Aún más ominosas son las observaciones de análisis postmortem en que los investigadores cuantificaron el volumen relativo de células β y lo relacionaron a la concentración de glucosa plasmática en ayuno. A medida de que los individuos progresaron de NGT a glucosa en ayuno deteriorada (IFG, por sus siglas en inglés), hubo un 50% de disminución en el volumen de células β, sugiriendo una pérdida significativa de masa de células β antes del surgimiento de la diabetes tipo 2. Con la progresión abierta a diabetes manifiesta, hubo una pérdida significativa adicional de volumen de células β. Aunque el volumen de células β no debe ser visto como sinónimo de masa de células β, estos resultados sugieren que una pérdida significativa de masa de células β ocurre mucho antes del surgimiento de la diabetes tipo 2, de acuerdo a los criterios actuales de diagnóstico.
En resumen, se ha demostrado que en la etapa de IGT, los individuos han perdido más del 80% de su función de células β, al tiempo que se sugiere que los sujetos con pre-diabetes han perdido aproximadamente la mitad de su volumen de células β.
Prediabetes
Los resultados recientemente publicados del Programa de Prevención de Diabetes (DPP, por sus siglas en inglés) han provocado preocupación adicional sobre las implicaciones clínicas del término “pre-diabetes”. En el DPP, los individuos que entraron con un diagnóstico de IGT y aún tuvieron IGT 3 años después, tuvieron una incidencia de 7.9% de retinopatía diabética de fondo al momento del final del estudio. Los individuos que entraron al DPP con IGT pero que progresaron a diabetes después de los 3 años tuvieron una incidencia de 12.6% de retinopatía diabética al momento del final del estudio. Adicionalmente, estos individuos IGT desarrollaron retinopatía diabética con un A1C de 5.9% y 6.1%, respectivamente, valores mucho menores que la meta actual de tratamiento de la Asociación Americana de Diabetes (ADA, por sus siglas en inglés), que es de 7%. La neuropatía periférica también es un hallazgo común en IGT, ocurriendo en tantos como 5%-10% de los individuos.
En resumen, los individuos con IGT son resistentes a la insulina en un nivel máximo o cercano al máximo, han perdido 80% de su función de células β, y tienen una incidencia aproximada del 20% de retinopatía diabética. Tanto desde el punto de vista patofisiológico como desde el punto de vista clínico, estos individuos pre-diabéticos con IGT deben ser considerados como diabéticos tipo 2. Las implicaciones clínicas de estos hallazgos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 son que el médico debe intervenir en una etapa temprana, en IGT o IFG, con intervenciones dirigidas a los mecanismos patogénicos que promueven la falla de las células β.
Patogénesis de la falla de la célula β
Edad
La edad avanzada juega un importante papel en la falla progresiva de las células β que caracteriza a la diabetes tipo 2. Numerosos estudios han demostrado una disminución progresiva relacionada a la edad en la función de las células β. Esto es consistente con la observación de que la incidencia de diabetes se incrementa progresivamente con el avance de la edad.
Genes
La falla de las células β también se acumula en las familias, y los estudios en los familiares en primer grado de padres diabéticos tipo 2 y en gemelos han proporcionado fuerte evidencia de las bases genéticas de la disfunción de las células β. Se ha demostrado que la secreción deteriorada de insulina es un rasgo heredado en familias finlandesas con diabetes tipo 2, con evidencia de un locus de susceptibilidad en el cromosoma 12. Más recientemente, un número de genes asociados con la disfunción de células β en individuos con diabetes tipo 2 ha sido descrito; de estos genes, el factor de transcripción TCF7L2 es el mejor establecido.
Los estudios han mostrado que el alelo T de polimorfismo de un nucleótido rs7903146 del gen TCF7L2 está asociado con la secreción deteriorada de insulina in vivo y una sensibilidad reducida al péptido tipo glucagón 1 (GLP-1). Tanto los genotipos CT como TT predicen la diabetes tipo 2 en múltiples grupos étnicos. La presencia del genotipo CT o el TT está asociada con una reducción significativa en el tiempo de supervivencia libre de diabetes, con un cociente de posibilidades (odds ratio) de 1.58 y 1.61, respectivamente. TCF7L2 codifica para un factor de transcripción involucrado en la señalización Wnt, que juega un papel central en la regulación de la proliferación de células β y de la secreción de insulina.
Desafortunadamente, no hay intervenciones terapéuticas que puedan revertir la disminución relacionada a la edad o los factores relacionados a la genética, responsables de la secreción deteriorada de insulina. Sin embargo, hay un número de causas de la falla de células β que pueden ser revertidas o disminuidas.
Resistencia a la insulina
La resistencia a la insulina, al provocar un incremento en la demanda a la célula β para hipersecretar insulina, también juega un importante papel en la falla progresiva de la célula β de la diabetes tipo 2. Por lo tanto, las intervenciones dirigidas a mejorar la sensibilidad a la insulina son de máxima importancia. Los mecanismos precisos por los cuales la resistencia a la insulian lleva a la falla de la célula β se desconocen. Comúnmente se dice que la célula β, siendo forzada a hipersecretar insulina continuamente, eventualmente se desgasta. Aunque simplista en naturaleza, esta explicación carece de una causa mecanística. Una hipótesis alternativa, para la cual existe considerable evidencia, es que la causa de la resistencia a la insulina es también directamente responsable de la falla de la célula β. Por tanto, justo como un exceso en la deposición de grasa (acilo graso de cadena larga, diacilglicerol y ceramida) en hígado y músculo causa resistencia a la insulina en estos órganos (lipotoxicidad), la deposición de grasa en la célula β lleva a una secreción deteriorada de insulina y a la falla de la célula β. Similarmente, la hipersecreción de polipéptido amiloide de la isleta (IAPP, por sus siglas en inglés), el cual es co-secretad en una relación uno-a-uno con la insulina, puede llevar a la falla progresiva de la célula β.
Lipotoxicidad
Los niveles elevados de ácidos grasos libres (FFA, por sus siglas en inglés) deterioran la secreción de insulina, lo que se ha identificado como lipotoxicidad. Los estudios han demostrado que una elevación fisiológica en la concentración plasmática de FFA por un periodo tan corto como de 48 horas, deteriora marcadamente la secreción de insulina en los individuos genéticamente predispuestos; en dichos estudios, los descendientes con tolerancia normal a la glucosa, hijos de una pareja con diabetes tipo 2, recibieron por 48 horas una infusión de salina o Intralipid (emulsión grasa para uso humano, en uso desde 1962, disponible en varias concentraciones) para aproximadamente duplicar la concentración plasmática de FFA, y luego recibieron una pinza hiperglucémica (125 mg/dl) por 2 horas. Comparada con la infusión salina, la infusión de lípidos deteriora marcadamente tanto la primera como la segunda fase de la liberación de C-péptido y redujo la tasa secretora de insulina, calculada por desconvolución de la curva de C-péptido plasmático. Conversamente, una reducción sostenida en la concentración de FFA en plasma con acipimox en sujetos no diabéticos con una fuerte historia familiar de diabetes tipo 2 mejoró la secreción de insulina.
Estudios in vivo en roedores y en humanos, así como estudios in vitro, también apoyan un importante papel para la toxicidad. Cuando isletas pancreáticas humanas fueron incubadas por 48 horas en presencia de 2 mmol/l de FFA (tasa 2:1 de oleato-a-palmitato) la secreción de insulina, especialmente la respuesta aguda de insulina, fue marcadamente reducida. La exposición a FFA causó una marcada inhibición de la expresión del mRNA de insulina, liberación reducida de insulina estimulada por glucosa y reducción del contenido de insulina en las isletas. Rosiglitazona, un agonista del receptor activado por proliferador de peroxisoma gamma (PPARγ), evitó todos los efectos deteriorantes de los FFA. Consistente con estas observaciones in vitro, se ha demostrado que tanto rosiglitazona como pioglitazona mejoran marcadamente el índice secreción de insulina / resistencia a la insulina in vivo en los humanos diabéticos tipo 2.
En resumen, las intervenciones –como la pérdida de peso y las TZDs- que movilizan la grasa de la célula β podrían revertir la lipotoxicidad y preservar la función de la célula β.
Glucotoxicidad
Los niveles crónicamente elevados de glucosa en plasma también deterioran la función de la célula β, en lo que se conoce como glucotoxicidad, y varios estudios han comprobado este concepto. Las ratas diabéticas parcialmente pancreatectomizadas están caracterizadas por defectos severos tanto en la primera como en la segunda fase de la secreción de insulina, comparadas con las ratas control. Luego del tratamiento con phlorizin, un inhibidor del transporte renal de glucosa, el perfil plasmático de glucosa fue normalizado sin cambios en otros metabolitos circulantes. La normalización del perfil de glucosa en plasma fue asociado con la restauración de ambas fases (primera y segunda) de la secreción de insulina. Estudios in vitro con isletas humanas aisladas también han demostrado que la exposición crónica a niveles elevados de glucosa en plasma deteriora la secreción de insulina. En ratas se ha demostrado que la elevación de la concentración media de glucosa en plasma a lo largo del día in vivo por tan poco como 16 mg/dl, lleva a una inhibición marcada de la secreción de insulina estimulada por glucosa en el páncreas perfundido (inundado) aislado.
Por tanto, el control glicémico estricto es esencial no solo para prevenir las complicaciones microvasculares de la diabetes sino también para revertir el efecto glucotóxico de la hiperglucemia crónica en las células β, así como en la resistencia a la insulina hepática y en músculo.
Polipéptido amiloide de la isleta humana (IAPP)
La hipersecreción de IAPP y la deposición amiloide dentro del páncreas también han sido implicadas en la falla progresiva de la célula β en la diabetes tipo 2. Aunque existe convincente evidencia de un papel patogénico del IAPP en roedores, la historia natural de la deposición de amilina pancreática en humanos todavía no se ha definido del todo. Examinando la relación entre la deposición de amilina pancreática y la función de la célula β en 150 babuinos con un amplio rango de tolerancia a la glucosa, y tomando en cuenta que el genoma babuino comparte una homología de más del 98% con el genoma humano por lo que los resultados en babuinos son muy posiblemente pertinentes a los humanos, se encontró que cuando el área amiloide relativa de las isletas pancreáticas se incrementó de < 5.5% a > 51%, hubo una disminución progresiva en el registro de HOMA-β (valoración de modelo homeostático de la célula β). La disminución en la función de la célula β estuvo fuertemente correlacionada con el incremento en la concentración de glucosa plasmática en ayuno. Otros estudios han proporcionado evidencia adicional del efecto tóxico para las células β de las fibrillas de IAPP.
Debido a que la amilina es secretada en una relación 1:1 con la insulina y que los oligómeros de IAPP son tóxicos, se esperaría que las intervenciones que mejoran la sensibilidad a la insulina (TZDs/metformina/pérdida de peso) llevando a una reducción en la secreción de insulina, preservarían la función de las células β en el largo plazo. Debe notarse que rosiglitazona ha mostrado protección de las isletas humanas contra a toxicidad de IAPP por una ruta dependiente de fosfatidilinositol -3-quinasa (también llamada PI-3-quinasa).
Incretinas
Las anormalidades en el eje de incretina juegan un importante papel en la falla progresiva de las células β en la diabetes tipo 2. GLP-1 y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (también llamado polipéptido inhibidor gástrico o GIP, por sus siglas en inglés) dan cuenta de uno 90% del efecto de incretina. En la diabetes tipo 2, hay una deficiencia de GLP-1 y resistencia a la acción de GIP. La deficiencia de GLP-1 puede observarse en individuos con IGT y empeora progresivamente con la progresión de la diabetes tipo 2. Además de la deficiencia de GLP-1, hay resistencia al efecto estimulador de GLP-1 en la secreción de insulina. En contraste a GLP-1, los niveles plasmáticos de GIP están elevados en la diabetes tipo 2, aunque los niveles de insulina plasmáticos en circulación son reducidos. Esto sugiere que hay una resistencia de las células β al efecto estimulador de GIP en la secreción de insulina, y esto, de hecho, ha sido demostrado. Vale destacar que estudios recientes han demostrado que el control glicémico estricto puede restaurar la respuesta secretora de insulina en las células β a GIP; por tanto, la resistencia de las células β a GIP es otra manifestación de glucotoxicidad.
Como la deficiencia de GLP-1 ocurre temprano en la historia natural de la diabetes tipo 2, la terapia de reemplazo de GLP-1 en una elección lógica para restaurar la respuesta deficiencia de insulina, que es característica de la condición diabética.
En resumen, aunque la resistencia a la insulina en hígado y músculo está bien establecida temprano en la historia natural de la enfermedad, la diabetes tipo 2 no ocurre en la ausencia de falla progresiva de células β.
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