Ácido linoleico conjugado y esteatosis hepática

La obesidad es un desorden nutricional metabólico crónico que se ha incrementado a una tasa alarmante en los últimos 20 años. La incidencia de obesidad está asociada con muchas complicaciones a la salud tales como hipertensión, hiperlipidemia, enfermedad cardiovascular, diabetes tipo 2 y un rango de anormalidades de lípidos, siendo la más común la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés).

La NAFLD es una importante preocupación para la salud pública debido a su elevada prevalencia (≈20% de la población adulta) y su asociación con la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico. Está caracterizada por la acumulación hepática de lípidos, primariamente en forma de triglicéridos (TG, por sus siglas en inglés). Algunas de las etapas potenciales involucradas en la progresión de NAFLD pueden involucrar un incremento en la captura de ácidos grasos (FA, por sus siglas en inglés) en circulación, incremento en la lipogénesis de novo (DNL, por sus siglas en inglés) hepática, reducción en la tasa de oxidación de FA o una reducción en la secreción de FA. Cuando NAFLD está asociada con inflamación y fibrosis, se denomina esteatohepatitis no alcohólica (NASH, por sus siglas en inglés), una seria condición que puede llevar a cirrosis hepática, carcinoma hepático y falla hepática. La patogénesis de NAFLD puede ser explicada por la hipótesis del ‘doble golpe’, sugiriendo que la esteatosis es el ‘primer golpe’ que incrementa la vulnerabilidad del hígado a varios segundos golpes como el estrés oxidativo y la inflamación que derivan en NASH.

Aunque no existen guías específicas para el tratamiento de NAFLD, las recomendaciones apuntan hacia la reducción del peso corporal debido a su fuerte asociación con la obesidad y el síndrome metabólico. En este sentido, los lípidos /FA bioactivos como alimentos funcionales pueden ser importantes en la modulación del metabolismo y el peso corporal. Se ha sugerido que un grupo específico de FA poliinsaturados, conocidos colectivamente como ácido linoleico conjugado (CLA, por sus siglas en inglés) tienen un efecto en la regulación del metabolismo energético y está siendo utilizado comercialmente como un suplemento para la reducción de peso. El CLA ha recibido recientemente el estatus de ‘reconocido generalmente como seguro’ (GRAS, por sus siglas en inglés) por la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA, por sus siglas en inglés) de los Estados Unidos, para emplearse como un suplemento dietario. Sin embargo, los efectos del CLA son variados, dependiendo del tipo de isómero de CLA, la condición fisiológica del animal y el tipo de tejido examinado.

Ácido linoleico conjugado

El término ‘ácido linoleico conjugado’ se refiere a un grupo de derivados dienoicos del ácido linoleico con dobles enlaces conjugados arreglados en diferentes combinaciones de configuración cis y trans. Actualmente, se han identificado 16 isómeros de CLA de ocurrencia natural, con diferentes combinaciones posicionales (7/9, 8/10, 10/12 y 11/13) y geométricas (cis/cis, trans/trans, cis/trans y trans/cis).

Las fuentes de CLA incluyen aquellas naturalmente presentes en los productos lácteos y la carne de animales rumiantes o aquellas contenidas en aceites vegetales hidrogenados industrialmente y otros productos sintéticos. El CLA que se origina de los productos de rumiantes consiste predominantemente de cis-9, trans-11 CLA (> 80%), con pequeñas cantidades de trans-10, cis-12 CLA y otros isómeros. El CLA sintetizado industrialmente y otros productos comerciales destinados al consumo humano consisten típicamente de cantidades iguales de cis-9, trans-11 CLA y trans-10, cis-12 CLA así como otros isómeros. De todos los isómeros de CLA, cis-9, trans-11 CLA y trans-10, cis-12 CLA han sido los más ampliamente estudiados, debido a sus propiedades biológicamente activas.

Efectos fisiológicos del ácido linoleico conjugado

Una buena cantidad del interés actual en el CLA es debida a sus propiedades bioactivas, incluyendo anticarcinogénicas, antiaterogénicas, potenciadoras de la inmunidad y efectos en la composición corporal. Cada isómero de CLA posee propiedades bioactivas únicas y, por tanto, el efecto biológico de una mezcla de isómeros de CLA dietarios, como en el caso de la mayoría de los estudios, sería el efecto combinado de sus distintos isómeros. Por ejemplo, cis-9, trans-11 CLA y trans-10, cis-12 CLA tienen efectos aditivos en cáncer y en funciones de las células inmunes, pero son antagonistas en la sensibilidad a la insulina. Mientras que cis-9, trans-11 CLA mejora la sensibilidad a la insulina, trans-10, cis-12 CLA causa resistencia a la insulina. Adicionalmente, trans-10, cis-12 CLA es único responsable de cambios en la composición corporal y en la reducción de la masa adiposa.

Peso corporal y masa magra

El CLA reduce el peso corporal y la masa grasa corporal, al tiempo que incrementa la masa magra en diferentes especies. Sin embargo, la respuesta parece variar dependiendo de la especie, la etapa fisiológica y el depósito de grasa.

El trans-10, cis-12 CLA reduce la grasa corporal en un grado máximo en ratones (60%-80%). No obstante, se observan efectos modestos e inconsistentes en ratas, hámsteres (9%-58%) y cerdos (6%-25%). Similarmente, se observan respuestas variables al CLA en depósitos de grasa corporal epididimal, perirrenal y subcutánea. Se han reportado respuestas inconsistentes a trans-10, cis-12 CLA en pruebas clínicas en humanos. Algunas han mostrado efectos significativos en la composición corporal, mientras que otras no. Las diferencias en las respuestas son atribuidas a diferencias en los niveles de dosis, edad y tasa de rotación de triglicéridos en el tejido adiposo. La respuesta a los isómeros de CLA también depende del estado fisiológico del animal, probablemente debido a diferencias en la captura preferente de CLA por varios tejidos. Por ejemplo, trans-10, cis-12 CLA es capturado preferentemente por el tejido mamario durante la lactancia, derivando en un decremento substancial (alrededor del 45%) en la síntesis de lípidos en la leche.

Efectos de CLA en el metabolismo hepático de lípidos

El hígado juega un importante papel en la homeostasia energética, al convertir el exceso de glucosa dietaria en FA que son exportados como TG. El hígado es un objetivo (diana) importante para los efectos del CLA, independientemente de la condición fisiológica. De los diferentes isómeros de CLA, el trans-10, cis-12 CLA causa un incremento en la acumulación de lípidos, llevando a esteatosis hepática. Sin embargo, la intensidad de la acumulación de lípidos varía dependiendo del nivel de CLA en la dieta, la duración de la alimentación, la condición fisiológica y la especie animal. Los factores que derivan en la acumulación hepática de lípidos son multifactoriales, involucrando un incremento en el influjo de FA, incremento en la síntesis de FA y una alteración en la oxidación de FA y secreción de TG, insuficiente para evitar la acumulación de lípidos. Estos mecanismos probablemente no son mutuamente excluyentes y podrían actuar de manera coordinada para acelerar el desarrollo y progresión del hígado graso.

Síntesis hepática de ácidos grasos

Bajo condiciones normales, la lipogénesis de novo contribuye mínimamente a la poza de lípidos en el hígado. Sin embargo, la síntesis de lípidos se incrementa hasta un 26% durante condiciones de esteatosis. El incremento en contenido hepático de lípidos debido a CLA, específicamente trans-10, cis-12 CLA está comúnmente asociado con incremento en la lipogénesis hepática. En ratones, CLA ha mostrado repetidamente incrementar la expresión de la proteína-1c ligadora del elemento regulador de esterol (SREBP-1c, por sus siglas en inglés), regulador transcripcional clave en la lipogénesis hepática y sus genes posteriores acetil-CoA carboxilasa (ACC), ácido graso sintetasa (FASN) y estearoil-CoA desaturasa-1 (SCD1). No obstante, en ratas y hámsteres, las respuestas son equívocas. El incremento en la expresión de SREBP-1c en ratones es atribuida a hiperinsulinemia. La menor expresión de genes lipogénicos (ACC1, ACC2, FASN y SCD1) en ausencia de insulina en ratones alimentados con trans-10, cis-12 CLA apoya este argumento. Además de SREBP-1c, la insulina induce la expresión del gen PPARG del receptor gamma activado por proliferador del peroxisoma (PPARγ), el cual está en baja abundancia bajo condiciones normales. La expresión de PPARG es incrementada en el hígado esteatósico, mientras que su ablación disminuye la condición en ratones. La resistencia a la insulina en respuesta a trans-10, cis-12 CLA podría estimular los genes de la ruta glucogénica (como PEPCK, G6P) llevando a la hiperglucemia. A su vez, las concentraciones elevadas de glucosa en sangre podrían estimular la lipogénesis hepática a través de la proteína ligadora del elemento de respuesta a carbohidrato (ChREBP), un regulador transcripcional modulado por glucosa. La deleción dirigida de ChREBP en el hígado mejora las condiciones esteatósicas en ratones ob/ob. Sin embargo, el papel de ChREBP en la esteatosis hepática inducida por CLA es desconocido. Aunque la hiperinsulinemia dispara la lipogénesis hepática, la esteatosis hepática inducida por CLA en ausencia de insulina sugiere el involucramiento de otros mecanismos reguladores, afectando la acumulación hepática de lípidos.

Captura hepática de ácidos grasos y secreción de triglicéridos

En experimentos con ratones, el trans-10, cis-12 CLA dietario está asociado con la estimulación de genes asociados con captura de FA y secreción de TG (FAT/CD36). Durante la esteatosis hepática, cerca del 59% de los TG hepáticos están derivados de FA libres liberados del tejido adiposo y el 15% es derivado de la grasa dietaria. Los transportadores de FA (FATP5, FAT/CD36, FABP-1, FABP-4 y FABP-5) regulan la captura de FA por los hepatocitos. Mientras que la sobreexpresión de estas proteínas promueve la esteatosis, la deleción funcional mejora la condición. Como el CLA es ligando natural y activador de PPARγ, el estímulo de FAT/CD36 por trans-10, cis-12 CLA podría, a través de PPARγ, llevar a un incremento en la captura hepática de FA. Además de FAT/CD36, se han observado modestos incrementos en la expresión de FABP-1 (1.39 tantos) y FABP-2 (1.7 tantos) en el hígado de ratones lactantes alimentados con trans-10, cis-12 CLA.

Además del aumento en la captura de FA y lipogénesis, la alteración en la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, por sus siglas en inglés) podrían resultar también en acumulación de grasa en el hígado. La producción y secreción de VLDL se incrementa en respuesta a concentraciones elevadas de lípidos. Sin embargo, la exportación deteriorada o insuficiente de grasa vía VLDL predispone al animal a la esteatosis hepática. Se ha observado que trans-10, cis-12 CLA reduce la secreción de TG, derivando en una alta acumulación de lípidos en las células HepG2, debido a una reducción en la síntesis de apolipoproteína B. Por el contrario, la liberación de lipoproteínas no fue afectada en los ratones alimentados con CLA. La exportación de TG fue incrementada con una mayor tasa de secreción de VLDL; sin embargo, fue insuficiente para eliminar el flujo incrementado de FA hacia el hígado, derivando en esteatosis hepática.

Oxidación hepática de ácidos grasos

La oxidación hepática de FA comprende la β-oxidación en mitocondrias y peroxisomas, así como ω-oxidación en microsomas. Los FA menores a C8 hasta C20 son catabolizados a través de la ruta de β-oxidación mitocondrial, mientras que los FA mayores a C20 son catabolizados inicialmente en los peroxisomas en FA más cortos, los cuales luego son transportados a las mitocondrias para su oxidación adicional. Estudios previos han reportado respuestas variables en la oxidación hepática de FA con trans-10, cis-12 CLA; la mayoría de los estudios han mostrado un incremento en la oxidación de FA, mientras que algunos han reportado oxidación reducida o inalterada de FA con CLA.

Carnitina palmitoiltransferasa-1 (CPT1, por sus siglas en inglés) es la enzima limitante de tasa para la ruta de β-oxidación mitocondrial, pues regula el transporte de acil-CoA graso hacia las mitocondrias. Cuando se mide en ratones, la expresión del gen CPT1 estuvo consistentemente incrementada por CLA, lo que podría ser mediado a través del regulador transcripcional PPARα, pues este regula las enzimas clave (CPT1, CPT2 y ACO) involucradas en la oxidación hepática de FA.

A pesar del incremento en la oxidación de FA, se observó consistentemente esteatosis hepática en ratones. Dado que los estudios que mostraron el incremento en la oxidación de FA estuvieron también asociados con un incremento en la lipogénesis hepática, es posible que las tasas de lipogénesis hepática excedieran en mucha las tasas de oxidación de FA, resultando en un incremento en la acumulación de lípidos. Junto con un incremento en la lipogénesis, el nivel de malonil-CoA, un producto de ACC, estuvo también incrementado, de manera que alostéricamente inhibe la actividad de la enzima CPT1. Así, a pesar de una mayor expresión de los genes de oxidación de FA, es posible que la combustión de FA esté reprimida in vivo, llevando a la esteatosis.

Algunos estudios han mostrado que CLA indujo la represión de genes asociados a la β-oxidación mitocondrial (CPT1) y a la ω-oxidación (cyt P450 y FMO3). También se ha observado un decremento en la expresión de CPT1, ACOX1 y FMO3 sin cambios en los genes lipogénicos hepáticos de ratones lactantes alimentados con trans-10, cis-12 CLA. Las respuestas variables entre los diferentes estudios pueden ser atribuidas al nivel y tipo de grasa utilizada en la dieta experimental junto con las condiciones fisiológicas de los animales utilizados en los experimentos.

Efecto de CLA en la composición de ácidos grasos hepáticos

La esteatosis hepática inducida por trans-10, cis-12 CLA está caracterizada por cambios en la composición hepática de FA, similares a aquellos inducidos por NAFLD. La composición hepática de FA en el hígado esteatósico determina el grado de susceptibilidad a daño hepático. El perfil de FA en el hígado esteatósico está caracterizado por reducciones substanciales en las concentraciones de FA poliinsaturados de cadena larga (LC-PUFA, por sus siglas en inglés), específicamente la del ácido araquidónico (C20:4n-6). Mientras que el ácido linoleico (C18:2n-6) y el ácido α-linolénico (C18:3n-3) permanecen inalterados, las concentraciones de ácido eicosapentaenoico (EPA, por sus siglas en inglés, C20:5n-3) y ácido docosahexaenoico (DHA, por sus siglas en inglés, C22:6n-3) son decrementadas.

La desaturación y elongación del ácido linoleico y el ácido α-linolénico por desaturasas (Δ5-desaturasa, Δ6-desaturasa) y elongasas (ELOVL-2, ELOVL-3) están involucradas en la síntesis de LC-PUFA. Trans-10, cis-12 CLA inhibe tanto Δ>5-desaturasa como Δ6-desaturasa en las células HepG2. Un estudio reciente con marcadores, empleando ácido [U-13C]-linoleico mostró una reducción significativa en la síntesis de PUFA ω-6 por inhibición de la elongación y la desaturación en el homogenado de hígado de lechones neonatales. Un decremento en la síntesis de ácido araquidónico alteraría el metabolismo de eicosanoides y potencialmente reduce la síntesis de prostaglandina E2 (PGE2), la cual se conoce por tener efectos protectores en el hígado.

LA NAFLD típica está también caracterizada por un incremento en la relación de LC-PUFA ω-6:ω-3, lo que favorece la síntesis de lípidos sobre la oxidación y secreción de lípidos, derivando en la acumulación de lípidos hepáticos. Trans-10, cis-12 CLA reduce los PUFA ω-3 en el hígado, además del ácido araquidónico. Los PUFA ω-3 inhiben a SREBP-1c y estimulan a PPARA (el gen de PPARα), el cual regula la oxidación de lípidos (CPT1, ACOX1) al igual que la secreción de estos (ApoB100). Una disminución en los PUFA ω-3 hepáticos no solamente reduciría la oxidación de lípidos, sino incrementaría la lipogénesis, derivando en esteatosis hepática. Aunque las respuestas en la oxidación de FA inducidas por trans-10, cis-12 CLA son variables en ratones, la lipogénesis consistentemente incrementada sugiere un papel potencial para los PUFA ω-3. Por el contrario, la alimentación con CLA incrementó el contenido de PUFA ω-3 y disminuyó el de PUFA ω-6 en ratas, lo que podría probablemente explicar las diferencias en los efectos de CLA entre las dos especies. Aunque el mecanismo exacto de acción del CLA no ha sido elucidado, se ha sugerido que los metabolitos de CLA, los dienos conjugados (CD, por sus siglas en inglés) CD18:3, CD20:3 y CD20:4 podrían competir con otros PUFA a nivel de formación y metabolismo en el hígado, afectando la síntesis de LC-PUFA.

CLA y SCD en el metabolismo hepático de lípidos

En el tejido adiposo existen algunas similitudes entre los efectos de trans-10, cis-12 CLA y la inhibición de SCD1. Por ejemplo, se observa reducción en adiposidad tanto con la administración dietaria de trans-10, cis-12 CLA como con la inhibición de SCD1 y uno podría especular que los efectos de trans-10, cis-12 CLA son mediados a través de SCD1, pues trans-10, cis-12 CLA disminuye el contenido de SCD1 en el tejido adiposo. Sin embargo, un estudio con ratones SCD1-/- mostró que los efectos antiobesidad de trans-10, cis-12 CLA eran independientes de la expresión génica y actividad enzimática de SCD1.

A diferencia del tejido adiposo, los efectos de trans-10, cis-12 CLA son variados en el hígado. Mientras que trans-10, cis-12 CLA disminuye la actividad de SCD hepáticas in vitro, estudios in vivo reportan un incremento en la expresión génica de SCD1 hepática. En contraste con los efectos de trans-10, cis-12 CLA en ratones, los ratones SCD1-/- mostraron un incremento en la sensibilidad a la insulina, reducción en los genes lipogénicos hepáticos, estímulo de los genes de oxidación de lípidos, incremento en los FA saturados hepáticos y ningún cambio en los PUFA ω-3 y ω-6 hepáticos. Los ratones SCD1-/- alimentados con trans-10, cis-12 CLA mostraron una acumulación hepática reducida, comparados con el tipo silvestre, confirmando que la reducción en la expresión de SCD1 disminuye la acumulación hepática de lípidos. El noqueado específico de SCD1 en el hígado disminuye la expresión de SREBP1 y ChREBP y sus genes diana en el hígado mediante la reducción de lipogénesis hepática. En contraste, la inhibición a corto plazo de SCD hepáticas específicas para dicho tejido incrementó el contenido de TG hepáticos y mejoró la señalización de la insulina, pero la inhibición a largo plazo disminuyó la esteatosis hepática. Las diferencias en las respuestas observadas en los ratones con noqueado específico del hígado versus los ratones con noqueado completo de SCD sugiere que el metabolismo hepático de lípidos está siendo afectado por el metabolismo de lípidos en tejidos no hepáticos.

Como los efectos de trans-10, cis-12 CLA en ratones están principalmente asociados con resistencia a la insulina, el incremento en la expresión de SCD1 hepático es probablemente debido a un incremento en la expresión de SREBP-1. La esteatosis hepática debida a trans-10, cis-12 CLA se observa también en ausencia de insulina y está asociada con una reducción en la expresión de SCD1 y otros genes lipogénicos. Estos resultados indican que las alteraciones en el metabolismo hepático de lípidos causadas por trans-10, cis-12 CLA dietario están mediados por múltiples mecanismos, más que a través de cambios solamente en SCD1.

Papel del tejido adiposo durante la esteatosis hepática inducida por CLA

El efecto de CLA en el metabolismo de lípidos en el tejido adiposo está bien documentado. De todos los isómeros de CLA, trans-10, cis-12 CLA es el más potente para inducir cambios en el tejido adiposo. Los cambios pueden ser causados por una reducción en el contenido de lípidos, tamaño y número de adipocitos. Trans-10, cis-12 CLA reduce la lipogénesis al disminuir la expresión de SREBP-1c y PPARG y sus genes río abajo (downstream), ACC, FASN y SCD1, reduce la captura de glucosa y FA al reducir la expresión de GLUT4 y LPL, incrementa la oxidación de FA al incrementar la expresión de CPT1 y UCP2 y reduce la proliferación y diferenciación de adipocitos al reducir PPARG y sus genes downstream. Adicionalmente, CLA afecta varias adipocinas secretadas por el tejido adiposo (leptina, adiponectina y resistina) así como citocinas secretadas por el mismo tejido (TNF-α e IL6), las cuales están involucradas en un amplio rango de actividades fisiológicas. Trans-10, cis-12 CLA incrementa la expresión del mRNA de citocinas, TNF-α e IL6 en el tejido adiposo. Sin embargo, los niveles de citocinas en circulación son reducidos en respuesta a trans-10, cis-12 CLA. El incremento en la expresión de citocinas en el tejido adiposo reduce la actividad de PPARγ y así afecta sus funciones celulares diana. También, TNF-α e IL6 inhiben la activación del substrato 1 del receptor de insulina (IRS-1) a través de la inducción de supresores de señalización de citocina (SOCS3), interrumpiendo la acción de la insulina. Las expresiones de TNF-α y adiponectina, una adipocina asociada con la sensibilidad a la insulina, están inversamente relacionadas. El agotamiento en tejido adiposo reduciría el nivel de adiponectina y cuando está acoplado con un incremento en TNF-α llevaría a una severa resistencia a la insulina. La subsecuente hiperplasia en células β pancreáticas llevaría a hiperinsulinemia, lo cual promueve acreción de lípidos en el hígado, derivando en esteatosis hepática.

En ratones, trans-10, cis-12 CLA causa distrofia severa, reduciendo los niveles de leptina y adiponectina, lo que lleva a esteatosis hepática. El restablecimiento de los niveles de leptina o adiponectina a través de la suplementación externa (en el caso de leptina) o por inducción utilizando rosiglitazona (ROSI, en el caso de adiponectina) atenuó la condición esteatósica hepática y normalizó los niveles de insulina en ratones alimentados con CLA. Se han observado resultados similares en estudios en donde la prevención de la lipodistrofia evitó la acumulación de lípidos en el hígado. Los niveles séricos de insulina están directamente correlacionados con los TG en el hígado, mientras que los niveles séricos de adiponectina están inversamente relacionados. Las adipocinas podrían mejorar la condición del hígado, al disminuir los niveles de insulina. Sin embargo, se ha observado esteatosis hepática en ratones aún a niveles bajos de insulina, sugiriendo que diferentes mecanismos podrían regular la inducción de esteatosis hepática, dependiendo de la condición fisiológica del animal. La intensidad de la esteatosis hepática podría estar directamente asociada a las cantidades relativas de tejido adiposo. La hiperinsulinemia y esteatosis hepática inducidas por CLA son observadas solamente si existen los correspondientes decrementos en la masa de tejido adiposo. Se han reportado incrementos en la concentración de diacilglicerol (DAG) y en la proteína quinasa C (PKC, por sus siglas en inglés) asociada a membrana durante la esteatosis hepática inducida por trans-10, cis-12 CLA. La PKC incrementada afectaría la señalización de la insulina, derivando en resistencia a la insulina, hiperinsulinemia e hiperglucemia.

CLA y las respuestas inflamatorias

Además de sus efectos en el metabolismo de lípidos, trans-10, cis-12 CLA también induce una respuesta inflamatoria en el tejido adiposo, pues activa una respuesta integrada al estrés, derivando en la activación de la ruta del factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas (NF-κB, por sus siglas en inglés), inducción de las citocinas inflamatorias, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α, por sus siglas en inglés), interleucina 6 (IL6) e interleucina 8 (IL8), e infiltración de macrófagos. Sin embargo, el nivel de citocinas en circulación, TNF-α e IL6 disminuyeron en respuesta a trans-10, cis-12 CLA. En contraste con el tejido adiposo, los efectos de CLA en las respuestas inflamatorias hepáticas son están bien definidas. Trans-10, cis-12 CLA no afectó los marcadores de expresión de infiltración de macrófagos en el hígado de ratones, tales como TNF-α o F4/80 y CD68 durante la esteatosis hepática. No obstante, trans-10, cis-12 CLA incrementó la expresión de marcadores de inflamación hepática en hámsteres sin inducir esteatosis hepática. Algunos investigadores han atribuido lo anterior a un incremento en la capacidad del hígado para una mayor oxidación de FA, llevando a una ruta de defensa de inflamación y estrés oxidante en los hámsteres.

Prevención o disminución de la esteatosis hepática inducida por el CLA

Varios estudios han examinado la prevención o disminución de la esteatosis hepática inducida por trans-10, cis-12 CLA, mediante la normalización de los niveles séricos de adipocinas, alterando la composición hepática de PUFA o ambos.

La suplementación externa de leptina murina recombinante disminuye la esteatosis hepática e hiperinsulinemia inducidas por CLA, mediante la disminución de la lipogénesis hepática y el incremento en la sensibilidad a la insulina, respectivamente. Los niveles séricos de adiponectina no fueron restablecidos (y permanecieron bajos) aún después de la suplementación con leptina, por lo que los autores sugirieron que la leptina por si misma podría disminuir la esteatosis inducida por CLA. Por otro lado, la hiperinsulinemia causada por trans-10, cis-12 CLA, asociada con la esteatosis de lípidos en ratones Ob/Ob que carecen de leptina funcional sugiere el involucramiento de otros factores. El incremento de los niveles de adiponectina por suplementación de ROSI atenúa la acumulación de grasa en el hígado en los ratones Ob/Ob. ROSI evitó la lipodistrofia, disminuyó la lipogénesis hepática y el subsecuente contenido de TG en el hígado. La acción sensibilizadora a la insulina de leptina y adiponectina normaliza los niveles de insulina, lo que ayuda aún más en la prevención de la esteatosis inducida por CLA.

El FA dietario o los suplementos de aceite con mayor contenido de PUFA ω-3 y ω-6 son capaces de disminuir la esteatosis hepática cuando se suplementan en conjunto con CLA. LA suplementación con ácido araquidónico o su precursor, el ácido γ-linolénico (C18:3n-6) disminuyeron la inducción de esteatosis hepática e incrementaron los niveles de PGE2 en el hígado. La esteatosis hepática está caracterizada por una reducción significativa en los niveles de ácido araquidónico en el hígado. La suplementación con ácido araquidónico no solamente normalizaría el nivel del FA sino que también incrementaría los niveles de PGE2 hepática. Tanto el ácido araquidónico como la PGE2 reducirían aún más la lipogénesis hepática al disminuir la expresión de los genes FASN y S14, evitando así la esteatosis hepática.

Trans-10, cis-12 CLA disminuye las concentraciones de PUFA ω-3, lo que afecta el metabolismo hepático de lípidos. Los suplementos dietarios enriquecidos con PUFA ω-3 junto con una dieta que incluya CLA incrementan el contenido de PUFA ω-3 y ω-6 en el hígado. Se ha demostrado que el aceite de pescado, una fuente de PUFA, disminuye la esteatosis inducida por CLA mediante el incremento de los niveles de leptina y adiponectina y la disminución de la insulina en plasma. El ácido pinolénico, una fuente de ácido pinolénico, es capaz de estabilizar los niveles de insulina cuando se proporciona en la dieta junto con el CLA. De forma similar, el aceite de linaza, una fuente de ácido α-linolénico, es capaz de incrementar los PUFA ω-3 y ω-6 en el hígado. La suplementación con EPA y DHA evita la acumulación de lípidos cuando se administra en la dieta junto con trans-10, cis-12 CLA. Este efecto fue independiente de sus efectos en la estabilización de la sensibilidad a la insulina. Tanto EPA como DHA tienen efectos modestos en el restablecimiento de los niveles plasmáticos de leptina, mientras que DHA puede restablecer en algún grado los niveles de adiponectina en plasma. Los efectos de DHA en la prevención de la esteatosis hepática fueron mediados a través de un decremento en la lipogénesis hepática.

Papel del cis-9, trans-11 CLA en el metabolismo hepático

De los 16 isómeros de CLA que ocurren naturalmente, trans-10, cis-12 CLA y cis-9, trans-11 CLA han sido los más ampliamente estudiados con relación a sus propiedades bioactivas. La mayoría de los estudios animales han empleado una mezcla de CLA, conteniendo trans-10, cis 12 CLA y cis-9, trans-11 CLA en una relación 1:1 para estudiar el efecto de CLA en el metabolismo del hígado. Los estudios que emplean un isómero purificado de CLA han delineado las diferencias entre los 2 isómeros. Mientras que trans-10, cis-12 CLA lleva a un decremento en el tejido adiposo que deriva en resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y esteatosis hepática, cis-9, trans-11 CLA muestra solamente efectos modestos en ratones y hámsteres. Similarmente, los efectos de CLA en el gen SCD1 y en la expresión de la proteína son específicos para el isómero. En contraste con trans-10, cis-12 CLA, cis-9, trans-11 CLA no tiene algún efecto en la expresión génica de SCD1 tanto in vitro como in vivo.

Pocos estudios han reportado efectos benéficos de cis-9, trans-11 CLA. Por ejemplo, cis-9, trans-11 CLA no alteró el contenido de lípidos en el hígado pero redujo C18:1n-9 y C18:1n-7, mientras que incrementó C18:2n-6 en TG, en contraste con trans-10, cis-12 CLA. Adicionalmente, cis-9, trans-11 CLA promueve la sensibilidad a la insulina, mediante la reducción de la inflamación en el tejido adiposo. Además, promueve la función mitocondrial hepática y protege contra el estrés oxidativo mediante el incremento de las actividades de las enzimas antioxidantes mitocondriales. El papel antiinflamatorio de cis-9, trans-11 CLA está asociado a la inducción de la proteína de choque térmico (HSP, por sus siglas en inglés) antiinflamatoria de 70 kDa y a un decremento en la expresión del factor inhibidor de migración de macrófagos (MIF, por sus siglas en inglés) proinflamatorio.

En conclusión, la esteatosis hepática inducida por trans-10, cis-12 CLA está asociada con la lipodistrofia además de resistencia a la insulina, hiperinsulinemia e hiperglucemia en ratones. Estos efectos son en buena medida atribuidos a una disminución en la secreción de adipocinas (leptina y adiponectina). Las intervenciones dietarias que previenen la lipodistrofia o normalizan los niveles de leptina y adiponectina previenen o mejoran la esteatosis hepática en ratones, sugiriendo que la sensibilidad del tejido adiposo al trans-10, cis-12 CLA podría ser el principal factor contribuyente. La sensibilidad moderada del tejido adiposo a trans-10, cis-12 CLA observado en hámsteres y ratas resulta en una menor (o ausente) acumulación de TG hepáticos, cuando se compara con los ratones, explica las respuestas específicas a la especie.

La esteatosis hepática, debida a un incremento en la acumulación de lípidos, es multifactorial y en buena medida atribuida a un incremento en las tasas de síntesis de lípidos junto con captura de lípidos, y excede en mucho las tasas de oxidación de FA y secreción de VLDL. Adicionalmente, la esteatosis hepática inducida por trans-10, cis-12 CLA está caracterizada por la reducción en PUFA ω-6 (especialmente C20:4n-6) y PUFA ω-3. Los cambios en la composición hepática de FA podría jugar un importante papel en la progresión de la esteatosis hepática, pues la normalización de los niveles de PUFA ω-6 o PUFA ω-3 por suplementación dietaria previene o disminuye la acumulación hepática de lípidos.

Se requieren estudios adicionales para comprender los mecanismos moleculares y las interrelaciones entre la esteatosis hepática inducida por trans-10, cis-12 CLA y el contenido alterado de PUFA hepáticos. De igual forma, todavía se desconocen los detalles mecanísticos que muestren la relación entre los niveles de adipocinas, la resistencia a la insulina y la composición hepática de FA en el contexto de la esteatosis hepática, tema que con seguridad será incluido en futuros experimentos.