El reto de ligar el genotipo con la nutrición saludable

Por más de 2 décadas, la carga de salud pública de las enfermedades dependientes de la dieta, resultantes de dietas inadecuadas, exceso en la ingestión de energía y estilos de vida sedentarios, ha sido el principal motivador de la investigación nutriológica.Los rápidos desarrollos en las ciencias de la vida, especialmente la genética, han creado oportunidades significativas para la nutriología; sin embargo, la habilidad para explotar completamente éstos, particularmente en ausencia de fondos suficientes, ha sido difícil.

A pesar de muchos avances importantes, la percepción del público es de mensajes conflictivos y confusos de nutrición y salud, que pueden haber sido empeorados por argumentos publicitarios de salud sin fundamento para alimentos y suplementos, y de argumentos publicitarios prematuros para la salud personalizada. Contra este antecedente de base científica compleja y de crecimiento rápido, pero aún inmadura, muchos científicos de la nutrición se sienten incapaces de cumplir las expectativas para recomendaciones dietarias claras, basadas en evidencia, para la promoción de la salud y que los proveedores de servicios de salud, alimentos funcionales y suplementos, así como el público, claramente requieren.

Al igual que la investigación en el papel de la nutrición en la prevención de la enfermedad, hay un creciente enfoque en el papel de la nutrición en la optimización de la salud en todas las etapas de la vida, y la necesidad de herramientas para cuantificar apropiadamente el estado de salud, a fin de concretar los impactos benéficos del cambio dietario.

El estado nutricio induce cambios sutiles en la función corporal que son más difíciles de detectar que, por ejemplo, respuesta a un tratamiento con medicamentos. Estas pequeñas diferencias son, sin embargo, extremadamente importantes en la determinación del riesgo de enfermedad crónica a largo plazo. En consecuencia, se ha realizado un esfuerzo substancial en la caracterización de relaciones dieta-salud a través del desarrollo de biomarcadores funcionales.

Para poder capturar los sutiles efectos biológicos que ocurren como consecuencia de la dieta, los investigadores han expandido los tamaños de los estudios, intentando controlar la homogeneidad de los voluntarios (y por tanto la heterogeneidad genética normal) mediante la selección de acuerdo a un rango de fenotipos saludables específicos. Esto introduce tendencia a los hallazgos, lo que resulta en que los resultados de los estudios controlados de intervención pueden no reflejar el rango completo de variabilidad fenotípica que surge de las interacciones dieta-gen que existen dentro, y entre, las poblaciones.

El reconocimiento de que la condición de salud de los individuos, relacionada a la nutrición, es una función compleja de su genoma y exposición dietaria a lo largo de la vida, ha llevado a darse cuenta de que la nutrición es esencialmente una ciencia de interacción gen-ambiente.

Variación genética y nutrición

La secuenciación del genoma humano en 2001 reveló no solamente menos genes que los esperados (alrededor de 22,000) sino también heterogeneidad genética significativa dentro de las poblaciones humanas. Aproximadamente 3.4 millones de polimorfismo de un nucleótido (SNPs, por sus siglas en inglés o “snips”) han sido detectados, con nuevos snips adicionados cada mes. Estos datos han llevado a repensar las bases genéticas de la dominancia evolutiva de, y variación dentro de, la especie humana, así como de que manera esta información podría ser explotada de una mejor forma para beneficiar la salud humana.

Hay un reconocimiento creciente de que la complejidad de la biología humana está embebida en la forma en que el genoma es expresado y traducido en proteína y función. Es a través d esta complejidad, más que el número absoluto de genes humanos, que las interacciones gen-ambiente y los polimorfismos genéticos determinan la variación individual en la susceptibilidad a la enfermedad y las respuestas variables a los medicamentos, tóxicos, actividad física y dieta.

La industria farmacéutica ha sido rápida en explotar la posibilidad de desarrollar nuevos medicamentos y la farmacia personalizada, basada en las respuestas genotípicas a los medicamentos (farmacogenómica), aunque el resultado de esta inversión está todavía en sus primeras fases y los beneficios son activamente debatidos.

Los investigadores en nutrición también reconocen el potencial ofrecido por la genética y las herramientas relacionadas a la genómica en su campo. Numerosos artículos han especulado en cómo la habilidad para identificar la susceptibilidad de un individuo a las enfermedades relacionadas a la dieta en una etapa temprana, junto con información de dieta y estilo de vida enfocada en las interacciones dieta-genotipo-enfermedad conocidas, podrían incrementar el entendimiento de la relación entre la dieta y la salud humana.

El genotipado de los individuos que participan en estudios de intervención dietaria ha sido rápidamente incorporado en los protocolos es estudio, al igual que en muchos de los grandes estudios de cohorte en curso, que están investigando relaciones dieta-salud potenciales a través de asociaciones observacionales.

El concepto de consejo nutricional dirigido, en donde el consejo dietario es adecuado a subgrupos específicos, posiblemente basándose en genotipos específicos, ha capturado la imaginación de aquellos trabajando tanto en la nutrición terapéutica como en la de salud pública. Se han anunciado oportunidades para la industria alimentaria en alimentos funcionales y productos adecuados a genotipos específicos, lo que podría acompañar al desarrollo de modelos de negocios apropiados.

El acercamiento de salud pública basado en la población de “una dieta para todos” comienza a ser cuestionado, pero el potencial impacto ético, legal y social de la nutrición individualizada también ha atraído críticas. Junto con el interés creciente, muchos hallazgos de los estudios tempranos de intervención y asociación comienzan a demostrar la enorme complejidad de esta ciencia de interacción gen-ambiente, así como la voluminosa investigación –y recursos- que serían necesarios para resolver la ciencia subyacente. Muy pronto nos hemos dado cuenta de que no existe tal cosa como una traducción “un gen necesita una dieta”.

Los estudios han confirmado desde los inicios la evidencia de heterogeneidad genética en respuesta a la dieta. Una limitación de la literatura es la naturaleza conflictiva de los hallazgos reportados, lo que demuestra efectos ambiguos de genotipo y dieta en los marcadores de riesgo bien establecidos para las enfermedades relacionadas a la edad. De hecho esto es similar a la falta de consistencia de los hallazgos para los grandes estudios de asociación gen-enfermedad; dichas diferencias surgen precisamente debido a las interacciones gen-ambiente resultantes de las variables exposiciones  a lo largo de la vida (dieta, actividad física, fumar, etc.) que existen dentro las diferentes poblaciones estudiadas.

Es claro que, como con otras aplicaciones de la genética a la salud humana, la traducción de la ciencia básica en beneficio para la salud de los individuos y de las poblaciones, permanece sin lograrse. Para alcanzar este potencial completo, necesitamos cuantificar mejor la contribución de la genética en la determinación de la respuesta variable a la dieta. Para esto, la investigación deberá tomar en consideración 1) la heredabilidad de la respuesta dietaria en humanos, 2) tipo, diseño y tendencia del estudio, 3) base mecanística para las interacciones dieta-genotipo reportadas, 4) acercamientos matemáticos para el análisis de los efectos debidos a múltiples factores dietarios y genéticos,  y 5) provisión de bases de datos y herramientas de explotación de datos apropiadas.

Acercamientos para el estudio de las interacciones dieta-gen

Acercamiento de gen candidato para enfermedades relacionadas a la dieta y sus factores de riesgo (diabetes, enfermedad cardiovascular, obesidad, osteoporosis y cáncer)

Aquí se distinguen 1) los estudios de genes candidato para riesgo de enfermedad relacionada a la dieta (enfermedad cardiaca, diabetes, obesidad y algunos cánceres) que pueden ser identificados por los Estudios Genómicos de Asociación Amplia (GWAS, por sus siglas en inglés), basado en análisis de control de caso de los individuos afectados y los no afectados, así como 2) los estudios de genes candidato para biomarcadores de riesgo de enfermedades relacionadas a la dieta (colesterol y enfermedad cardiaca, valoración por modelo homeostático –HOMA, por sus siglas en inglés- para diabetes tipo 2), que pueden ser identificados por GWASs dentro de estudios de población a gran escala en los cuales un rango de biomarcadores pueden estar disponibles (colesterol en sangre, presión arterial, densidad ósea, circunferencia de cintura).

Dichos estudios tienen el potencial para identificar genes que pueden predisponer a riesgo de enfermedad (o de riesgo potencial por virtud de la medición del biomarcador), pero no el grado en el cual la dieta o los componentes dietarios pueden haber interactuado con los genotipos putativos de alto riesgo, dado que en la mayoría de los casos no hay datos disponibles de exposición dietaria. Aun cuando hay datos dietarios disponibles (y dependiendo del método de valoración dietaria), los datos pueden ser poco confiables o incapaces de proporcionar estimados cuantitativos para los nutrimentos específicos de interés. En la mayoría de los casos, las decisiones de estilo de vida, como el fumar, el ejercicio, el consumo de alcohol, el uso de medicamentos terapéuticos o drogas, exposición a contaminantes y mediciones de estrés fisiológico y psicológico, no están disponibles y su influencia en las asociaciones gen-enfermedad de interés, permanecen incuantificables.

Los estudios de asociación han sido replicados en diferentes poblaciones por algunos autores, por ejemplo para ligar un SNP común en el gen inducido por insulina 2 (INSIG2) y la obesidad, pero este hallazgo no ha sido confirmado por otros. Esto ha sido atribuido a diferencias específicas de las poblaciones en factores ambientales y otros genotipos causantes de predisposición.

Otros estudios consistentemente han mostrado que los polimorfismos en la masa adiposa y el gen asociado a la obesidad (FTO) están asociados con la obesidad humana, pero desafortunadamente, el consumo de alimento no fue tomado en cuenta en estos estudios. Así, aunque estos estudios apoyan el efecto modificador de la exposición ambiental, también menosprecian la complejidad de conducir estudios de tamaño limitado, utilizando individuos seleccionados solamente en base al genotipo.

Resulta claro que la amplia información genotípica disponible a los investigadores que estudian la nutrigenética debe ser complementada con información fenotípica y conductual comprensible, la cual, en el caso de la información dietaria, necesita ir más allá del uso clásico de cuestionarios de frecuencia de alimentos (FFQ, por sus siglas en inglés). Debido a los hallazgos diversos y con frecuencia no confiables, los estudios que incluyen FFQ tienen valor limitado como la base para subsecuente intervención dietaria, la cual podría ser utilizada para evaluar las respuestas genotipo-específicas a la dieta.

Una importante desventaja con los estudios de gen candidato (y los estudios dieta-gen), y de hecho con otros tipos de estudio, es el acercamiento a un solo gen o a un gen-un nutrimento, lo cual falla en categorizar adecuadamente a los individuos de acuerdo a la heterogeneidad genética. Este problema empeora con estudios enfocado en un solo SNP dentro de un solo gen. Para un gen dado, la mayoría de la información no está incluida en un solo SNP sino en una combinación específica de genes que han evolucionado simultáneamente en el tiempo (haplotipos). Este acercamiento al haplotipo debería ser más exitoso, pero se requieren análisis y definición adicional de los haplotipos relevantes para identificar regiones del DNA benéficas o perjudiciales, las cuales están asociadas con susceptibilidades una enfermedad funcional.

Los mapas de haplotipos humanos están en crecimiento, pero la información es con frecuencia limitada, en tanto que la definición y el uso de haplotipos individuales en estudios de población resultan inciertos. Debe recordarse que la asignación de haplotipos está basada en un acercamiento probabilístico mediante algoritmos, más que en funcionalidad. Sin embargo, un ejemplo de las ventajas potenciales del haplotipo sobre los SNPs se ilustra con los estudios nutrigenómicos que se enfocan en el gen IL-1: dado que existe un alto grado de desequilibrio de ligadura a través de la región del gen IL-1, se han identificado 4 haplotipos comunes tanto en caucásicos como africoamericanos, con el haplotipo IL-1 tipo 1 estando significativamente asociado con ataque isquémico, y el haplotipo IL-1 tipo 2b estando asociado con un mayor riesgo de cáncer.

Interesantemente, se observó que el efecto de SNPs individuales en la región promotora en la transcripción del gen reportero varía de acuerdo a cuales alelos de los otros SNPs estaban presentes en el constructo promotor. Esto indica que un SNP individual puede tener un efecto regulador a la alza o a la baja dependiendo del contexto del haplotipo, y resalta la relevancia de los haplotipos poblacionales en el diseño de los estudios genéticos, particularmente para aquellos que involucran regiones reguladores del gen.

En efecto, podría cuestionarse si al utilizar datos genéticos como el punto de inicio primario, estamos buscando por genes candidato de la manera correcta (del gen a la enfermedad). La introducción de caracterización fenotípica, que brinda mayor relevancia “funcional” podría ser benéfica. La nutriología podría proporcionar pistas de cómo incrementar la relevancia funcional. Enfocándose en SNPs que están en rutas funcionales en términos de metabolismo conocido nutricionalmente relevante, y en rutas metabólicas coherentes, puede permitir un acercamiento de “ruta causal” para la interacción de factores nutricionales y múltiples variaciones genéticas.

La metabolómica puede ser también capaz de distinguir entre genotipo de parámetros “contingentes” relacionados a la dieta (metabolitos en plasma, por ejemplo) y genotipo de parámetros “estructurales” ligados al individuo, lo cual podría caracterizar mejor el impacto de las interacciones gen-dieta y llevar a la identificación de los genes candidato. Esto se ha estudiado, por ejemplo, utilizando un acercamiento metabolómico basado en resonancia magnética nuclear (NMR, por sus siglas en inglés) ligando la variación en la abundancia de metabolito a polimorfismos genéticos en modelos diabéticos y normoglicémicos en rata.

Acercamiento de gen candidato para las interacciones dieta-gen

Aquí se distinguen 1) grandes estudios poblacionales en los cuales los datos genotípicos, fenotípicos y de hábitos de alimentación están disponibles, 2) estudios en los cuales en genotipado es realizado retrospectivamente en individuos que han participado en un estudio de intervención y en quienes la respuesta fenotípica a los cambios dietarios es conocida, y 3) estudios de intervención dietaria en donde los individuos son reclutados prospectivamente de acuerdo a polimorfismos específicos en un gen (o juego de genes) seleccionado.

Los datos de estos estudios son valiosos porque ofrecen algún grado de cuantificación de la variación en la respuesta de marcadores fenotípicos de riesgo, de acuerdo a polimorfismos genéticos específicos.

Los estudios de población (como el cohorte Framingham) proporcionan evidencia de que polimorfismos específicos influyen en factores de riesgo para enfermedades crónicas relacionadas a la dieta. Sin embargo, debido a la gran escala de dichos estudios, las mediciones de exposición dietaria son débiles (principalmente FFQ), evitando así la definición de interacciones génicas a niveles específicos de exposición dietaria. En dichos estudios, la mayoría de los investigadores se ha enfocado en las relaciones en dieta, genes y marcadores de riesgo de enfermedad, no en resultados dieta-genes-enfermedad, aunque algunos estudios han evaluado la interacción con marcadores de diagnóstico temprano, tales como espesor de intima-media carotideo.

Como con los estudios de gen candidato, los resultados son variados y la replicación pobre, pero son valiosos para la identificación de interacciones dieta-genotipo, lo cual podría ser estudiado más a fondo en estudios de intervención prospectiva o en estudios con gemelos. Por ejemplo, como parte del proyecto integrado Lipgene, un estudio de control de casos (n=830) está prospectivamente (7 años) evaluando la interacción entre los ácidos grasos dietarios (medidos como biomarcadores de ácidos grasos), 840 SNPs y haplotipos en 140 genes, a fin de investigar los genes asociados con el riesgo de síndrome metabólico.

Dentro de la literatura, el tipo más común de estudio es aquel en el que se han evaluado las interacciones dieta-gen vía genotipado retrospectivo de sujetos en los cuales la respuesta fenotípica a una dieta o nutrimento específico, ha sido realizada con anterioridad. Los estudios de intervención dietaria en los cuales el genotipado de varios genes y la valoración de la respuesta fenotípica está construida dentro del protocolo de estudio al inicio, puede proporcionar información valiosa. Sin embargo, estos estudios son con frecuencia muy pequeños o pueden estar sujetos a tendencia estadística debido a diferentes números de participantes en los subgrupos genotípicos o son conducidos entre individuos de alto riesgo, los cuales no son representativos de la heterogeneidad genética dentro de la población general.

Hay muy pocos estudios de intervención dietaria en los cuales los individuos son reclutados prospectivamente para estudiar interacciones dieta-genotipo específicas. No obstante, se espera que varios estudios reporten en el futuro cercano, incluyendo un estudio prospectivo del impacto del genotipo apo E en las respuestas de los lípidos sanguíneos a los ácidos grasos del aceite de pescado, el cual ha sido diseñado para incluir igual número de ambos géneros en cada subgrupo genotípico.

Evidencia de diferencias específicas a un género, en respuesta a la dieta, que pueden ser mediadas en parte por interacciones género-genotipo, es otro factor que recientemente está siendo descrito en algunas publicaciones. Evidencia de estudios que involucran proteínas funcionales en el metabolismo lípido, como relacionadas a enfermedad cardiovascular (apo E), obesidad (perilipina) y metabolismo de selenio (selenoproteina P), está indicando que las diferencias en la respuesta a modificaciones dietarias asociadas con mutaciones genéticas específicas, pueden afectar de manera diferente a hombres y mujeres.

Tradicionalmente, los estudios de intervención dietaria no han reclutado igual número de ambos géneros. Más atención debe ser puesta a estas observaciones, dado que un mejor entendimiento y mayor reconocimiento de la significación de polimorfismos genéticos específicos asociados a la enfermedad en el contexto de género es de importancia crítica para la salud pública.

Estudios con gemelos

Las cohortes con gemelos ofrecen potencial considerable para estudiar las interacciones dieta-genotipo y el impacto global de la variación genómica en la respuesta a la dieta, a pesar de no ser utilizados extensamente en nutrigenética. Los estudios incluyen cuantificación de interacciones dieta-gen específicas en gemelos idénticos y fraternos (por ejemplo, ácido fólico y polimorfismos MTHFR) o comparación global de respuestas fenotípicas (incluyendo metabolómica), para una amplia variedad de marcadores de riesgo en respuesta a una intervención dietaria específica (por ejemplo, dieta baja en grasas vs dieta alta en grasas).

El uso de un acercamiento a los estudios dieta-genotipo en gemelos sería también muy valioso.

Estudios funcionales

La confirmación de la base mecanística de las interacciones nutrimento-genotipo en los estudios humanos es muy importante, pero poco explorada. Los estudios celulares in vitro y los modelos animales transgénicos o noqueados, son herramientas robustas que podrían ser utilizadas para identificar las bases moleculares de la respuesta dieta-gen a nivel metabólico celular y de cuerpo completo.

En términos de entender múltiples interacciones gen-gen, los modelos celulares y animales pueden ser más útiles para determinar los efectos funcionales de múltiples interacciones SNP sensibles a nutrimentos, estableciendo al menos la prueba del principio.

La aplicación de biología sistémica nutricional, con un rango de tecnología ómica, en estudios genómicos funcionales en células y animales, puede ser valiosa para explicar las consecuencias fenotípicas de diferentes genotipos. Sin embargo, sin importar el nivel de sofisticación técnica empleada, debe mantenerse en mente que algunos polimorfismos pueden responder a las exposiciones dietarias, lo cual no puede ser representado precisamente en sistemas modelo.

Manejando los datos

La provisión de bases de datos y herramientas bioinformáticas, que ayudarán a cumplir las metas antes descritas, son fundamentales para la futura investigación nutriológica. Los estudios de gen candidato utilizan acercamientos estadísticos y la mayoría de los datos publicados en esta área han utilizado análisis estadísticos estándar.

Muchas herramientas estadísticas están disponibles, pero el mayor enfoque en respuestas individuales requerirá un acercamiento más matemático y el desarrollo de herramientas de clasificación apropiadas. Dados los parámetros genómicos, proteómicos o metabolómicos, el objetivo de estos análisis será colocar más precisamente a un individuo con respecto a la respuesta dietaria, aunque cuales datos son utilizados y qué podrá ser lo más valioso dentro del contexto de la dieta requiere consideración cuidadosa.

Así, además de nuevos marcadores, se necesita desarrollar procedimientos especializados de extracción (mining) de datos. Un acercamiento general podría ser investigar “motivos pertinentes” en una fuente de información, lo cual ha sido utilizado exitosamente en muchos otros campos y debería similarmente ser adoptado por la investigación nutriológica.

Los análisis y modelos estadísticos apropiados, capaces de manejar enormes matrices de datos, están dentro de las áreas más urgentes para el desarrollo en nutrición. Varios acercamientos innovadores han sido desarrollados y los modelos bayesianos (basados en el teorema de Bayes) complementan los acercamientos estadísticos tradicionales basados en hipótesis.

Recomendaciones

La generación de información genotípica no es una barrera para el avance en el campo de la nutrigenómica. Una serie de tecnologías de alto rendimiento está actualmente disponible, lo que permito el genotipado a profundidad de regiones específicas así como estudios de todo el genoma relativamente densos. El dilema continúa con respecto el uso de SNPs individuales o haplotipos, y que tan densa debe ser la cobertura de regiones específicas.

El énfasis continuo en la identificación de mutaciones funcionales puede remover la necesidad de haplotipado extenso, pero este acercamiento limita la información obtenida, pues no analizará los efectos interactivos globales de diferentes SNPs. En contraste, un acercamiento de haplotipo no está limitado por el conocimiento actual pues obtiene más información, particularmente permitiendo el examen de interacciones entre SNPs. En un sentido funcional el acercamiento de haplotipo es más entendible. Sin embargo, las variantes identificadas pueden ser SNPs marcadas o variantes en genes de función desconocida, por lo que es entonces vital confirmar los efectos funcionales precisos de las SNPs identificadas. Más aún, el diseño de estudios nutrigenéticos deberá incorporar rutinariamente selección de genotipo para los estudios de interacción gen-dieta.

Las recomendaciones principales a tener en cuenta para resultados más consistentes en los estudios futuros son:

1)      Sobre el diseño general del estudio

♦  Tamaños de muestra más grandes, tanto para cercamientos observacionales como intervencionales
♦  Estudios de intervención nutricional con diseño prospectivo para la inclusión de subcohortes genéticamente determinadas, son necesarios para proporcionar paquetes claros de intervenciones dietarias benéficas para genotipos específicos
♦  Estudios que examinen diferentes etnicidades y ambientes culturales o sociales
♦  Inclusión de ambos géneros, idealmente en números iguales

2)      Sobre la dieta

♦  Mejor valoración del consumo dietario, incluyendo el desarrollo de substitutos bioquímicos
♦  Análisis de patrones de alimentos, más que nutrimentos aislados
♦  Protocolos de intervención dietaria más estandarizados y definidos. La meta será la habilidad de realizar meta análisis de datos de interacción gen-dieta, como se hace actualmente en estudios de asociación genética

3)      Sobre la selección de genes a ser estudiados

♦  Análisis más orientados a rutas funcionales que a genes individuales
♦  Realizar y repetir estudios humanos a gran escala para mirar múltiples interacciones gen-gen y dieta-gen , utilizando herramientas computarizadas adecuadas
♦  Combinar el acercamiento de SNP/gen único en intervenciones humanas y estudios funcionales, para identificar nuevas y potencialmente importantes variantes de genes

4)      Sobre la estadística y la bioinformática

♦  Novedosos desarrollos estadísticos, pues las técnicas actuales pueden ser no apropiadas para estas necesidades específica
♦  Mejor cuantificación de la respuesta fenotípica y del consumo de alimentos. Esto es válido para todos los estudios nutriológicos, pero especialmente necesario en nutrigenética, en donde se esperan sutiles diferencias en la respuesta
♦  Desarrollo de bases de datos y herramientas que integren la información disponible con diferentes estudios humanos en los campos dietario y genético

En conclusión, un reto importante en la ciencia biomédica es definir la contribución de los factores dietarios y genéticos en la determinación de la susceptibilidad a importantes enfermedades multifactoriales. La nutriología está aprovechando las oportunidades ofrecidas por la explosión de información genética  y está entrando en una nueva y emocionante fase para contestar esta pregunta.

Estamos comenzando a identificar los SNPs funcionalmente relevantes, relacionados a los nutrimentos y a entender las necesidades para los análisis de las interacciones gen-dieta. El desarrollo del campo está obstaculizado por pequeños estudios con datos dietarios limitados, necesitando de ahora en adelante un mayor esfuerzo colaborador con un enfoque en compartir la información.

Hay numerosos ejemplos disponibles que sugieren que hay efectos diferenciales de la dieta en los varios genotipos, pero la complejidad del área demanda nuevas herramientas y mejores estudios para ser aplicados en la nutrigenética.

Los primeros ejemplos de efectos dietarios que difieren de acuerdo al genotipo han sido descritos, pero la complejidad de los múltiples factores genéticos involucrados y la novedad del conocimiento científico y médico, significan que la era de la nutrición personalizada está todavía unos años por delante, en donde los aspectos científicos, éticos y comerciales deben ser tomados en cuenta para avanzar más en este campo.