El cáncer es la manifestación final de procesos de enfermedad crónicos y heterogéneos. En las últimas décadas, la búsqueda de una cura para el cáncer se ha enfocado en gran medida en desarrollar agentes quimioterapéuticos, radioterapia e intervenciones quirúrgicas. Sin embargo, la incidencia y mortalidad del cáncer, en general, sigue aumentando al grado de que se espera que el número de muertes por cáncer se duplique en los próximos 50 años.
Las estrategias convencionales, implementadas luego del diagnóstico del cáncer en etapa avanzada, son insatisfactorias para curarlo. Esto se debe en parte a que las lesiones malignas exhiben heterogeneidad en términos de características genotípicas y fenotípicas, lo que hace impráctico encontrar un objetivo diana molecular específico para una cura definida. Más aun, muchos de los medicamentos citotóxicos clínicamente aprobados tienen efectos dañinos en los tejidos normales, devastando la calidad de vida.
En este contexto, la quimioprevención ha recibido atención como una estrategia alternativa para el manejo del cáncer. El término se refiere al uso de substancias químicas no tóxicas de origen natural o sintético para inhibir, retardar o aun revertir la etapa específica de carcinogénesis.
Gracias a los avances en investigación en quimioprevención en los últimos 30 años, hay ahora un cambio de paradigma del tratamiento del cáncer hacia la quimioprevención del cáncer.
El éxito de la quimioprevención procede del entendimiento de las bases moleculares de la carcinogénesis. La transformación de una población de células normales en cáncer maligno aparentemente involucra 3 fases distintas: iniciación, promoción y progresión.
La iniciación del tumor, un proceso rápido e irreversible, comienza con el daño genotóxico del DNA celular por exposición a carcinógenos endógenos o exógenos. La etapa de iniciación de la tumorogénesis involucra la activación metabólica de carcinógenos y la subsecuente modificación covalente del DNA genómico, llevando a la activación de oncogenes y la inactivación de los genes supresores de tumores.
La promoción del tumor se reconoce como un proceso reversible de expansión clonal de células iniciadas para formar una masa sólida de células preneoplásticas proliferadoras.
La progresión, etapa final de la transformación neoplástica, involucra el crecimiento de un tumor con potencial invasivo y metastático.
Las estrategias de quimioprevención se han agrupado en 3 categorías: prevención primaria, prevención secundaria y prevención terciaria.
La estrategia de quimioprevención primaria apunta a prevenir la carcinogénesis en individuos sanos, que normalmente se identifica como un grupo de bajo riesgo.
La quimioprevención secundaria se refiere al bloqueo de la progresión de lesiones premalignas a neoplasia completa.
La prevención terciaria del cáncer significa evitar que los tumores primarios recurrentes se desarrollen en pacientes previamente curados de sus lesiones premalignas.
De acuerdo a la teoría de mutación somática, el cáncer es considerado un desorden genético que involucra la adquisición de múltiples mutaciones en genes clave que gobiernan la proliferación celular, la muerte celular programada y la estabilidad genética. La mutación genética lleva a la conversión de protooncogenes celulares a oncogenes, usualmente llamado evento de “ganancia de función” y/o inactivación funcional de los genes supresores de tumor, resultando en la “pérdida de función” de estos genes.
En la era postgenómica han evolucionado las bases epigenéticas de la carcinogénesis. Eventos epigenéticos, incluyendo alteraciones de las rutas celulares de transducción de señal, se han observado en varios cánceres desde la iniciación temprana hasta las etapas subsecuentes de promoción y progresión. Estos eventos químicos alterados interrumpen el control del repertorio celular de proteínas a nivel transcripcional o traduccional, perturbando así la homeostasis celular. Dado que los cambios epigenéticos son reversibles, la restauración de las rutas celulares de transducción de señal en la célula al afectar moléculas componentes de la señalización se considera una estrategia racional para lograr la quimioprevención basada en objetivos moleculares.
El progreso reciente en la biología molecular del cáncer ha identificado componentes clave de la red de señalización intracelular, especialmente proteína quinasas y factores de transcripción, que funcionan anormalmente durante el curso de transformación celular y malignidad.
En respuesta a los estímulos carcinogénicos, la red de señalización intracelular se interrumpe, favoreciendo la transformación premaligna y maligna de las células. Por tanto, la modulación de las cascadas de señalización celular inapropiadas podría ser un acercamiento realista para lograr la quimioprevención.
Mecanísticamente, el proceso de carcinogénesis puede ser prevenido en las etapas de iniciación y promoción al afectar las rutas de transducción de señal involucrados en la desintoxicación de carcinógeno, proliferación celular, inflamación, apoptosis y angiogénesis.
Aumento de la capacidad celular antioxidante/desintoxicante
El estrés oxidante y el microambiente inflamatorio del tejido actúan como factores que predisponen a la carcinogénesis multietapa. Las especies de oxígeno reactivo (ROS, por sus siglas en inglés), como el anión superóxido, radical hidroxiperoxilo, peróxido de hidrógeno y radical hidroxilo, son constantemente generados en las células como subproductos no deseados del metabolismo aerobio.
Aunque un bajo nivel fisiológico de ROS es eliminado eficientemente por el sistema celular de defensa antioxidante, un desbalance entre la generación de ROS y la capacidad antioxidante celular se convierte en un estado de “estrés oxidante” que contribuye a la carcinogénesis.
El estrés oxidante contribuye a la tumorogénesis por múltiples mecanismos que involucran daño a biomoléculas críticas (como DNA, RNA, proteínas y lípidos de membrana) y modulación de las rutas celulares de transducción de señal.
Ciertos insultos ambientales (como la infección microbiana y la radiación ultravioleta) y carcinógenos químicos (como hidrocarburos aromáticos policíclicos y ester de forbol) actúan como iniciadores y/o promotores de tumor, mediante la inducción de incrementos estables en la generación de ROS, lo que contribuye a la carcinogénesis al modular las rutas de señalización celular.
En respuesta a los estímulos oxidantes o carcinógenos electrofílicos, las células activan el arsenal antioxidante/desintoxicador como la primer línea de defensa. Las enzimas desintoxicantes/antioxidantes de la fase 2 participan en la desactivación o eliminación de carcinógenos electrofílicos, protegiendo así las macromoléculas celulares de los insultos oncogénicos.
El factor de transcripción sensible a redox llamado factor 2 relacionado a factor nuclear eritroide-2 (Nrf2) interactúa con el elemento de respuesta antioxidante/electrófilo (ARE o EpRE), localizado en la región promotora de los genes que codifican las enzimas antioxidantes o desintoxicantes. Los productos genéticos principales regulados por Nrf2/ARE son NADP(H):quinina oxidoreductasa-1 (NQO1), superóxido dismutasa (SOD), glutatión S-transferasa (GST), glutatión peroxidasa (GPx), heme oxigenasa-1 (HO-1), glutamato cisteína ligasa (GCL) y catalasa (CAT).
Varios estudios han demostrado el papel de los genes regulador por Nrf2/ARE en la carcinogénesis. Por ejemplo, las células de ratón JB6 C41 transfectadas con manganeso superóxido dismutasa (MnSOD) exhiben una menor tasa de crecimiento y una tasa reducida de formación de colonia en agar blando luego de exposición a un promotor de tumor prototipo 12-O-tetradecanoilforbol-13 acetato (TPA). La sobreexpresión de MnSOD suprime la formación de papiloma en la piel del ratón. Más aun, los ratones que carecen de cobre-cinc superóxido dismutasa (CuZnSOD) experimentan un mayor número de nódulos en el hígado, como hiperplasia o carcinoma hepatocelular, que sus contrapartes tipo silvestre. Adicionalmente, la incidencia t multiplicidad de papilomas dérmicos en ratón químicamente inducidos son mayores en ratones GST-π-nulo y NQO1-nulo en comparación a sus iguales tipo silvestre.
En las células en reposo, Nrf2 reside en el citoplasma formando un complejo inactivo con la proteína represora asociada a ECH tipo Kelch 1 (Keap1). La disociación de Nrf2 de la proteína inhibidora Keap1 es un prerrequisito para la translocación nuclear y subsecuente unión de Nrf2 al DNA. Después de formar un heterodímero con proteína Maf pequeña dentro del núcleo, el Nrf2 activo se une a ARE o EpRE (alternativamente conocido como elemento de reconocimiento Maf o MARE) cis-actuante, localizado en la región promotora de los genes que codifican las enzimas antioxidantes/desintoxicantes. Múltiples mecanismos de activación de Nrf2 por señales mediadas vía una o más de las quinasas hacia el extremo 5’ (upstream), como las proteína mitógeno-activada (MAP) quinasas, fosfatidilionositol-3-quinasa (P13K)/Akt, y proteína quinasa C (PKC) se han estudiado. Además de la disociación del complejo Nrf2-Keap 1 por señales mediadas por quinasa upstream, la modificación covalente de múltiples residuos de cisteína en Keap1 por electrófilos o inductores de enzimas desintoxicantes puede liberar Nrf2 de la represión por Keap1.
Los ratones Nrf2-nulo fallan en inducir los genes responsables de la desintoxicación de carcinógeno y protección contra el estrés oxidante. La significación de la activación de Nrf2 como una estrategia de quimioprevención es evidente de la mayor carga de neoplasia gástrica inducida por benzo[α]pireno en los ratones Nrf2-deficientes, los cuales responden en menor grado al agente quimiopreventivo oltipraz.
Además de su papel en la regulación de la desintoxicación de carcinógeno y la defensa antioxidante celular, la regulación de la señalización de Nrf2 dispara respuestas inflamatorias. La mayor severidad de la colitis inducida por dextran sulfato sodio en ratones Nrf2-/- está asociada con la expresión disminuida de HO-1, NQO-1, UGT1A1 y GSTµ-1. Adicionalmente, los niveles de mediadores proinflamatorios como COX-2, iNOS, interleucina (IL)-1β, IL-6 y factor de necrosis de tumor alfa (TNF-α) son incrementados significativamente en los tejidos colónicos de ratones Nrf2-/- cuando se les compara con sus contrapartes tipo silvestre. Por lo tanto, la activación dirigida de Nrf2 y los productos genéticos regulados por Nrf2 es considerada como un acercamiento apropiado para la quimioprevención con fitoquímicos dietarios como resveratrol, curcumina, EGCG, sulforafano y capsaicina.
Supresión de rutas de señalización proinflamatorias anormalmente activadas
La generación de ROS, daño tisular o infección pueden crear un estado de inflamación, causalmente ligado a tumorogénesis. La evidencia sugiere que la inflamación crónica actúa como un factor de predisposición para cánceres de diferentes órganos y tejidos, incluyendo estómago, colon, seno, piel, próstata y páncreas.
Ejemplos de malignidad asociada a inflamación son el desarrollo de carcinomas de estómago, hígado, vesícula, próstata y páncreas por inflamación inducida por Helicobacter pylori, hepatitis crónica, colecistitis, atrofia inflamatoria de la próstata y pancreatitis crónica, respectivamente.
Los mediadores proinflamatorios, como citocinas, quimiocinas, prostaglandinas (PGs), óxido nítrico (NO) y leucotrienos, promueven la transformación neoplástica de las células por alteración de las cascadas normales de señalización celular. Por ejemplo, IL-6 y TNF-α, dos citocinas proinflamatorias, han sido implicadas en la promoción de tumor. Adicionalmente, la incidencia y multiplicidad de papilomas de piel en ratón se reduce significativamente en animales TNF-α-/- cuando se les compara con ratones TNF-α+/+.
Uno de los enlaces moleculares entre inflamación y cáncer es ciclooxigenasa-2 (COX-2), que es aberrantemente regulada a la alza en tejidos premalignos y malignos. El papel de COX-2 inapropiadamente elevados en tumorogénesis experimental ha sido ampliamente investigado; por ejemplo, ratones transgénicos con sobreexpresión de cox-2 en glándulas mamarias, piel o estómago, desarrollan malignidades en estos órganos, mientras que la ablación genética de cox-2 suprime el desarrollo de tumores intestinales o papilomas cutáneos.
La sobreexpresión de COX-2 ha sido también asociada con una expresión elevada de Bcl-2 antiapoptósica, proporcionando así una ventaja de supervivencia a las células transformadas. En respuesta a estímulos inflamatorios, COX-2 es transitoriamente inducida y cataliza la biosíntesis de PGs. Estudios recientes sugieren que la sobreproducción de PGs específicos está funcionalmente relacionada a la promoción de tumor. Los niveles de proteína COX-2 y PGs están elevados en ciertos tejidos en respuesta a varios estímulos externos como citocinas proinflamatorias, lipopolisacáridos bacterianos (LPS), radiación ultravioleta (UV), ROS y ester de forbol.
Mecanismos posibles por los cuales COX-2 y PGs contribuyen a la carcinogénesis incluyen la promoción de proliferación celular, supresión de apoptosis y aumento de angiogénesis e invasividad. Otro mediador proinflamatorio, NO, producido por oxido nitroso sintetasa inducible (iNOS) ha sido también implicado en tumorogénesis de piel en ratón.
Aunque el mecanismo molecular preciso subyacente en la expresión de COX-2, iNOS y varias citocinas proinflamatorias no ha sido completamente dilucidado, distintos papeles de la activación aberrante de señalización celular mediada por un panel de quinasas y factores de transcripción upstream, en la inducción de varios genes proinflamatorios, han sido bien documentados. Ras, Raf, MAP quinasas, PKC, quinasa activada por Janus (JAK), P13K, Akt/proteína quinasa B (PKB), glucógeno sintetasa quinasa (GSK) y los factores de transcripción downstream como el factor nuclear kappaB (NF- κB), proteína activador 1 (AP-1), proteína cíclica de unión de elemento de respuesta a monofosfato (CREB), transductor de señal de transcripción activada (STAT) y CCAAT/proteína ligadora a potenciador (C/EBP) son componentes principales de las rutas de señalización proinflamatoria.
La afectación a los componentes de rutas de señalización proinflamatoria representa una estrategia práctica de quimioprevención dietaria.
Afectación de las proteínas reguladoras del ciclo celular
El crecimiento de los organismos eucariotas depende de la división celular, que está controlada por una maquinaria de ciclo celular intrincada y evolucionariamente conservada. Así, la interrupción del crecimiento de las células anormalmente proliferadoras que comprenden tumores premalignos y malignos por la modulación de la progresión del ciclo celular es otra estrategia para la quimioprevención al igual que como terapia.
Un ciclo celular consiste de 4 diferentes fases: gap 1 (G1), síntesis (S), gap 2 (G2) y mitosis (M). Durante la fase G1 las células crecen en tamaño y se preparan para la replicación del DNA. La fase S comprende la replicación de los cromosomas y la fase G2 confirma la terminación de la replicación del DNA y prepara a las células para realizar la mitosis. En la fase M la segregación de cromosomas y citoquinesis resultan en mitosis para producir células hijas, que entran en la fase G1 de un nuevo ciclo celular o se salen del ciclo celular y permanecen en una fase de reposo (G0).
Las células también pueden evitar entrar en un nuevo ciclo celular en casos de muerte celular programada (apoptosis) y diferenciación.
Rutas de señalización intracelular involucrando varias ciclinas, quinasas dependientes de ciclinas (Cdk), inhibidores de Cdk y quinasas de puntos de chequeo (Chk1 y Chk2) en asociación con productos de genes supresores de tumor, tales como retinoblastoma (Rb) y p53, regulan el ciclo celular y por tanto mantienen un balance homeostático entre crecimiento celular, apoptosis y diferenciación.
Miembros de la familia Cdk de serina/treonina quinasas regulan la transición de las células en división en diferentes fases, mediante la formación de complejos activos con varias ciclinas en una manera etapa-específica. En respuesta a señales estimuladoras de crecimiento, la entrada de las células en la fase G1 es favorecida por un complejo de proteínas ciclina D (D1, D2, D3) con Cdk4 y Cdk6 en una manera tejido-específica.
Al final de la fase G1, un complejo de ciclina E-Cdk2 inicia la replicación de DNA y duplicación de centrosoma. El complejo de ciclina E-Cdk2 causa la hiperfosforilación de Rb, liberando así el factor de transcripción E2F. El Rb, en su estado no fosforilado, reprime la transcripción mediada por E2F de los genes requeridos para entrar en la fase S y replicación de DNA. Una vez que la célula entra en la fase S del ciclo celular, un complejo de ciclina A-Cdk2 inactiva Rb, asegurando un pasaje unidireccional de celular hacia la fase G2 y la subsecuente fase M, la cual es regulada por un complejo de ciclina B-Cdk1.
La progresión del ciclo celular mediada por el complejo de ciclina-Cdk es positivamente regulada por Chk1 y Chk2. Las Chks indirectamente activan los complejos ciclina-Cdk por desfosforilación de CDC25 fosfatasa, la cual inactiva Cdks. Los componentes celulares que negativamente regulan el complejo ciclina-Cdk incluyen miembros de la familia inhibidora de Cdk4 (INK4) -como son p16Ink4a, p18Ink4c y p19Ink4d– y las proteínas inhibidoras de proteína/quinasa que interactúan con Cdk (C1P1/K1P1) incluyendo p21WAF1/CIP1, p27KIP1 y p57KIP2.
Entre las proteínas de la familia CIP1/KPI1, p21WAF1/CIP1, una proteína regulada por p53 extensivamente investigada, inhibe la fosforilación de Rb por supresión de complejos ciclina-Cdk.
Múltiples rutas de señalización intracelular iniciadas por factores de crecimiento, mitógenos y UV desestabilizan las proteínas reguladoras del ciclo celular, promoviendo así la proliferación celular. Los componentes de dichas rutas de señalización incluyen enzimas (como P13K/Akt y GSK-3) y factores de transcripción (como AP-1, NF-κB y β-catenina.
La supresión de proliferación anormal por regulación a la baja de ciclina-Cdks y Chks, junto con el disparo de inhibidores de Cdk mediante modulación de quinasas y factores de transcripción upstream, puede proveer un amplio enfoque para intervenir en la carcinogénesis multietapa por fitoquímicos dietarios como resveratrol, curcumina, EGCG, sulforafano, [6]-Gingerol y capsaicina, entre otros.
Inducción de apoptosis en células precancerosas o malignas
La apoptosis, un importante mecanismo protector contra la transformación neoplástica, involucra la eliminación de una célula dañada o supresión de sobrecrecimiento de células transformadas.
Las características de la apoptosis, en general, son condensación de cromatina, fragmentación nuclear y encogimiento celular, ampollamiento de la membrana plasmática y formación de fragmentos celulares unidos a membrana conocidos como “cuerpos apoptósicos”.
La inducción de apoptosis en células precancerosas o malignas está considerada como una de las estrategias prometedoras que pueden ser aplicadas en la práctica de la quimioprevención. La apoptosis ocurre primariamente a través de 2 rutas de señalización bien caracterizadas: la señalización intrínseca (mitocondria-dependiente) y la señalización extrínseca (mediada por receptor de muerte).
En su forma más simple, la ruta intrínseca de la apoptosis involucra la localización de Bax proapoptósico en la membrana mitocondrial, despolarización de la membrana mitocondrial resultando en un decremento en el potencial transmembrana mitocondrial, liberación de citocromo c, alteraciones en la relación de Bcl-2 antiapoptósico a Bax, activación de caspasas y la hendidura de poli(ADP)ribosil-polimerasa (PARP).
En la ruta extrínseca, la activación de los receptores de muerte, tales como el receptor de factor de necrosis de tumor 1 (TNFR-1), Fas (conocido también como CD95) y los receptores de ligando inductores de apoptosis relacionados a TNF (TRAIL) como TNF, FAS-ligando (o CD95-L) y TRAIL, respectivamente, causa la activación de procaspasas 8 y 10, las cuales ejecutan la muerte celular por disparo de la actividad de moléculas efectoras de caspasa (caspasa 3, 6, 7).
Las células son también enriquecidas con un juego de proteínas antiapoptósicas como Bcl-2, Bcl-x1, Mc1, cMyc, IAP, XIAP y FLIP. Avances recientes en la disección de señalización apoptósica también revelan un juego de nuevas proteínas inductoras de apoptosis como Bak y Bim.
La expresión de estas proteínas en las células está bajo el control transcripcional de un panel de factores de transcripción, como NF-κB, AP-1 y p53, y sus quinasas upstream, incluyendo MAP quinasas y p13K/Akt.
Los genes supresores de tumor involucrados en la inducción de la apoptosis incluyen p53, p19ARF, Rb, PTEN, TRAIL y CD95/Fas.
Por el contrario, los genes inhibidores de los controles inherentes de la apoptosis incluyen Bcl-2, MDM2, IAPs, NF-κB, Akt, P13K, Ras, Myc y FLIP.
Varias moléculas clave de la ruta de señalización apoptósica son objetivos de los fitoquímicos dietarios quimiopreventivos como resveratrol, curcumina, EGCG, sulforafano, [6]-Gingerol, y capsaicina, entre otros.
Inhibición de angiogénesis
La angiogénesis es un proceso fisiológico para la formación de nuevos vasos sanguíneos. La inducción de angiogénesis es esencial para el crecimiento y sobrevivencia de tumores sólidos y su progresión a fenotipos invasivos. El concepto de angiogénesis como un mecanismo de crecimiento y supervivencia de células tumorales fue introducido por Judah Folkman, quien propuso que las células tumorales podían sentir su distancia de la vasculatura normal y liberar señales angiogénicas.
Posteriormente quedó demostrado que el crecimiento de implantes tumorosos es dramáticamente disminuido si los capilares cercanos son bloqueados físicamente y no alcanzan el implante. Adicionalmente, el bloqueo de la angiogénesis puede llevar a la inducción de apoptosis en las células tumorales.
Uno de los factores críticos responsable de la angiogénesis es la presencia de hipoxia dentro de los tumores sólidos. Debido al incremento en las actividades metabólicas y el consumo de oxígeno por las células que proliferan rápidamente, la hipoxia ocurre en la mayoría de los tumores sólidos.
Las células tumorales se adaptan al microambiente hipóxico por inducción de genes que responden a la hipoxia, que codifican para proteínas involucradas en la proliferación celular y apoptosis, metabolismo de glucosa, regulación del pH, metabolismo de hierro, metabolismo de la matriz extracelular, eritropoyesis, inflamación y angiogénesis.
Uno de los factores de transcripción clave que regula la expresión de los genes que responden a la hipoxia es el factor de transcripción llamado factor de hipoxia inducible (HIF), el cual actúa como un regulador maestro de la homeostasis celular de oxígeno. El HIF es inducido en las etapas tempranas de la carcinogénesis y con frecuencia está correlacionado con aumento de angiogénesis en los tumores en progreso.
La familia HIF de factores de transcripción incluye 4 miembros; HIF-1α, HIF-1β, HIF-2α y HIF-3α. Mientras que HIF-1α y HIF-2α son sobreexpresados en muchos cánceres humanos, una variante empalme de HIF-3α actúa como un inhibidor de HIF-1α.
Un incremento en proteína HIF-1α ha sido registrado en cánceres de seno, próstata, pulmones y páncreas. La inducción HIF-1α también ha sido observada en carcinomas de célula escamosa epidérmica espontáneamente generada en los ratones transgénicos con virus-16 de papiloma humano.
Varios estudios han reportado que HIF-2α está estimulado en las células parenquimales tumorales y en los macrófagos asociados a tumor (TAM), los cuales son reclutados a las regiones hipóxicas y avasculares de los tumores por los factores de crecimiento y quimiocinas, resultando en la progresión del tumor. Varios factores angiogénicos regulados por HIF, tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor básico de crecimiento de fibroblasto (bFGF), receptor VEGF (VEGFR), IL-8, iNOS y angiopoyetinas, son liberados por los macrófagos. Muchos de estos factores además aceleran el proceso inflamatorio angiogénico, disparando así el crecimiento del tumor.
Los mecanismos subyacentes en la expresión elevada de productos genéticos inflamatorios y angiogénicos de HIF y regulados por HIF en los tumores, incluyen el control de la expresión de mRNA, estabilidad proteínica y actividad de HIF.
Bajo condiciones hipóxicas, la proteína HIF-1α escapa a la degradación proteasómica dependiente de prolilhidroxilasa/von Hippel Lindau (VHL), formando un heterodímero con HIF-1β y subsecuentemente uniéndose a los elementos de respuesta a la hipoxia (HRE) localizados en el promotor de genes objetivo (o genes diana).
Bajo condiciones normóxicas, la actividad transcripcional de HIF-1α es regulada por el factor inhibidor de HIF-1α (FIH), que evita la unión de HIF-1α con el coactivador transcripcional p300/CBP por hidroxilación de un residuo de asparagen localizado en el dominio C-terminal de HIF-1α.
La activación de la proteína quinasa regulada por señal extracelular (ERK) aumenta la actividad transcripcional de HIF-1α al promover la fosforilación y la subsecuente localización nuclear de HIF-1α. Adicionalmente, la pérdida de función de los genes supresores de tumor como VHL, p53 y PTEN, resulta en un incremento en la actividad de HIF-1α y HIF-2α.
Por otro lado, la ganancia de función de productos de oncogenes, como Ras, vSrc, receptor epidérmico de factor de crecimiento (EGFR) y HER-2neu, y la subsecuente señalización por medio de las rutas P13K/Akt y MAP quinasa, llevan a la acumulación de HIF-1α, facilitando la angiogénesis.
La quimioprevención dietaria puede lograrse al modificar los factores proangiogénicos, especialmente HIF-1α y VEGF.
La regulación de las moléculas señalizadoras en la célula por varios fitoquímicos dietarios es una opción real, y se estima que hay más de un millar de estos fitoquímicos con actividad quimiopreventiva, siendo los ejemplos más representativos el epigalocatequina-galato (EGCG) del té verde, la curcumina de la cúrcuma, la genisteina de la soya, el sulforafano del brócoli, las proantocianidinas de las semillas de uva, el indol-3-carbinol de la col, el resveratrol de las uvas, el licopeno de los tomates, los compuestos organosulfurosos del ajo, el gingerol del jengibre y el fenetil-ester del ácido cafeico (CAPE) de los propóleos de la abeja mielera.
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