Valoración preclínica de una fórmula infantil

La infancia es un periodo muy vulnerable con muchos órganos inmaduros y en rápido desarrollo. Es por tanto razonable que las preocupaciones sobre la seguridad de los productos utilizados en los infantes sean sometidas a escrutinio más severo que otros alimentos dirigidos a adultos, quienes son menos sensibles y han desarrollado mecanismos homeostáticos para lidiar con insuficiencias y excesos de nutrimentos. Similarmente, cualquier toxicidad puede ser exacerbada en los infantes, quienes tienen mecanismos protectores menos desarrollados.

En este documento se hace énfasis en la adición de nuevos ingredientes a una fórmula infantil o a los alimentos para infantes. Esto no implica que otros aspectos, como la composición de fórmula/alimento, el control de calidad (contenido tanto de nutrimentos como de potenciales tóxicos), el procesamiento, el empaque y la contaminación bacteriológica/viral sean menos importantes, pero existen regulaciones sobre niveles mínimos y máximos de nutrimentos en las fórmulas infantiles, cambios en los parámetros de procesamiento, materiales de empaque y fuentes de materias primas, las cuales son ampliamente aceptadas y no son materia de controversia. La adición de nuevos ingredientes, sin embargo, es un área de preocupación más reciente y bajo intensa discusión. Es esencial que la evaluación de dichos ingredientes, que usualmente están acompañados por declaraciones (argumentos comerciales) asociados a la salud, siga un enfoque científico riguroso y que no sea afectada por alarmistas. El Instituto de Medicina (IOM, por sus siglas en inglés) de la Oficina de Alimentos y Nutrición en los Estados Unidos incorporó un Reporte de Consenso en 2004, revisando aspectos que requieren consideración y dando algunas sugerencias. Sin embargo, muchas recomendaciones fueron vagas y pocas de ellas parecen haber sido implementadas. Adicionalmente, el número de potenciales ingredientes nuevos (conocidos como ‘novel ingredients’, en inglés) que son posible y potencialmente benéficos si se agregan se ha incrementado rápidamente en los años recientes.

Debe ser considerado que las fórmulas infantiles son la fuente única o predominante de nutrición para muchos infantes y que estos son administrados durante un periodo sensible del desarrollo y por o tanto pueden tener consecuencias a corto y a largo plazo en la salud del infante. La valoración de seguridad preclínica debe por lo tanto incluir estudios en animales, tanto de corto plazo como de largo plazo.

Establecimiento de paneles de expertos

Para este proceso reconocido generalmente como seguro (GRAS, por sus siglas en inglés), se requiere que expertos calificados evalúen la seguridad de los ingredientes bajo revisión. No hay, sin embargo, especificaciones sobre la composición del panel de expertos. Se considera importante que el panel consista de expertos no sesgados (imparciales) con una alta integridad científica. El IOM recomienda que el panel debe contener un pediatra. Esto es razonable, pero este pediatra debe contar con experiencia en alimentación infantil. También sería deseable que expertos con conocimientos de nutrición y tecnología de alimentos fueran parte del panel. La aportación temprana en la valoración preclínica y la valoración clínica de nuevas fórmulas infantiles será esencial, pues es de esperar que cualquier proceso regulador consista de una evaluación de cuales pruebas serán necesarias para cada componente individual. Sería benéfico, por lo tanto, si el panel de expertos es establecido en una etapa temprana del proceso de incorporación de un componente nuevo a la fórmula infantil, de manera que pruebas apropiadas de seguridad sean incluidas desde el principio.

Se deben instituir procedimientos por los cuales los expertos pueden servir como científicos independientes para compañías que desarrollan productos nuevos, sin tener su integridad comprometida, y posteriormente servir a instituciones legislativas, posiblemente a nombre de las compañías que comunican su selección de expertos con estas instituciones en una etapa temprana. La cantidad de científicos reconocidos dentro de cada área de experiencia es algo limitada y esto incrementaría la consistencia en el proceso de evaluación. También evitaría la posibilidad de que los expertos de los fabricantes recomienden un cierto juego de valoraciones de seguridad y la agencia legislativa demande luego otro juego de valoraciones, prolongando innecesariamente el proceso.

Modelos animales

Cualquier valoración preclínica de la seguridad de una fórmula infantil deberá incluir modelos animales. Como rutina, se realizan pruebas de relación de eficiencia de proteína (PER, por sus siglas en inglés) en ratas, pero estas no siempre muestran algunos efectos adversos a menos que la fuente de proteína sea francamente inadecuada o haya sido dañada por el procesamiento. Los modelos roedores son utilizados con frecuencia para las pruebas de toxicidad, en buena parte por la facilidad de uso, pero debe reconocerse que las diferencias en el metabolismo y el desarrollo limitan su valor. Sin embargo, son valiosas en el proceso de evaluar tanto la seguridad como la bioactividad de componentes nuevos, siempre y cuando los tejidos o sistemas de órganos valorados sean seleccionados cuidadosamente y dependa del compuesto evaluado así como de la potencial actividad biológica ejercida.

El modelo lechón se utiliza ahora con mayor frecuencia y tiene muchas ventajas con respecto a similitudes en fisiología órganos y bioquímica gastrointestinales. Una ligera desventaja es que la fórmula infantil no puede ser empleada como tal; diferencias en los requerimientos de nutrimentos hace necesario modificar las concentraciones de varios nutrimentos (proteínas, calcio y fósforo) lo que significa que se está evaluando un producto diferente del que se administra a los infantes humanos. La valoración del aprendizaje (desarrollo cognitivo) también es limitado en lechones.

El primate no humano (como el macaco Rhesus y el papio o babuino) es posiblemente el mejor modelo animal que puede emplearse y ha sido utilizado en muchos estudios sobre modificaciones a las fórmulas infantiles. La fórmula infantil puede ser administrada desde el nacimiento hasta los 5 meses de edad, pues los requerimientos de nutrimentos en los infantes monos son muy similares a las de los infantes humanos. Su fisiología y bioquímica son muy similares, y el aprendizaje está disponible. Hay, no obstante, pocos lugares en donde esto puede ser realizado, es un modelo costoso y, por razones éticas, el número de animales disponibles para disección es limitado.

Rango de valoraciones preclínicas, desde celular-molecular hasta estudios en animales completos

El Comité del IOM recomendó el uso de un acercamiento de valoración de 2 niveles para determinar la toxicidad potencial de un ingrediente, sus metabolitos y sus efectos en la matriz en los sistemas de órganos en desarrollo. Esto parece razonable, pues nos nuevos ingredientes pueden ser de diferentes niveles de preocupación. Sin embargo, el Comité no conectó el nivel de valoración con el nivel de preocupación para el ingrediente adicionado; presumiblemente, esto sería hecho en una evaluación caso por caso. Es obvio que un componente, como el ácido docosahexaenoico (DHA, por sus siglas en inglés), un ácido grado poliinsaturado de cadena larga que es parte de las membranas biológicas, merecería un juego diferente de evaluaciones que un prebiótico que podría alterar el balance de la microflora intestinal además de tener actividad biológica. Parece ser que las substancias presentes en la leche humana causan una menor preocupación al Comité del IOM, pero estas substancias incluyen, por ejemplo, proteínas recombinantes de la leche humana (como lactoferrina, entre otras). Si estas proteínas no tienen modificaciones post-traduccionales (glicosilación, fosforilación), serían idénticas, mientras que si presentan dichas modificaciones podrían ejercer efectos diferentes, dependiendo del grado y naturaleza de las modificaciones. Cualquier impureza del sistema de producción (microorganismos, células, plantas y animales) debe ser también considerada. Otros ejemplos incluyen compuestos con la misma estructura que sus contrapartes en la leche humana (potencia y/o concentración) o componentes de otras especies (aminoácidos y/o estructura y/o función y/o potencia), así como probióticos (tolerancia y/o función), fructo-oligosacáridos y galacto-oligosacáridos (seguridad y/o función).

Las valoraciones nivel 1 incluyen mediciones estándar para cada sistema de órganos (gastrointestinal, sanguíneo, riñón, inmunológico, endocrino y cerebral), mientras que las valoraciones nivel 2 incluyen mediciones a profundidad de sistemas de órganos que sería utilizadas para explicar hallazgos equívocos en el nivel 1 o preocupaciones teóricas específicas no valoradas de manera típica en las pruebas de nivel 1. Nuevamente, el juego de valoraciones de nivel 2 dependerá de la naturaleza del compuesto evaluado y de su bioactividad potencial.

A manera de ilustración, algunos ejemplos de valoración gastrointestinal a nivel 1 incluyen absorción, cultivo celular y peso/histología de órganos, mientras que ejemplos de la misma valoración a nivel 2 incluyen pruebas de absorción de isótopos, micromatrices/proteómica, expresión de receptores, tinciones histológicas específicas y pruebas de permeabilidad. El solicitante/fabricante en consulta con el panel de expertos determina las pruebas que son requeridas, en base a un profundo análisis de los efectos potenciales del nuevo ingrediente.

Para algunos compuestos, las pruebas de absorción de isótopos pueden ser relevantes, mientras que para otros deberán emplearse tinciones histológicas específicas o pruebas de permeabilidad. De manera amplia, la hematología y la química clínica necesitan ser evaluadas, así como la patología en general, al igual que la histopatología, la microbiología fecal y la mutagenicidad potencial. El grado al cual pueden utilizarse métodos modernos en genómica y proteómica es incierto, pero es muy posible que los mismos tengan una aplicación en estos procesos de valoración. También es posible que nuevos métodos para evaluar los resultados, incluyendo la metabolómica y otras técnicas moleculares para evaluar el microbioma, se empleen con mayor frecuencia en el futuro cercano.

Para una comprensión sobre el proceso de valoración es recomendable leer el documento ‘Institute of Medicine: Infant formula: evaluating the safety of new ingredients. Washington, DC, National Academies Press, 2004’, que puede descargarse gratuitamente aquí.