El síndrome de Prader-Willi (PWS, por sus siglas en inglés) es un complejo desorden neurogenético. La principal característica clínica al comienzo de la vida es las dificultades de alimentación debido a una severa hipotonía muscular. Sin embargo, luego de llegar a los 2 años de edad, se desarrolla una alimentación excesiva que resulta en obesidad severa si la ingesta energética no se restringe. Parece que estos pacientes tienen un apetito aparentemente insaciable en combinación con otras características como hipogonadismo con retraso en el desarrollo sexual secundario, baja estatura, dificultades de aprendizaje y un fenotipo típico.
Síntomas obsesivo-compulsivos, terquedad, rabietas y disfunción ventilatoria también han sido reportados en sujetos con PWS.
El principal defecto genético asociado con la condición es la pérdida del cromosoma activo paternalmente derivado 15q11-q13. Esto es debido a una eliminación que ocurre en 70%-75% de los individuos afectados. Varias anormalidades han sido también asociadas con el síndrome, con el 20%-25% de los pacientes exhibiendo disomia materna de la misma región del cromosoma 15, el 2%-5% de los pacientes teniendo mutaciones del centro de impronta y el 1% teniendo translocaciones. El gen individual o los genes dentro de 15q11-q13 que causan las condiciones no han sido identificados por completo.
La combinación de varias disfunciones autonómicas que afectan la regulación del apetito, el crecimiento, el desarrollo puberal, el alto umbral de dolor, el control de la respiración y el estado de alerta sugiere una disfunción hipotalámico-pituitaria subyacente común, aunque no se han localizado todavía lesiones morfológicas específicas. Sin embargo, la imagenología por resonancia magnética ha revelado un punto anormalmente brillante en el lóbulo posterior de la pituitaria en algunos sujetos afectados, lo cual se considera un signo de disfunción hipotalámica, al tiempo que la hipoplasia pituitaria también es frecuentemente observada en este síndrome. Autopsias en 5 pacientes con PWS han indicado que el núcleo paraventricular era reducido en tamaño y reducido en 42%-54% en número de neuronas secretoras de oxitocina. Adicionalmente, se ha encontrado que la oxitocina del fluido cerebro espinal (CSF, por sus siglas en inglés) estaba elevada en PWS comparado con los controles normales, especialmente en las mujeres. Irregularidades adicionales asociadas con PWS han sido identificadas, incluyendo el 30% de reducción en las neuronas liberadoras de hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH, por sus siglas en inglés) en el nucleus arcuatus, una regulación a la baja del neuropéptido Y (NPY) y una deficiencia de vasopresina. Tanto NPY como la oxitocina son hormonas involucradas en la regulación del apetito.
Posibles mecanismos involucrados en el apetito excesivo en PWS
La regulación de la ingestión de alimento y la saciedad es compleja y varios neuropéptidos y hormonas están involucrados en esta regulación. Varias líneas de evidencia sugieren que tanto mecanismos GABAérgicos, serotonérgicos como neuropeptidérgicos juegan un importante papel en la alimentación excesiva. Es bien conocido que la serotonina incluye en la alimentación tanto en animales como en humanos. Una ingestión reducida de alimento que deriva en pérdida de peso se ha demostrado con drogas que incrementan la serotonina. Se ha reportado un incremento en la concentración del metabolito de serotonina 5-HIAA en el CSF de individuos con PWS, lo cual apoya la hipótesis de una renovación incrementada de serotonina en PWS y posiblemente un decremento en la transmisión sináptica de serotonina.
Los genes para las subunidades de β-3, α-5 y γ-3 del receptor GABA-A han sido localizados en el brazo largo proximal del cromosoma 15, el cual está eliminado en la mayoría de los sujetos con PWS. Se han encontrado niveles sanguíneos elevados de ácido γ-aminobutírico (GABA, por sus siglas en inglés) en sujetos con PWS comparados con controles adecuados en edad y peso. Adicionalmente, se han encontrado altas densidades de los receptores GABA-A en el hipotálamo anterior y medial, mientras que en otras partes de la región lo hacen más modestamente. Dado que el hipotálamo ventromedial es conocido por ser un centro de saciedad y el hipotálamo lateral un centro de alimentación, puede ser razonable sospechar que las alteraciones de las distribuciones de receptor GABA-A en estas regiones pueden resultar en niveles elevados de GABA en la presencia de receptores GABA-B normales. Sería razonable postular que dichas alteraciones podrían reducir la saciedad o incrementar la alimentación.
Muchos otros neuropéptidos están involucrados en la regulación del hambre y la saciación (que se experimenta durante la alimentación y es diferente a la saciedad, de más largo plazo), incluyendo leptina, NPY, colecistoquinina (CCK, por sus siglas en inglés), insulina, polipéptido pancreático y grelina. La leptina, secretada por el tejido adiposo, es uno de los actores en esta regulación, mientras que NPY es su potencial mediador a nivel hipotalámico. La administración de leptina en roedores inhibe la síntesis y liberación de NPY en el hipotálamo, proporcionando así un mecanismo potencial para la reducción en la ingestión de alimento y en la subsecuente pérdida de peso. El NPY se incrementa con los periodos sin alimentación y cuando los niveles de leptina están disminuidos. En varios estudios se ha encontrado que los niveles de leptina en sujetos con PWS siguen un patrón generalmente observado en individuos normales y se correlacionan a la masa grasa o al índice de masa corporal (BMI, por sus siglas en inglés).
CCK es otra hormona involucrada en la mediación de la respuesta de saciación a las comidas. Esta hormona, encontrada en niveles elevados en los intestinos y el cerebro, ha sido estudiada en sujetos con PWS. Los ácidos grasos libres (FFA, por sus siglas en inglés) son responsables por la estimulación de la liberación de CCK después de una comida grasosa y tanto CCK como FFA se elevan en tándem en los individuos normales. En sujetos con PWS hay una falta de sensibilidad de la liberación de CCK a la elevación de los niveles plasmáticos de FFA luego de una comida elevada en grasas o por la distensión del estómago durante la alimentación.
Un deterioro en la secreción de polipéptido pancreático a una comida ha sido reportado en sujetos con PWS. Estos estudios indican una anormalidad de la saciación en PWS.
Se ha demostrado que la grelina juega un importante papel en la regulación del apetito. La grelina incrementa la ingestión de alimento, el peso corporal y la secreción de hormona de crecimiento en humanos. En sujetos con PWS se ha reportado que los niveles de grelina en plasma son 4.5 veces más altos que en los controles igualmente obesos. El mecanismo subyacente no ha sido explicado del todo, pero puede consultarse en otros artículos de este blog.
Estudios conductuales del apetito excesivo en PWS
El comportamiento de alimentación en PWS ha sido el tema de múltiples estudios en lo que dicho comportamiento ha sido comparado con el de controles (comparando el comportamiento de alimentación en niños con PWS con el de niños obesos; adultos con PWS comparados con sujetos con peso normal; y niños y adultos jóvenes con PWS comparados con controles obesos y con peso normal). En todos estos estudios el alimento de prueba consistió en el libre acceso a cuartos de sándwich y se pidió a los participantes sentarse a la mesa en donde los sándwiches fueron servidos durante una hora completa, aún si habían terminado de comer. La principal diferencia encontrada entre los sujetos con PWS y los controles fue la larga duración del consumo de cuartos de sándwich. Los sujetos con PWS en todos los estudios continuaron comiendo por la hora completa, mientras que los niños obesos y los controles con peso normal generalmente terminaron de comer luego unos 15 minutos.
Observaciones similares se hicieron en un estudio con adultos de peso normal. Sin embargo, en estos diseños experimentales en donde se pidió a los sujetos permanecer a la mesa con sándwiches por toda una hora podría haber influido en los resultados. La larga duración del consumo encontrada en los sujetos con PWS resultó en una mayor ingestión de alimento comparada con los grupos de control. Todos estos estudios demostraron un deterioro en la respuesta de saciación en los sujetos con PWS. Se ha encontrado que la reducción en la sensación de hambre en los sujetos con PWS se correlaciona con el grado de cambios en los niveles de glucosa en sangre, los cuales fueron con frecuencia por arriba del rango fisiológico normal, sugiriendo una anormalidad de la saciación y de la saciedad en PWS.
En otros estudios, la microestructura del comportamiento de alimentación en niños obesos y niños no obesos con PWS, comparados con niños obesos sanos y niños con peso normal ha sido medida por el monitor universal de alimentación ‘Viktor’. Un gran número de parámetros de alimentación fue medido por el monitor de alimentación computarizado, mientras a los niños se les sirvió una comida caliente estandarizada, en exceso. El plato de alimento fue colocado arriba de una balanza escondida conectada a la computadora y cuando el alimento es comido el cambio en el peso de alimento es registrado continuamente, desplegando una curva de alimentación en línea. Luego de la comida, los datos de alimentación son adecuados a un polinomio y la computadora calcula la cantidad de alimento consumido, el tiempo de consumo, la tasa de consumo (inicial y total) y la tasa de desaceleración. Este estudio demostró que los sujetos con PWS tuvieron una mayor duración de consumo, comparada tanto con los sujetos obesos como con los sujetos con peso normal, pero todos los niños con PWS terminaron de comer dentro de los 45 minutos. Luego de haber terminado de comer se pidió a todos los niños que abandonaran la habitación, mientras que los sujetos en estudios previos habían sido mantenidos en la habitación por una hora completa. En este estudio las tasas de alimentación fueron más lentas en los sujetos con PWS comparadas con los niños obesos o con peso normal.
Existe un diferente patrón de alimentación en los niños con PWS, con una curva lineal o de aceleración, comparado con los niños obesos sanos y los niños con peso normal, los cuales tienen un patrón de aceleración y desaceleración, respectivamente. Esta diferencia en el patrón de alimentación encontrada en individuos con PWS sugiere que el comportamiento de alimentación puede ser debido a una saciación disminuida más que a un incremento en el hambre.
Las preferencias de alimentos entre individuos con PWS han sido estudiadas. En un estudio, los sujetos con PWS mostraron un patrón de preferencias de alimentos similar al de los controles. Sin embargo, estudios recientes mostraron que los sujetos con PWS tienen preferencia por alimentos más altos en carbohidratos sobre los alimentos ricos en proteínas, así como una mayor preferencia por los alimentos altos en proteínas sobre los alimentos altos en grasas, mientras que los sujetos de control (tanto de peso normal como obesos) no mostraron diferencias en las preferencias de alimentos.
La alimentación excesiva, la ganancia de peso, el crecimiento truncado y la composición corporal anormal, característicos del PWS, han sido el foco de constante investigación, así como la compulsión y el comportamiento de mala adaptación en esta población. Los síntomas compulsivos, similares al desorden obsesivo compulsivo, observados en PWS, probablemente interactúan con el hambre o falta de saciación o saciedad incesante para engendrar una intensa preocupación asociada con el alimento y las características de búsqueda constante de alimento. No resulta obvio si los sujetos tienen un incremento en el hambre, una menor saciación, menor saciedad, o combinación de éstas. Una desregulación de los sistemas serotonérgicos, GABAérgicos y/o neuropeptidérgicos en la regulación de la ingestión de alimento y la saciación es el motivo de múltiples estudios en proceso, por lo que queda garantizada investigación y resultados adicionales en el futuro.
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