Elementos traza y función inmune

Los elementos traza son nutrimentos esenciales, requeridos en mínimas cantidades para apoyar el crecimiento, desarrollo y función óptima de un organismo. Los elementos traza nutricionalmente importantes incluyen cobre, hierro, selenio y cinc. Mantener el balance de elementos traza es crítico para la prevención de desórdenes tanto de deficiencia como de sobrecarga. Un balance negativo de algún elemento traza puede resultar en desórdenes distintivos de deficiencia, tales como el desarrollo de anemia en los individuos deficientes en hierro o la enfermedad de Keshan durante la deficiencia de selenio. De igual forman, factores genéticos o el sobreconsumo dietario de elementos traza puede llevar a desórdenes de sobrecarga, incluyendo la enfermedad crónica del hígado.

Además de evitar los desórdenes de deficiencia o sobrecarga, mantener el balance de elementos traza es esencial para el óptimo funcionamiento de una serie de sistemas fisiológicos, incluyendo aquellos que confieren función inmune.

El sistema inmune humano está dividido en 2 componentes interactivos: la inmunidad innata (no específica) y la inmunidad adaptativa (específica o adquirida). La inmunidad innata comprende barreras epiteliales, componentes celulares (incluyendo macrófagos, células asesinas naturales y células dendríticas) y componentes no celulares (incluyendo proteínas de fase aguda). La inmunidad adaptativa puede ser subdividida en inmunidad mediada por célula (asociada con linfocitos T) e inmunidad humoral (asociada con linfocitos B). La inmunidad mediada por célula funciona a través de tres tipos de células T: células T citotóxicas, las cuales actúan directamente para matar a los patógenos invasores; células T supresoras, las cuales evitan que las células T citotóxicas se vuelvan demasiado activas; y las células T ayudantes, las cuales apoyan la función de las células citotóxicas y las supresoras. La inmunidad humoral funciona a través de la secreción de anticuerpos producidos por células B.

Los elementos traza confieren función en todos los aspectos del sistema inmune. Por ejemplo, las células inmunes requieren elementos traza para la estructura y función de metaloproteínas que participan en la producción de energía y en la protección del estrés oxidante. Adicionalmente, la producción de células inmunes por la médula ósea requiere de elementos traza, incluyendo cinc, para la replicación del ácido desoxirribonucleico (DNA, por sus siglas en inglés) y la división celular. En otro ejemplo, los elementos traza son requeridos por una serie de enzimas que funcionan en el sistema inmune, tales como mieloperoxidasa, la cual sirve para generar ácido hipocloroso, un potente microbicida.

Cobre

El cobre fue identificado por primera vez como un elemento traza esencial en los 1960s a través de un estudio en niños peruanos que presentaban anemia refractaria a la terapia con hierro. Estos niños también presentaban neutropenia (un número disminuido de neutrófilos) y anormalidades óseas que eran sensibles al cobre dietario. Desde el descubrimiento inicial de la esencialidad nutricional del cobre, una serie de proteínas y enzimas que se ligan al cobre ha sido identificada; estas incluyen la citocromo c oxidasa, la cual es requerida para el transporte de electrones, y la superóxido dismutasa, una enzima antioxidante.

Los estudios para valorar el papel del cobre en la función inmune han estado limitados por la falta de un indicador preciso del estatus marginal de cobre en sangre; sin embargo, se sabe que el cobre confiere función tanto en el sistema inmune innato como en el adaptativo. Tal vez, el efecto más profundo de la deficiencia de cobre en el sistema inmune innato es el reducido número de neutrófilos observado en poblaciones humanas y animales. En efecto, la neutropenia ha sido utilizada como un indicador clínico de deficiencia de cobre en humanos. La causa de neutropenia en la deficiencia de cobre no está clara; sin embargo, es posible que la secreción de neutrófilos por la médula ósea o la redistribución de neutrófilos en los tejidos u órganos sean responsables. Adicionalmente, se han detectado anticuerpos anti-neutrófilo en el suero de pacientes deficientes en cobre, indicando otro posible mecanismo subyacente en la neutropenia.

Más allá del número disminuido de neutrófilos observado en la deficiencia de cobre, la función de los neutrófilos remanentes está deteriorada, como se ha observado en estudios animales en donde la producción del anión superóxido está reducida tanto en neutrófilos como en macrófagos. El cobre puede también afectar las barreras inmunes intestinales, como indican efectos similares de la suplementación de cobre para el tratamiento antibiótico subterapéutico en animales, que se sabe reduce la carga de patógenos en el intestino.

La deficiencia de cobre tiene un pronunciado efecto en el sistema inmune adaptativo. Estudios tempranos demostraron anemia y peso reducido del timo en animales deficientes en cobre. Más aún, el peso del bazo puede ser afectado por la deficiencia de cobre y la producción de anticuerpos es reducida. Aunque la causa definitiva de la producción disminuida de anticuerpos no se ha esclarecido, las citosinas, que sirven como vehículo de comunicación dentro del sistema inmune, parecen estar involucradas. Los niveles disminuidos de interleucina-2 (IL-2), la citosina responsable de la regulación del ciclo celular en los linfocitos T, han sido observados en varios estudios animales y celulares de deficiencia de cobre. De hecho, agregar IL-2 a cultivos de esplenocitos (células del bazo) aislados de ratas deficientes en cobre, restaura la habilidad en dichas células para proliferar.

Los estudios en humanos para investigar el papel del cobre en la función inmune son limitados. A partir de algunos estudios existentes, se ha determinado que el estatus de cobre puede afectar la fagocitosis en infantes, y que la habilidad de las células mononucleares en sangre periférica para proliferar se reduce luego del consumo de una dieta deficiente en cobre. Aunque es claro que el cobre es esencial para la función inmune, se requieren más investigaciones en poblaciones humanas para elucidar el papel mecanístico de este elemento traza.

Hierro

El hierro es un componente esencial de varias proteínas y enzimas, incluyendo hemoglobina y mioglobina. Estas proteínas conteniendo hemo funcionan en el transporte y almacenamiento de oxígeno. Enzimas que contienen hierro, incluyendo la acotinasa, funcionan en el metabolismo energético. Debido al papel de las proteínas y enzimas que contienen hierro en el transporte de oxígeno y el metabolismo energético, la deficiencia de hierro y la anemia por deficiencia de hierro afectan el desempeño físico. La deficiencia de hierro se refiere al agotamiento de las reservas de hierro; la anemia por deficiencia de hierro ocurre cuando el agotamiento del hierro afecta los niveles de hemoglobina. A pesar de lo mucho que se conoce sobre el metabolismo del hierro, la deficiencia de hierro y la anemia por deficiencia de hierro afectan a miles de millones de personas en el mundo. En los países en vías de desarrollo, el estatus pobre de hierro ocurre típicamente debido a una carencia de alimentos que contengan hierro biodisponible. En el mundo desarrollado, el estatus pobre de hierro afecta con frecuencia a mujeres premenopáusicas, debido a la combinación de baja ingestión dietaria de hierro y la pérdida de hierro que ocurre a través de la menstruación.

El papel del hierro en la función inmune difiere, dependiendo del estatus de hierro del individuo y de los patógenos que el individuo pueda encontrar. La deficiencia de hierro y la anemia por deficiencia de hierro imparten una serie de efectos negativos en los componentes de la función inmune debido al papel del hierro en enzimas como mieloperoxidasa, la cual es requerida para la producción de radicales hidroxilo por neutrófilos en respuesta a la presencia de bacterias. Un experimento con niños deficientes en hierro y niños anémicos deficientes en hierro demostró una habilidad reducida de los neutrófilos aislados para matar bacterias. Tratando a los niños con hierro se restauró la actividad eliminadora de bacterias en los neutrófilos aislados. Otras células inmunes, incluyendo las células T, son afectadas por la deficiencia de hierro, pues este es requerido para la diferenciación y proliferación de estas células. Específicamente, la relación de linfocitos T (células CD4+ y células CD8+) está reducida en la deficiencia de hierro, aunque el número total de células no cambie. Adicionalmente, la proliferación de células T aisladas de mujeres ancianas con deficiencia de hierro está disminuida al estimularlas en el laboratorio, cuando se comparan con células de mujeres ancianas con estatus normal de hierro.

A diferencia de otros elementos traza, parece haber circunstancias en donde mantener un estatus de hierro normal o elevado puede ser no benéfico para ciertas poblaciones. La evidencia de que la suplementación de hierro podría tener un impacto negativo en la respuesta inmune, comenzó con estudios en regiones con malaria. Un estudio temprano demostró una tasa incrementada de malaria clínica y severas infecciones en el sistema respiratorio inferior en infantes a los que se administró suplementación parenteral de hierro en Papua Nueva Guinea, cuando se compara con infantes a los que no se proporcionó hierro suplementario. En dicho estudio, las admisiones hospitalarias por síntomas clínicos de malaria, sarampión y otitis media aguda fueron mayores en infantes suplementados con hierro. Estudios subsecuentes han demostrado un incremento en el riesgo de malaria clínica en niños y adultos a los que se proporcionan suplementos de hierro. Desde el descubrimiento de que el estatus de hierro puede afectar la susceptibilidad a las infecciones de malaria, se han descrito las relaciones entre el estatus positivo de hierro y resultados pobres de enfermedades tanto en el virus de inmunodeficiencia humana como en tuberculosis.

Aunque el mecanismo definitivo por el cual la suplementación con hierro parece resultar en una mayor susceptibilidad a infecciones permanece poco claro, se han propuesto varias hipótesis. Primero, se ha demostrado que el tratamiento con hierro deteriora la habilidad de las células para sintetizar óxido nítrico en respuesta a la estimulación de citosina. La síntesis reducida de óxido nítrico resulta en una menor habilidad para matar parásitos, incluyendo Plasmodium falciparum, un agente responsable de la infección en malaria. Una segunda hipótesis indica que el estatus de hierro puede interactuar con componentes genéticos y afectar la susceptibilidad a la enfermedad. Otras hipótesis indican que la suplementación con hierro puede promover la infección debido a los efectos promotores de crecimiento del hierro en el patógeno mismo. En concordancia a lo anterior, el sistema inmune se ha adaptado para limitar la disponibilidad de hierro durante la infección a través de un incremento en la producción de proteínas ligadoras de hierro, como lactoferrina y ferritina, que reduce la disponibilidad de hierro tanto para el anfitrión como para los patógenos invasores. La sobrecarga de hierro en pacientes en riesgo de infección se correlaciona con una mayor severidad de la infección y un mayor riesgo de bacteremia sistémica. Se considera que este secuestro de hierro es de particular importancia para la defensa innata intracelular, pues los patógenos residiendo dentro de las células del anfitrión evitan la detección y destrucción por los componentes proteínicos celulares y del complemento del sistema inmune innato.

Cuando se toman en consideración los efectos potencialmente dañinos del balance positivo de hierro en las infecciones, es importante considerar el ambiente; estudios en regiones sin malaria indican que la suplementación oral con hierro puede proporcionar protección contra las enfermedades respiratorias y diarreicas, con poca evidencia de daño debido al tratamiento con hierro. Ha habido controversia significativa dentro  de la comunidad científica y médica en relación a los requerimientos de hierro debido a los efectos potencialmente diferenciales del estatus de hierro en la incidencia de enfermedad, basándose en la localización geográfica y el tipo de patógenos que las poblaciones pueden enfrentar; por esta razón, el papel del hierro en la función inmune permanece como un área activa de investigación científica.

Selenio

De forma similar a otros elementos traza, el selenio funciona primariamente a través de la incorporación en proteínas y enzimas. Más de 25 selenoproteínas han sido identificadas, incluyendo glutatión peroxidasa, tiorredoxina reductasa y selenoproteína P. Muchas de las selenoproteínas funcionan como enzimas antioxidantes. Por ejemplo, la glutatión peroxidasa celular o GPX1, funciona como un antioxidante al reducir el peróxido de hidrógeno a agua, empleando glutatión como un reductor. La fosfolípido hidroperóxido glutatión peroxidasa o GPX4, funciona como una enzima antioxidante dentro de la membrana plasmática al reducir los hidroperóxidos de ácido graso presentes en fosfolípidos. Se reconoce generalmente que el papel del selenio en la protección del anfitrión contra el estrés oxidante (también conocido como estrés oxidativo) es benéfico para la función inmune. Adicionalmente, las selenoproteínas antioxidantes pueden proteger al anfitrión del  estrés oxidante generado por macrófagos durante la respuesta inmune.

Se han descrito los papeles del selenio tanto en el sistema inmune innato como en el adaptativo. Por ejemplo, los linfocitos cosechados de animales deficientes en selenio han mostrado una proliferación disminuida en respuesta a mitógenos, cuando se comparan con linfocitos de animales suplementados con selenio. Adicionalmente, la síntesis de leucotrieno B4 (requerido para la quimiotaxia del neutrófilo) está disminuida en los linfocitos deficientes en selenio. Se han observado pozas disminuidas en células T maduras y un defecto en las respuestas de anticuerpos dependientes de células T en ratones genéticamente modificados para producir células T sin selenoproteínas. La producción de anticuerpos es también afectada por la deficiencia de selenio: los títulos de inmunoglobulina M (IgM), inmunoglobulina G (IgG) e inmunoglobulina A (IgA) están reducidos en ratas deficientes en selenio, y los títulos de IgG e IgM están reducidos en los humanos deficientes en selenio.

Estudios recientes sugieren que el estatus de selenio modula la patogenicidad viral. La enfermedad de Keshan, un desorden por deficiencia de selenio, está asociada con cardiomiopatía en niños. Estudios tempranos demostraron que la suplementación con selenio de poblaciones en riesgo reduce la prevalencia de la enfermedad de Keshan; sin embargo, la incidencia estacional de la enfermedad indica un cofactor infeccioso. Subsecuentemente, científicos en China descubrieron coxsackievirus en la sangre de pacientes con la enfermedad de Keshan, lo cual llevó al desarrollo de un modelo animal para estudiar la enfermedad; en dicho modelo, alimentar con una dieta deficiente en selenio es seguida por infección con una cepa del coxsackievirus que típicamente no produce patología cardiaca, llevó al desarrollo de una miocarditis severa. Este fue el descubrimiento inicial de que la deficiencia de selenio podría afectar la virulencia viral. En efecto, el genoma del coxsackievirus utilizado para inocular los ratones, había mutado en los animales deficientes en selenio para causar el desarrollo de la miocarditis, una relación que ha sido atribuida a la expresión, dependiente de selenio, de la glutatión peroxidasa. De interés adicional, el nuevo virus mutado desarrolló luego la habilidad para causar miocarditis en anfitriones con niveles adecuados de selenio, un descubrimiento de enorme importancia clínica y epidemiológica.

Desde el descubrimiento inicial de que el estatus de selenio del anfitrión podría afectar la virulencia de un virus, varios estudios han explorado esta relación. En un estudio de inmunodeficiencia adquirida en una cepa de ratones resistente a coxsackievirus, los investigadores encontraron que la coinfección de animales con retrovirus y coxsackievirus resultó en miocarditis. La suplementación con selenio durante la infección retroviral mejoró significativamente las oportunidades de supervivencia del animal. Los modelos animales también indican que el estatus de selenio en el anfitrión puede afectar la infección por influenza; la inoculación de ratones deficientes en selenio con influenza resulta en neumonitis severa en los animales deficientes, pero no en los que poseen niveles adecuados de selenio. La expresión de citosinas también es afectada en los animales deficientes en selenio.

Estudios humanos en el Reino Unido indican que los adultos con estatus bajo de selenio tienen una respuesta inmune disminuida a la vacuna con poliovirus vivos y tienen mayor producción de mutaciones en la cepa de la vacuna, que pueden ser atenuadas con suplementación con selenio. Otros estudios en humanos indican que la suplementación con selenio puede beneficiar aun a aquellos con estatus normal de selenio, pues la suplementación con 200 µg/día, una cantidad bien por arriba de la recomendación dietaria actual (55 µg/día) resulta en una mejor proliferación y diferenciación de células efectoras citotóxicas y una mayor actividad de las células asesinas naturales.

El fascinante papel del estatus de selenio en la determinación de la virulencia y la patogenicidad viral continúa sirviendo como una importante área de investigación en el entendimiento del papel de los elementos traza en las relaciones anfitrión-patógeno. Es posible que esta línea de investigación lleve a estudios adicionales sobre el papel de otros elementos traza en la virulencia viral, y pueda afectar las recomendaciones de salud pública, pues la incremento en viajes e industrialización facilitan la transmisión viral en la población humana en continua expansión.

Cinc

El cinc está incorporado en más de 300 proteína y enzimas, incluyendo DNA polimerasa, timidina quinasa y RNA polimerasa dependiente de DNA, las cuales son enzimas requeridas para la síntesis de ácidos nucleicos. El cinc funciona a través de la formación de proteínas dedo de cinc, las cuales se unen al DNA y actúan como reguladores transcripcionales. El cinc tiene un profundo papel en la función inmune. De hecho, la primera población humana identificada con deficiencia de cinc también sufría de disfunciones inmunes y con frecuencia morían individuos como resultado de infecciones en una etapa temprana. Adicionalmente, los pacientes con acrodermatitis enteropática, un desorden genético que afecta la absorción de cinc, sufren de frecuentes infecciones bacterianas, fúngicas y virales. Estos pacientes tienen respuestas proliferativas de linfocito reducidas a los mitógenos, un número disminuido de células ayudantes T y una actividad reducida de hormona tímica, las cuales pueden ser corregidas con la suplementación con cinc.

El cinc funciona tanto en el sistema inmune innato como en el adaptativo. En el sistema inmune innato, los estudios en humanos han demostrado que un estatus disminuido de cinc deteriora la actividad de las células asesinas naturales y disminuye la fagocitosis de macrófagos y neutrófilos. Adicionalmente, el número y la actividad de las células asesinas naturales son dependientes del estatus de cinc, y el mismo estatus puede afectar la habilidad de estas células para reconocer a las células patogénicas que deben ser eliminadas.

De los muchos papeles del cinc en el sistema inmune adaptativo, su papel como un cofactor de timulina puede ser el más profundo. La timulina es una hormona que es producida por el timo, la cual regula la diferenciación de las células T inmaduras en el timo y la función de las células T maduras en la periferia. La timulina también modula la liberación de citosinas por las células mononucleares en la sangre periférica y afecta la proliferación de linfocitos T citotóxicos. Estudios con animales deficientes en cinc indican que la proliferación de células T disminuye luego de la estimulación con mitógeno y que la suplementación con cinc puede revertir los efectos de la deficiencia de cinc en el timo y las células periféricas. Aunque las células B son menos sensibles al estatus de cinc que las células T, las células B son afectadas también por la deficiencia de cinc. El número de linfocitos B y sus precursores es reducido durante la deficiencia de cinc, aunque esto resulta solamente en cambios modestos en las células B maduras. La deficiencia de cinc provoca importantes defectos funcionales en las células B, pues la producción de anticuerpos de linfocitos B es afectada por el agotamiento de cinc.

Los cambios en la función inmune en respuesta a un estatus pobre de cinc pueden afectar la susceptibilidad a infección, especialmente en la vida temprana. Varios estudios han demostrado los efectos protectores de la suplementación con cinc contra diarrea y neumonía en niños. En un estudio, la suplementación con cinc resultó en una menor incidencia de neumonía, reducción en la mortalidad secundaria a neumonía y una menor incidencia de diarrea en niños de Bangladesh. La suplementación con cinc puede ser benéfica para pacientes con anemia falciforme, como demostró una prueba clínica al reducirse la incidencia de neumonía  e infecciones del tracto urinario por Staphylococcus aureus en individuos anémicos falciformes suplementados con cinc. Aunque la evidencia sugiere que la suplementación con cinc puede proporcionar beneficios al nivel celular en adultos sanos, solamente algunos pocos estudios han demostrado una menor incidencia de infecciones o enfermedad. Varios estudios han investigado el papel potencial del cinc en la protección contra rinovirus (causa predominante del catarro común) aunque los meta análisis indican que los datos no apoyan consistentemente este papel para el cinc en la función inmune. Se requerirán pruebas clínicas cuidadosamente diseñadas para determinar la eficacia de la suplementación con cinc contra la infección por rinovirus.

En conclusión, los elementos traza son nutrimentos esenciales requeridos para la vida. Los elementos traza tienen muchas funciones en el cuerpo, incluyendo un papel en el sistema inmune. Muchos de los elementos traza, incluyendo cobre, hierro, selenio y cinc funcionan tanto en el sistema inmune innato como en el adaptativo. Estudios recientes han demostrado papeles interesantes para el hierro en el mantenimiento de la relación entre el anfitrión y los patógenos y para el estatus de selenio en la virulencia de una infección viral. El papel de los elementos traza en la función inmune permanece como una importante área de investigación que indudablemente continuará resaltando la importancia de la nutrición para la salud humana.