Fitoestrógenos y salud ósea

La osteoporosis, una enfermedad esquelética sistémica caracterizada por pérdida de masa ósea y deterioro microarquitectónico, es debilitante y costosa, particularmente en mujeres ancianas e incrementándose en hombres. El riesgo a lo largo de la vida de fractura osteoporótica es 40% en mujeres y aproximadamente 15% en hombres. Esta condición está caracterizada por un desbalance entre la deposición de matriz y mineralización y la actividad de resorción resultante de un deterioro en el proceso remodelador como resultado de cambios en la vida funcional de osteoclastos y osteoblastos.

Los cambios hormonales durante la transición menopáusica, que finalmente resultan en un declive en estrógenos, juegan un papel fundamental en el desarrollo de esta enfermedad crónica. En efecto, los estrógenos exhiben un amplio rango de actividades fisiológicas que son importantes en la regulación homeostática en muchos tipos de células, incluyendo las células óseas. En mujeres, la menopausia inicia una fase acelerada de pérdida predominantemente de hueso canceloso (también llamado esponjoso o trabecular), que declina rápidamente en 5-10 años para volverse asintótico, con una subsecuente fase lenta que continua indefinidamente. La deficiencia de estrógenos afecta el remodelado en varias formas: incrementan la frecuencia de activación de las unidades modeladoras de hueso, lo que deriva a una mayor rotación (turnover) de hueso; induce un desbalance al prolongar la fase de resorción y acortando la fase de formación. Como consecuencia, el volumen de la cavidad de resorción se incrementa más allá de la capacidad de los osteoblastos para rellenarla. En consecuencia, las terapias de reemplazo de hormonas han sido la primera línea de tratamiento para la osteoporosis. Sin embargo, la evidencia parece sugerir que el uso a largo plazo de terapia de reemplazo de hormonas tiene numerosos efectos secundarios (por ejemplo, riesgo de desarrollar cánceres de seno y uterino, y enfermedad cardiovascular) que han llevado a una drástica reducción en el porcentaje de mujeres postmenopáusicas en terapia de reemplazo de hormonas en el mundo occidental.

Actualmente, se han investigado alterativas naturales con actividades tipo estrógenos, como posibles nuevas estrategias para el tratamiento de osteoporosis. Como es evidente que los efectos de los estrógenos en el hueso son mediados en gran medida por la activación de sus receptores de estrógeno (ER, por sus siglas en inglés; la señalización en células mamíferas está mediado primariamente a nivel molecular por dos miembros de la superfamilia de receptores nucleares, Erα y Erβ) existe una gran necesidad de nuevos activadores de ER que reproduzcan de manera selectiva solamente los efectos benéficos de los estrógenos. Además de las terapias existentes con medicamentos, ciertos factores nutricionales y de estilo de vida reducen el riesgo de osteoporosis. De hecho, la investigación en nutriología humana ha llevado a un reconocimiento de los beneficios a la salud que la dieta puede ofrecer al proporcionar varias moléculas bioactivas que ocurren naturalmente, tales como los fitoquímicos, los cuales incluyen los fitoestrógenos (cuyos papeles biológicos comunes son proteger a las plantas del estrés o actuar como parte del mecanismo de defensa de la planta) que pueden actuar como imitadores de estrógenos.

Mientras que estos metabolitos secundarios naturales están ampliamente distribuidos, siendo ubicuos en las plantas superiores, las principales clases de interés actual desde una perspectiva nutricional son las isoflavonas y los lignanos, los cuales se encuentran principalmente en la soya y la linaza, respectivamente (aunque los lignanos están más ampliamente distribuidos en los alimentos vegetales, su investigación ha estado limitada por la complejidad de las técnicas de medición). Estos compuestos son capaces de interactuar con ER, mostrando tanto propiedades agonistas como antagonistas. Una característica conspicua de su estructura no esteroidea es el anillo fenólico que es teóricamente un prerrequisito para una actividad estrogénica (uniéndose al ER). También comparten un par de grupos hidroxilo, siendo uno de ellos un sustituyente de un anillo aromático A, mientras que el segundo se coloca en el extremo opuesto. Estos fitoestrógenos tienen potencial como una intervención dietaria putativa e innovadora para las mujeres postmenopáusicas, y están actualmente siendo estudiados para la prevención de enfermedades asociadas a las hormonas sexuales tales como el cáncer de seno y el cáncer de próstata, así como la osteoporosis postmenopáusica.

El análisis razonado sobre los fitoestrógenos

Los alimentos basados en soya han generado mucho interés como resultado de evidencia de que las poblaciones que consumen grandes cantidades de soya tienen un menor riesgo de algunas enfermedades crónicas, notablemente, osteoporosis. En efecto, las marcadas diferencias en la incidencia de fracturas osteoporóticas diagnosticadas clínicamente en Europa y aun a nivel mundial (la menor tasa ocurre en países en el este y en el sur) podría estar relacionada a prácticas nutricionales específicas. Sin embargo, identificar el componente individual o los múltiples de la dieta involucrados en la patogénesis de la osteoporosis es extremadamente difícil debido a la compleja interacción entre factores de estilo de vida, genética y muchas variables confundidoras. El frijol de soya, una leguminosa que ha sido cultivada por miles de años, es tradicionalmente utilizado  para preparar alimentos fermentados y no fermentados, siendo un alimento básico para las poblaciones asiáticas. Los alimentos de soya contienen una variedad de fitoquímicos biológicamente activos que pueden conferir importantes beneficios a la salud. Estos compuestos incluyen las isoflavonas, que han recibido atención considerable debido a sus propiedades tipo estrógeno en ciertos tejidos, incluyendo el hueso. Así, algunos investigadores se refieren a ellos como moduladores selectivos de ER de ocurrencia natural.

Los efectos biológicos de los fitoestrógenos han sido caracterizados utilizando micromatrices de ácido desoxirribonucleico (DNA, por sus siglas en inglés). El perfilado de la expresión génica ha demostrado que el 17β-estradiol, la genisteina (una de las dos principales isoflavonas) y el estrógeno sintético dietilestilbestrol alteran la expresión de los mismos 179 genes en el útero intacto e inmaduro de ratón (bajo condiciones en las cuales cada compuesto produce un efecto uterotrófico gravimétrico e histológico equivalente), incluyendo lactotransferrina, componente 3 del complemento (C3) y c-Fos (proteína codificada por el gen FOS).

Los fitoestrógenos pueden tener potencial para mantener o mejorar modestamente la masa ósea de sujetos humanos. Una cantidad substancial de investigación realizada en años recientes empleando modelos animales ha proporcionado datos convincentes para indicar que la alimentación con soya resulta en una mejora significativa en la masa ósea y otros puntos. Estos estudios indican que este efecto salvador de hueso por la soya es atribuible a su componente isoflavona.

Fitoestrógenos y pruebas clínicas de salud ósea

Estudios observacionales

Varios estudios han indicado una relación entre la menor incidencia de enfermedades asociadas a la deficiencia de estrógenos (como la osteoporosis) entre mujeres en países orientales y una dieta rica en fitoestrógenos. Adicionalmente, se ha demostrado una clara relación entre el nivel de consumo de soya y la densidad mineral ósea. Sin embargo, se ha demostrado que la extrapolación a la situación occidental no es válida; no puede esperarse que un componente individual de un estilo de vida total de dichas comunidades, en las cuales operan otros factores significativos de estilo de vida, muestre una correlación definitiva con la enfermedad. Más aún, el consumo de soya es muy bajo en la población occidental y la exposición a fitoestrógenos varía substancialmente entre poblaciones y entre individuos. Las dietas asiáticas, que son particularmente altas en soya, resultan en el consumo de isoflavona tan alto como 1 mg/g de peso corporal por día, con concentraciones plasmáticas de isoflavona alcanzando 1 µM en sujetos japoneses. En Europa, los niveles en circulación son usualmente menores a 0.07 µM para los omnívoros y 0.4 µM de isoflavonas y 0.8 µM de lignanos entre los vegetarianos. Otra limitación es la ventana de exposición.

Estudios de intervención

En adolescentes, se ha demostrado que la suplementación con isoflavona (50 mg de equivalentes de isoflavona/día) por 6 semanas no posee un efecto medible en la renovación (rotación) de hueso en niños adolescentes, aun cuando los resultados de un estudio de 104 niñas adolescentes chinas entre los 14 y los 16 años indica que la suplementación con 375 ml de leche de soya fortificada con calcio, o un equivalente a 2 vasos, puede ser considerada entre las estrategias efectivas para la formación de hueso y la optimización de una masa ósea pico en niñas adolescentes (porque la dieta china es baja en calcio, aunque este estudio no estableció cuales componentes de la leche de soya fortificada con calcio, o sus efectos combinados, resultaron en el efecto benéfico en la salud ósea). En mujeres adultas jóvenes con menstruación normal (21-25 años de edad), se ha demostrado que una preparación de soya rica en isoflavona (aproximadamente 90 mg de isoflavonas totales/día) no tiene efectos en el contenido mineral del hueso y la densidad mineral ósea en un periodo de 12 meses.

Las pruebas de intervención realizadas en mujeres postmenopáusicas, empleando índices bioquímicos de rotación de hueso o mediciones directas de densidad mineral ósea para examinar el efecto de las isoflavonas de soya en el rango de 54-300 mg/día (la mayoría de los estudios utilizaron 80-110 mg/día), tuvieron resultados mixtos. Mientras que algunos estudios arrojaron evidencia que sugiere que las proteínas de soya y/o sus isoflavonas pueden tener efectos benéficos en el hueso de mujeres postmenopáusicas, otras pruebas no muestran un efecto benéfico en el mismo periodo o incluso más largo. No obstante, dos estudios que también estuvieron dirigidos al calcio no mostraron un efecto significativo en la retención de calcio, a pesar de una excreción ácida renal 15%-20% menor con la dieta de soya comparada con la dieta de carne. Adicionalmente, hay también inconsistencia entre los estudios que muestran efectos favorables, con algunos encontrando un beneficio en la columna vertebral pero no en la cadera y otros un beneficio en la cadera pero no en la columna.

Un estudio ha identificado 15 pruebas clínicas que han examinado los efectos de isoflavonas o proteína de soya rica en isoflavonas en la densidad mineral ósea. La mayoría de las pruebas clínicas fue conducida por un año o menos e involucró a relativamente pocos participantes por grupo (menos de 30). Aunque los hallazgos de estos estudios son inconsistentes, en general sugieren que las isoflavonas reducen la pérdida ósea en mujeres postmenopáusicas en los primeros años después de la menopausia (<5 años postmenopausia). La revisión de la literatura sugiere, aunque sin evidencia concluyente, que las isoflavonas de las fuentes estudiadas hasta ahora tienen un efecto benéfico en la salud ósea. Los beneficios saludables de los fitoestrógenos de soya en mujeres postmenopáusicas sanas son sutiles y aun los estudios bien diseñados no muestran efectos protectores. Se ha concluido que hasta que existan datos más definitivos, los alimentos de soya y las isoflavonas no pueden ser vistas como substitutos para medicamentos anti-osteoporosis establecidos.

Los resultados variados de los estudios clínicos publicados, sugieren la necesidad de investigaciones del efecto de los fitoestrógenos en la salud ósea, con  un tamaño de muestra substancial y una larga duración, para proporcionar un resultado definitivo. Se ha sugerido que las diferencias pueden ser resultado de sinergias o antagonismos entre las flavonas, umbrales o efectos bifásicos de la dosis, el estatus es estrógenos en la etapa vital o interacciones ambientales, incluyendo la habilidad para producir metabolitos en la ingestión de isoflavonas. Las mujeres postmenopáusicas y las mujeres en la menopausia temprana pueden, por lo tanto, ser más receptivas a los efectos terapéuticos de las isoflavonas, antes del decremento en ER que ocurre en los años postmenopáusicos.

La relación entre el consumo usual de alimentos de soya y la incidencia de fractura ha sido examinada en más de 24 mil mujeres postmenopáusicas chinas; se ha encontrado evidencia de que el consumo de alimentos de soya puede reducir el riesgo de fractura en estas mujeres, particularmente entre aquellas en los primeros años posteriores a la menopausia. Sin embargo, es cuestionable si estos datos pueden ser extrapolados a la población caucásica o a otros grupos poblacionales con antecedentes étnicos diferentes.

Biodisponibilidad de fitoestrógenos y salud ósea

Se ha encontrado que el metabolismo intestinal de las isoflavonas podría ser la clave más importante para la eficacia clínica de los alimentos de soya en la prevención de osteopenia (condición en la que la densidad mineral del hueso es menor a la normal). La biodisponibilidad de isoflavonas requiere una hidrólisis inicial de la entidad azúcar por β-glucosidasas bacterianas intestinales (Lactobacillus spp., Bacteroides spp. y Bifidobacterium spp.) para permitir la subsecuente captura por los enterocitos. La exposición final depende del potencial microbiano para activar todos los diferentes grupos de los fitoestrógenos dentro de cada sujeto individual. Los fitoestrógenos, y más especialmente la daidzeina, pueden experimentar un metabolismo adicional y ser convertidos en una molécula más potente, el equol. Sin embargo, este metabolito bacteriano  ha sido encontrado, en promedio, en solo el 45% de las mujeres postmenopáusicas estudiadas. Se ha sugerido que los individuos pueden ser separados en productores altos, moderados y bajos de O-desmetilangolensina, equol, enterodiol, enterolactona o 8-prenilnaringenina, aun cuando el metabolismo de isoflavonas, lignanos y prenilflavonoides sigue rutas independientes. Adicionalmente, la producción de enterodiol se correlaciona negativamente con las cuentas de Clostridium coccoides + Eubacterium rectale, mientras que la producción de O-desmetilangolensina está asociada con la abundancia de metanógenos y la producción de equol está correlacionada con una bacteria reductora de sulfato.

El equol tiene una vida media más larga y una afinidad mucho más alta por ER que su precursor (daidzeina) y tiene la mayor capacidad antioxidante entre las isoflavonas. Se ha reportado que el tratamiento con isoflavona en sujetos que tienen la capacidad para producir equol afecta diferencialmente la expresión génica, en comparación con los no productores, apoyando la plausibilidad de la importancia de la producción de equol. En general, las isoflavonas tienen un efecto más fuerte en algunos genes putativos sensibles a estrógenos en los productores de equol que en los no productores. Este hallazgo podría explicar los resultados de un estudio de 2 años realizados en mujeres postmenopáusicas, aleatorizadas para consumir 500 ml de leche de soya con o sin isoflavonas. En este estudio, los mayores efectos en la salud ósea fueron alcanzados cuando las voluntarias fueron capaces de producir equol (un incremento de 2.4% en densidad mineral ósea en espina lumbar, comparado con el grupo control) mientras que no se observaron diferencias significativas en las no productoras. Similarmente, se ha reportado que en 128 voluntarios clasificados por estatus de equol (productores o no productores) los cambios porcentuales en la densidad mineral ósea para los productores de equol son -0.53 y +0.13 en el cuerpo sub-entero y cadera total, respectivamente, los cuales son significativamente diferentes de los cambios correspondientes de +1.35 y +1.77 en los no productores en el grupo isoflavona. No obstante, en otro estudio se encontró que la densidad mineral ósea en pierna total y cabeza son mayores (6%) en los productores de O-desmetilangolensina, comparados con los no productores, mientras que la densidad mineral ósea total y la específica no son diferentes en los productores y los no productores de equol. Adicionalmente, se ha demostrado que el equol inhibe la pérdida de hueso en ratones ovarioctomizados, aparentemente sin actividad estrogénica en los órganos reproductores.

Por último, las substancias que pueden modular la microflora intestinal podrían afectar la producción de equol. Se ha reportado que los fructo-oligosacáridos prebióticos aumentan los efectos de las isoflavonas de la soya en la densidad mineral ósea y que revierten la pérdida de ciertas variables microarquitectónicas tales como número trabecular, separación y espesor en tibia de ratas hembra osteopénicas ovarioctomizadas.

Mecanismos de acción

Los fitoestrógenos podrían realizar su efecto salvador de hueso al modular el metabolismo del calcio, como se ha reportado para los estrógenos. Existe evidencia de que la absorción intestinal de calcio es más alta en ratas ovarioctomizadas a las que se proporciona dietas conteniendo leche de soya que en aquellas que reciben una dieta control. No obstante, se ha demostrado que ipriflavona, un compuesto sintético similar a los fitoestrógenos, que estructura que recuerda a la isoflavona de soya, daidzeina,  incrementa el transporte de calcio total bajo condiciones de estrógenos bajos, pero no bajo condiciones libres de estrógenos (vía incremento en el transporte transcelular). Adicionalmente, el coumestrol y la apigenina no tienen efecto en el transporte de calcio.

Los fitoestrógenos pueden modular directamente el metabolismo óseo. Utilizando una micromatriz de cDNA radioactivo para investigar los perfiles de expresión génica (1152 genes) se ha demostrado que el tratamiento con genisteina en ratones ovarioctomizados modula la expresión génica relacionada al metabolismo óseo, incluyendo el receptor calciotrópico, citosinas, factores de crecimiento y proteína de matriz ósea; treinta y ocho genes son estimulados (regulados a la alza, como la proteína quinasa 10 activada por mitógeno), mientras que 18 son reprimidos (regulados a la baja, como la metaloproteinasa de matriz 13). Similarmente, se ha demostrado que en células hFOB/Erα9 (osteoblastos fetales normales) tanto genisteina como estradiol incrementar la expresión génica endógena del receptor de progesterona, el proteoglicano versicano (también conocido como versican) y la fosfatasa alcalina, pero inhiben la expresión génica de osteopontina y los niveles de proteína de interleucina 6 (IL-6).

Se han propuesto tanto mecanismos genómicos como no genómicos para explicar su efecto. Son capaces de interactuar con enzimas y receptores y, debido a su estructura estable y su bajo peso molecular, pueden pasar a través de las membranas celulares. Mecánicamente, se ha demostrado que los fitoestrógenos se unen a los dos tipos de ER, siendo mayor su afinidad por Erβ que por Erα, y pueden así producir distintos efectos clínicos de los estrógenos al disparar diferencialmente las rutas de activación o represión transcripcional vía Erβ. Más aún, pueden actuar en ambos linajes de células óseas; se ha reportado que los fitoestrógenos como coumestrol, genisteina y daidzeina incrementan la actividad de fosfatasa alcalina y mejoran la mineralización del hueso en células MC3T3-E1 (célula tipo osteoblasto). Se ha demostrado que daidzeina estimula la diferenciación del osteoblasto en varias etapas (de osteoprogenitores a osteoblastos terminalmente diferenciados). Daidzeina induce cambios en el citoesqueleto de actina responsable de la adhesión y motilidad celular, y activa 2 factores de transcripción, la proteína ligadora del elemento de respuesta a cAMP y Elk1, los cuales están asociados a genes tempranos que controlan la proliferación y diferenciación celular vía las quinasas 1 y 2 reguladas por señal extracelular de proteína quinasas activadas por mitógeno. También se ha reconocido que las isoflavonas inhiben la resorción de hueso in vitro, vía acción directa de los progenitores de osteoclastos y/u osteoblastos. Ciertamente, la genisteina puede decrementar la diferenciación del osteoclasto e incrementar la apoptosis del osteoclasto o interferir con las rutas de señalización tales como Ca2+ intracelular, cAMP o proteína quinasa y proteína tirosina fosfatasa o vía inhibición de la actividad de topoisomerasa II. La inhibición de tirosina quinasa, a su vez, inhibe directamente el transporte de HCl en la membrana del osteoclasto. Adicionalmente, la maduración del osteoclasto es dependiente de 2 factores, el factor estimulante de colonia de macrófagos y el receptor activador de ligando de NF-κB. Se ha demostrado que coumestrol tiene un efecto inhibidor en la diferenciación de osteoclastos, al menos de manera parcial, vía decremento del receptor activador de fosforilación inducida por logando de NF-κB de las quinasas/p44/42 reguladas por señal extracelular. Estos datos son consistentes con otros datos publicados. Aún más, fitoestrógenos como genisteina son capaces de mejorar la producción de osteoprotegerina osteoblástica a través de mecanismos dependientes de Erα y concurrentemente suprimen la expresión génica del receptor activador del ligando de NF-κB, lo cual está asociado por una inhibición de la osteoclastogénesis; la resorción ósea durante el ciclo de remodelado siendo asociado a la formación de hueso a través del sistema receptor activador de NF-κB/receptor activador de ligando de NF-κB/osteoprotegerina.

Finalmente, recientemente se ha identificado a los receptores activados por proliferador de peroxisoma (PPARs, por sus siglas en inglés) como objetivos adicionales de los fitoestrógenos, los cuales pueden activar, dependiendo de la dosis, a los PPARs e inducir efectos divergentes en la adipogénesis y la osteogénesis. Los efectos dominantes, mediados por ER (incremento en la osteogénesis y decremento en la adipogénesis) pueden ser vistos solamente a bajas concentraciones de fitoestrógenos, mientras que los efectos dominantes mediados por PPAR son solamente evidentes a altas concentraciones. Consecuentemente, pueden ser producidas acciones divergentes en el mismo sistema de células y tejidos.

En conclusión, la atención continua y la promoción de servicios preventivos de salud relevantes a las mujeres postmenopáusicas contribuirán a tener una población más saludable. Así, el uso de fitoestrógenos está recibiendo un fuerte escrutinio con el propósito de mejorar la salud tisular y prevenir varias enfermedades comunes, incluyendo la osteoporosis. Sin embargo, los límites de la información obtenida hasta ahora deben ser considerados, pues son necesarios más datos antes de que los profesionales de la salud puedan activamente promover el consumo de dichos compuestos. Será importante caracterizar a detalle sus efectos fisiológicos y márgenes de seguridad, pues al dirigirse específicamente hacia la salud ósea, el principal tema que debe ser resuelto es el efecto de los fitoestrógenos en la fortaleza del hueso, que finalmente es la marca distintiva de la calidad ósea.