El en contexto de obesidad, las complicaciones metabólicas son mucho más comunes en aquellas personas con una distribución de grasa corporal/visceral superior, comparadas con aquellas que poseen una distribución de grasa corporal inferior. Aunque hay considerable interés en la contribución de adipocinas a estas comorbilidades, el enfoque principal se centra en el papel de los ácidos grasos, al relacionarse estos con las complicaciones asociadas a la obesidad y a la adiposidad regional.
Consecuencias de los altos niveles de ácidos grasos libres en circulación
El efecto de los ácidos grasos libres (FFAs, por sus siglas en inglés) en el metabolismo de glucosa en los humanos ha sido estudiado extensivamente; está bien establecido que la obesidad y las concentraciones incrementadas de FFA en plasma son factores de riesgo para el desarrollo de Diabetes mellitus tipo 2 (T2DM, por sus siglas en inglés).
La habilidad para manipular las concentraciones de FFA ha permitido a los científicos mostrar que las asociaciones de FAA y función metabólica no son meramente anormalidades relacionadas, sino causa y efecto. Los estudios utilizando acipimox, un inhibidor de lipolisis, para disminuir FFA o infusiones de emulsión de lípidos para elevar FFA han ayudado a definir la contribución de FFA a la acción de la insulina con respecto a regulación de glucosa, lipoproteína y vascular. Los FFAs elevados en plasma promueven la producción de glucosa y bloquean la obtención, oxidación y almacenamiento de glucosa en el músculo. FFAs también afectan la secreción de insulina, ya que los metabolitos intracelulares de ácidos grasos tales como acil-CoA y diacilglicerol de cadena larga disparan la liberación de insulina tanto como la disfunción de células beta. Las perturbaciones en el metabolismo de glucosa y en la secreción de insulina que reflejan incremento sistémico en FFAs están implicadas en la etiología de T2DM.
Además de sus efectos en el metabolismo de la glucosa y en el riesgo de diabetes, las concentraciones elevadas de FFAs han mostrado ser marcadores de riesgo para enfermedad isquémica del corazón, tal vez indirectamente por medio de un papel en el desarrollo de hipertensión, o directamente vía inducción de daño endotelial vascular. La elevación de FFAs inducida por infusiones de emulsión de lípidos y heparina incrementan los marcadores de estrés oxidante.
Contribución de la distribución regional de grasa corporal en los ácidos grasos libres en circulación
Los FFAs parecen jugar un papel significativo en el desarrollo de T2DM y enfermedad cardiovascular. Por lo tanto, entender el origen de los FFAs puede ayudar al desarrollo de terapias que pudieran prevenir la enfermedad.
En el contexto de la obesidad, una distribución de grasa corporal predominantemente superior, definida como una relación de circunferencia de cintura a cadera de >0.85 en mujeres y >0.95 en hombres, está asociada con mayores concentraciones de FFA en plasma tanto postabsorción como postprandial.
Con frecuencia la distribución superior de grasa corporal está asociada con grandes depósitos de grasa omental y/o mesentérica, conocida como grasa visceral. La importancia de estos dos depósitos de grasa visceral se relaciona al hecho de que los FFAs y las adipocinas que liberan entran en la vena portal más que en la circulación sistémica y por tanto, como tal, la grasa visceral puede tener un efecto desproporcionado en el metabolismo hepático.
Variaciones en las concentraciones sistémicas de FFAs en plasma se deben en parte a variaciones en lipolisis, aunque la separación de FFA puede jugar un papen en la regulación de concentraciones de FFA bajo algunas condiciones. La grasa visceral es un buen indicador de supresión de insulina de liberación sistémica de FFAs en humanos, pero esto no significa que la grasa visceral sea la fuente del exceso de FFAs.
Aunque hay algunas diferencias en la contribución regional a los FFAs en plasma de acuerdo a la distribución de grasa, la mayoría de los FFAs es liberada por la grasa subcutánea en la región superior del cuerpo, tanto en los estados postprandial como postabsorción.
La contribución de los diferentes depósitos regionales a los FFAs en plasma enfatiza la importancia de entender las diferencias interindividuales en la acumulación de grasa corporal. Para que un depósito de grasa se expanda a costa de otro, debe existir un desbalance entre el almacenamiento y liberación de ácidos grasos en dicho depósito en relación a otros depósitos. La razón por la que las personas difieren en la distribución de grasa corporal no ha sido totalmente elucidada.
Diferencias en lipolisis no explican las variaciones en la distribución de grasa corporal
Si defectos en lipolisis fueran la causa principal de diferencias en la deposición regional de grasa, la lipolisis variaría en una manera que se esperaría resultara en retención de grasa en ciertos depósitos. Específicamente, se esperaría que disminuciones en lipolisis regional llevaran a incrementos en la acumulación regional de grasa.
La evidencia contra esta hipótesis proviene de estudios que muestran patrones similares de lipolisis regional en mujeres y hombres de peso normal, con distribuciones de grasa marcadamente diferentes. El tejido adiposo en la región superior del cuerpo es más lipoliticamente activo que el tejido adiposo en la región inferior, independientemente del sexo. Además, las mujeres con obesidad en la región superior muestran mayor liberación de FFA de la grasa subcutánea por kilogramo de grasa en la región superior que las mujeres con obesidad en la región inferior, tanto en condiciones de ayuno como en alimentación.
Estos datos argumentan que defectos regionales selectivos en lipolisis no explican diferencias en la acumulación regional de grasa subcutánea entre hombres y mujeres.
La inhabilidad para medir la liberación de FFA directamente en la vena portal en humanos nos ha dejado solamente con estimados indirectos de lipolisis de tejido adiposo visceral y por tanto no podemos saber si la lipolisis defectuosa de tejido adiposo visceral contribuye a la ganancia de grasa visceral en individuos predispuestos.
La obtención de ácidos grasos parece contribuir a diferencias en la acumulación regional de grasa corporal
Metabolismo de ácidos grasos de la dieta
Los adipocitos obtienen la grasa circulante por 2 rutas. La ruta principal y mejor entendida de obtención de ácidos grasos es dependiente de la lipoproteína lipasa (LPL, por sus siglas en inglés), mientras que el otro mecanismos, menos comprendido, es la obtención directa y almacenamiento de FFA en circulación. La LPL es responsable de la hidrólisis de triglicéridos derivados de la dieta en quilomicrones y los triglicéridos (TG) asociados a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, por sus siglas en inglés) en el endotelio capilar. Los ácidos grasos liberados pueden ser tomados por células locales o enviados a la circulación sistémica.
Dado que el consumo de grasa dietaria y por tanto la liberación de TG de quilomicrón a la circulación es comúnmente igual o mayor a 100 g/día en la secreción de VLDL-TG es aproximadamente de 15-25 g/día, es fácil entender el porqué variaciones en la actividad de LPL podrían ser vistas como un tema importante para el almacenamiento de ácidos grasos.
El almacenamiento regional de grasa alimentaria ha sido medido en voluntarios a los que se proporciona un alimento conteniendo un marcador de ácido graso con 3H o 14C, realizando biopsias de tejido adiposo 24 horas después. El almacenamiento de ácido grasos en la dieta es rastreado por medición de actividad específica de lípidos de tejido adiposo y relacionando ésta a la actividad específica de ácidos grasos en la dieta.
Los estudios han mostrado que más ácidos grasos de la dieta (por gramo de lípido adiposo) son almacenados en la grasa abdominal que en la grasa de la pierna, tanto en hombres como en mujeres de peso normal. Sin embargo, luego del consumo de alimentos altos en grasas y en energía, las mujeres almacenas una mayor proporción de grasa dietaria en la grasa de la pierna cuando se comparan con los hombres, estando esto asociado con una mayor actividad de LPL en el tejido adiposo femoral.
En hombres y mujeres de peso normal, el almacenamiento de ácidos grasos dietarios en la grasa subcutánea del cuerpo superior e inferior se correlaciona fuertemente con la actividad de LPL en tejido adiposo postprandial pero no con la actividad postabsorción. Es de llamar la atención el hecho de que no se ha encontrado una relación similar entre la actividad de LPL de tejido adiposo y el almacenamiento de ácidos grasos dietarios en un grupo mixto de mujeres de peso normal, son sobrepeso y obesas, a pesar de medir LPL en el estado alimentado.
Los efectos de una comida alta en grasa contra una normal en grasa en el almacenamiento regional de ácidos grasos dietarios, incluyendo grasa visceral, han sido estudiados en mujeres con un amplio rango de adiposidad y distribución corporal de grasa. Luego del consumo de una comida isocalórica normal en grasa (27% de grasa), el almacenamiento de ácidos grasos dietarios (mg de grasa dietaria por gramo de lípido adiposo) es mayor en mujeres con más grasa en la pierna que en aquellas con menos grasa en la pierna.
Esto contrasta con los patrones de almacenamiento de ácidos grasos dietarios en la grasa subcutánea superior (sin relación) y la grasa visceral, donde aquellas con más, almacenan menos grasa derivada de la dieta por gramo de lípido adiposo que aquellas con menos grasa visceral. Esto sugiere que los diferentes depósitos adiposos pueden tener diferentes etapas limitantes de tasa para el almacenamiento de ácidos grasos dietarios. Si este es el caso, entonces las circunstancias que alteran estas etapas limitantes de tasa podrían alterar el almacenamiento regional de grasa.
Por ejemplo, luego del consumo de una comida elevada en grasa, el patrón de almacenamiento de ácidos grasos dietarios en depósitos de grasa femoral, abdominal y visceral cambian marcadamente; específicamente, dentro de cada depósito regional, aquellos con más grasa almacenan menos grasa dietaria por gramo de lípido adiposo que aquellos con menos grasa. Este cambio sugiere que el consumo de comidas elevadas en grasa y energía podría impactar la distribución de grasa corporal con el tiempo.
Obtención directa y almacenamiento de ácidos grasos libres
Durante infusiones intravenosas de glucosa y luego de la ingestión de alimento, la desaparición de FFAs circulantes a través de tejido adiposo subcutáneo abdominal ha sido detectada mediante técnicas de cateterización de vena en el estómago. A pesar de esto, se había asumido que el tejido adiposo no tomaría y almacenaría simultáneamente FFAs en circulación en el estado postabsorción ya que bajo estas condiciones el tejido adiposo exporta activamente FFAs.
Sin embargo, se ha observado que el tejido adiposo subcutáneo almacena de hecho una fracción detectable de FFAs sistémicos en humanos. Estos FFAs, liberados de adipocitos a la circulación sistémica, parecen ser tomados y re-esterificados en adipocitos distantes.
El patrón de almacenamiento directo de FFAs es diferente en hombres y mujeres, y estas diferencias sugieren que esta ruta de almacenamiento de ácidos grasos independiente de lipoproteínas podría ser un proceso significativo en la regulación o mantenimiento de distribución de grasa corporal.
La detección in vivo del almacenamiento directo de FFAs puede ser medida mediante la administración intravenosa de bolo de FFAs marcados con 3H o 14C, seguida de biopsias de tejido adiposo en tiempos específicos. La medición del almacenamiento directo en tejido adiposo subcutáneo, en hombres y mujeres magros y obesos, muestra un mayor almacenamiento directo de FFA en mujeres. Esto es consistente con datos in vitro que demuestran que el tejido adiposo subcutáneo de mujeres toma y esterifica FFAs extracelulares radio-etiquetados el doble del tejido comparable de hombres.
El almacenamiento subcutáneo mayor en mujeres es concordante con el hecho de que estas tienen más grasa corporal subcutánea que los hombres en cualquier índice de masa corporal (BMI, por sus siglas en inglés). La eficiencia de almacenamiento de FFA por gramo de grasa es 30% mayor en grasa subcutánea abdominal que en grasa subcutánea femoral en hombres no obesos, pero no hay diferencia entre estos 2 depósitos en mujeres no obesas.
En mujeres obesas, el almacenamiento directo de FFAs es 40% más eficiente en la región femoral que en la región abdominal, y la eficiencia de almacenamiento de FFA se incrementa como una función de la masa grasa de la pierna en mujeres premenopáusicas.
En contraste, el almacenamiento directo de FFA en la grasa subcutánea y visceral de la región superior del cuerpo no sigue este patrón. En mujeres, la grasa subcutánea superior e inferior almacena 6.7& y 4.9% de FFAs circulantes, respectivamente, de manera directa, mientras que el almacenamiento de FFAs en tejido adiposo visceral es aproximadamente del 1.0% independientemente de la masa de grasa visceral.
Las diferencias en la eficiencia regional de captura directa de FFAs apoya las variaciones relacionadas al género en la distribución de grasa corporal, en donde las mujeres tienden a almacenar más grasa en la parte inferior del cuerpo y los hombres lo hacen en la parte superior del mismo.
Las razones para las diferencias regionales y de género en el almacenamiento directo de FFA se desconocen. Las hormonas sexuales pueden jugar un papel potencial, ya que variaciones en los niveles hormonales están acompañadas de cambios en la distribución de grasa corporal, como sucede luego de la menopausia. No se han identificado diferencias en el flujo sanguíneo a las que pueda atribuirse un almacenamiento mayor en mujeres que en hombres, o entre abdomen y muslo en hombres.
Existe una mayor expresión de mRNA que codifica proteínas de transporte de ácidos grasos en mujeres que en hombres, y en el tejido adiposo subcutáneo abdominal contra el femoral en hombres. Por tanto, la variación regional en la obtención en membrana de FFAs puede afectar la acumulación regional de grasa corporal, pero muchas otras posibles explicaciones deben ser exploradas.
Integración del almacenamiento y la liberación regional de ácidos grasos
Los estudios con marcadores han permitido dar seguimiento a las rutas por las cuales la grasa es metabolizada en el cuerpo y cuantificar el grado al cual estas rutas pueden modular la distribución de grasa corporal.
Esto se explica más claramente, utilizando como ejemplo un hombre y una mujer de peso normal (BMI aproximado de 22.5 Kg/m2) con un contenido promedio de grasa corporal (15% para hombre, 30% para mujer). Se asume que ambos consumen una dieta que proporciona 75 g/día de grasa en 3 comidas y que se mantiene el balance de energía/macronutrimentos. También se asume que 2 horas del día se dedican a la actividad física a un nivel que afecta lipolisis y oxidación de grasa, al tiempo que el estado postprandial es de 8 horas.
Se emplean datos de almacenamiento de grasa dietaria, datos de liberación regional de FFA bajo condiciones de persona alimentada, en ayuno y en ejercicio, así como datos de almacenamiento directo de FFA para mostrar lo que se conoce actualmente sobre el intercambio de ácidos grasos entre varias fuentes.
Se emplean datos de estudios con marcadores que miden la oxidación de ácidos grasos dietarios para calcular la oxidación de grasa dietaria en 24 horas, indicada por bióxido de carbono (CO2), asumiendo 22 horas de no ejercicio y 2 horas de ejercicio. La oxidación promedio en no ejercicio se estima alrededor de 21 g/día en mujeres y 25 g/día en hombres. La oxidación de ácidos grasos dietarios con ejercicio previo se estima en 3.3 g/día; así, de los 75 g de ácidos grasos oxidados en 24 horas, 25-30 g son de grasa dietaria y el resto es de ácidos grasos endógenos, muy probablemente FFAs.
El almacenamiento de ácidos grasos dietarios en los depósitos visceral, subcutáneos de cuerpo superior y de cuerpo inferior, es estimado en base a datos publicados de dietas normales en grasa. La entrada de FFAs procedente de lipolisis de tejido adiposo subcutáneo en pierna, visceral y cuerpo superior en la circulación sistémica, se estima por estudios de cateterización regional en estado de reposo, de postabsorción nocturna (14 horas), postprandial (8 horas) y en ejercicio (2 horas).
Como es de esperarse, la lipolisis postabsorción es un contribuyente importante a la lipolisis diaria. En unas 14 horas, la lipolisis en mujeres se estima en 88 g, 27 g y 11 g en grasa corporal subcutánea superior, grasa corporal subcutánea inferior y tejido adiposo visceral, respectivamente. En hombres, la lipolisis postabsorción en 14 horas se estima en 102 g, 16 g y 17 g, respectivamente. Los datos en grasa visceral representan FFAs que entran a la circulación sistémica desde la vena hepática, lo que subestima la verdadera lipolisis de tejido adiposo visceral.
Para 8 horas en estado postprandial, la lipolisis en el cuerpo superior es de 13 g en mujeres y 18 g en hombres, la lipolisis en el cuerpo inferior es 5 g en mujeres y 4 g en hombres, y la lipolisis de tejido adiposo visceral es de 4 g en mujeres y 6 g en hombres.
Desafortunadamente, parece haber datos mínimos sobre la lipolisis asplácnica durante el ejercicio en mujeres. Para estimar este valor, se emplean datos de lipolisis de experimentos con infusión de epinefrina, ya que las catecolaminas son reguladores significativos de lipolisis durante el ejercicio. Sin embargo, se debe reconocer que la respuesta metabólica al ejercicio es más compleja y por tanto los valores asplácnicos son menos confiables para mujeres.
La lipolisis es un contribuyente poco probable a la distribución regional de grasa porque la liberación de FFAs de la grasa subcutánea en el cuerpo superior, el tejido adiposo visceral y la grasa subcutánea del cuerpo inferior es mayor en los depósitos más grandes. Para mujeres, quienes tienden a acumular grasa en el cuerpo inferior, la lipolisis de la grasa inferior es mayor que en hombres. Los hombres tienden a acumular grasa en el cuerpo superior y tienen mayor liberación de FFAs de la grasa subcutánea del cuerpo superior y de la grasa visceral.
Se desconoce si el estado postprandial y el ejercicio alteran la captura directa de ácidos grasos libres.
En conclusión, en los individuos de peso normal, las variaciones en el almacenamiento regional de grasa son probablemente debidas a diferencias en la captura de ácidos grasos, a partir de una combinación de almacenamiento de FFAs dietarios y directo. Actualmente se investiga si este mecanismo es similar en individuos con sobrepeso.
Se han hecho progresos para entender cómo las diferencias en la forma corporal se desarrollan en los humanos. La acumulación preferencial de grasa corporal en regiones específicas es probablemente debida más a captura preferencial de grasa que una liberación defectuosa.
La evidencia reciente sugiere que tanto el almacenamiento mediado por LPL como el independiente de LPL, pueden jugar un papel en variaciones relacionadas al género en la distribución de grasa. Los mecanismos que determinan por qué algunas células grasas almacenan más ácidos grasos que otras, diferencias en entrega, transporte de membrana en plasma o el procesamiento intracelular todavía deben ser entendidos.
Las etapas que controlan la tasa a la que los ácidos grasos son almacenados en adipocitos pueden variar de acuerdo al depósito. La investigación en proceso y la futura podría proporcionar un cuadro más completo del tráfico de ácidos grasos en los adipocitos, lo que ayudaría a entender la razón por las que las personas poseen formas diferentes. La respuesta a esta pregunta es importante, porque la forma en que la grasa está distribuida en nuestros cuerpos se relaciona al riesgo de enfermedad.
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