Las fracturas osteoporóticas tienen un considerable impacto en el individuo y en la economía. Existe un incremento substancial en la morbilidad y en la mortalidad, particularmente después de una fractura de cadera; 10%-20% más mujeres mueren como consecuencia de una fractura de cadera de lo que podría esperarse de acuerdo a su edad, y para aquellas que sobreviven, menos del 50% dejan de tener una vida independiente.
Las terapias anti-resorción disponibles en la actualidad han mostrado reducir rápidamente la incidencia de fracturas aun en mujeres ancianas. Sin embargo, para desarrollar una estrategia de prevención de fracturas es importante ser capaz de identificar a aquellas mujeres con el mayor riesgo de fractura.
Está bien establecido que el riesgo de fractura es más alto en aquellas mujeres con una baja densidad mineral ósea (BMD, por sus siglas en inglés), con una disminución de 1 DE (desviación estándar) en la BMD derivando en el doble del riesgo de fractura. Sin embargo, hay otros numerosos factores de riesgo para las fracturas osteoporóticas y se han hecho sustanciales esfuerzos para desarrollar un acercamiento que permita la estimación del riesgo de fractura a 10 años, basándose en estos factores. Recientemente, la atención se ha dirigido hacia el papel de los marcadores bioquímicos de renovación (rotación) de hueso como predictores de fractura.
La renovación de hueso puede predecir la fractura de 2 formas: a) vía la BMD, dado que una alta renovación de hueso está asociada con una BMD baja; y b) independientemente de la BMD, dado que una rotación ósea incrementada tiene un efecto deteriorante en la microarquitectura y fragilidad del hueso.
Marcadores bioquímicos de la renovación de hueso
La renovación ósea puede ser medida fácilmente, con frecuencia a través de auto-analizadores, utilizando una variedad de marcadores bioquímicos en suero u orina. Los marcadores bioquímicos de renovación ósea están divididos a grandes rasgos en 2 categorías: los marcadores de resorción de hueso, los cuales reflejan la actividad del osteoclasto, y son en gran medida productos de degradación del colágeno tipo I; marcadores de formación de hueso, los cuales reflejan la actividad del osteoblasto y son subproductos de la síntesis de colágeno, proteínas de matriz o enzimas osteblásticas. La resorción ósea y la formación ósea son procesos acoplados y por lo tanto en la mayoría de las situaciones cualquiera de estos marcadores reflejará un cambio en la renovación de hueso.
Menopausia
La deficiencia de estrógenos, causada por ovariotomía o terapia con medicamentos, tal como la terapia de agonista de la hormona liberadora de gonadotropina, resultan en un rápido incremento en los niveles de marcadores de renovación ósea. Similarmente, la menopausia está marcada por un incremento en los niveles de marcadores. La magnitud del incremento varía para los diferentes marcadores, probablemente reflejando su especificidad para el hueso o diferencias en su metabolismo en los estados de renovación baja o alta. Los marcadores probablemente comienzan a incrementarse en el periodo perimenopáusico antes de que la menstruación haya cesado. Las mujeres premenopáusicas mayores a los 40 años tienen mayores niveles de telopéptidos entrecruzados C-terminal (CTX, por sus siglas en inglés) y osteocalcina que las mujeres más jóvenes, lo cual puede estar débilmente asociado con una BMD menor. En mujeres con patrones menstruales alterados, en las cuales la hormona folículo-estimulante está elevada pero el estradiol se mantiene a niveles premenopáusicos, los telopéptidos entrecruzados N-terminal (NTX, por sus siglas en inglés) están incrementados en un 20% pero los marcadores de formación permanecen sin cambio, comparados con los niveles premenopáusicos.
Se ha demostrado que los cambios en la renovación ósea en las mujeres premenopáusicas y perimenopáusicas pueden ser regulados por inhibinas, particularmente la inhibina A, independientemente de los niveles de la hormona folículo-estimulante y estrógeno. Una vez que los niveles de estradiol disminuyen, los marcadores de resorción y formación de hueso se incrementan.
En los primeros años posteriores a la menopausia los niveles promedio de excreción de entrecruzamientos de piridinio se incrementan y pueden aún alcanzar el doble, pero hay todavía un considerable traslape con los niveles en las mujeres premenopáusicas. Los incrementos en los telopéptidos o en los entrecruzamientos totales son mayores que el incremento en las piridinolinas libres. Incrementos del 80%-100% se han encontrado en entrecruzamientos totales medidos por cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC, por sus siglas en inglés), 100%-130% en telopéptidos y 50% en desoxipiridinolina libre, en un estudio comparativo de 14 mujeres premenopáusicas entre los 33 y los 44 años y 29 mujeres postmenopáusicas entre los 46 y los 53 años que estaban dentro de los 3 años posteriores a la menopausia. Un incremento considerablemente menor se encontró en los marcadores séricos de resorción ósea, fosfatasa ácida resistente al tartrato y CTX generados por metaloproteinasas de matriz, del orden de 20%-25%. Resulta interesante que la catepsina K parece ser menor en las mujeres de mayor edad, comparadas con las mujeres premenopáusicas.
Las diferencias en los incrementos en marcadores de formación ósea en las mujeres postmenopáusicas pueden estar relacionadas a los diferentes aspectos de la formación de hueso que cada marcador refleja. Pueden también reflejar una diferencia en las especificidades tisulares de los marcadores. Los incrementos en fosfatasa alcalina ósea y osteocalcina están en el orden de 50%-100%, pero pueden ser tan altos como 150%. El incremento en propéptido C- terminal de procolágeno tipo I (PICP, por sus siglas en inglés) es considerablemente menor, alrededor de 20%. El propéptido N-terminal de procolágeno tipo I (PINP, por sus siglas en inglés), el cual puede ser el propéptido más óseo-específico, muestra un mayor incremento en la menopausia.
Se ha cuestionado si el incremento en la renovación ósea que ocurre en la menopausia es mantenido en la edad avanzada, pero los niveles elevados de renovación ósea se han encontrado en mujeres dentro de su década octava de vida. Se ha demostrado que NTX, CTX y los marcadores de formación ósea permanecen elevados en mujeres por hasta 40 años después de la menopausia.
Osteoporosis
Los marcadores de resorción ósea están elevados significativamente en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis, comparadas con mujeres postmenopáusicas normales, pero los marcadores de formación ósea están mucho menos elevados y pueden incluso estar disminuidos. Este patrón de cambios sugiere que un grado de desbalance de resorción ósea y formación ósea ocurre en la osteoporosis. Un incremento promedio de 40% se ha encontrado en el nivel de desoxipiridinolina total en un grupo de 63 mujeres con osteoporosis postmenopáusica, comparada con un grupo de 67 mujeres postmenopáusicas normales. Sin embargo, hubo un traslape considerable de los niveles individuales en los 2 grupos. La heterogeneidad de resorción ósea en el grupo con osteoporosis indica probablemente diferentes causas de la enfermedad, o puede representar diferencias en la etapa observada en los individuos del estudio. Mediciones individuales de los entrecruzamientos totales y libres resultan poro útiles en la identificación de osteoporosis en una mujeres postmenopáusica individual. No obstante, un estudio reciente sugiere que NTX puede discriminar entre mujeres postmenopáusicas normales, mujeres con osteopenia y mujeres con osteoporosis, definidas por el criterio de la Organización Mundial de la Salud (OMS o WHO, por sus siglas en inglés). Recientemente se ha demostrado que el nuevo marcador de resorción, catepsina K, está incrementado significativamente en las mujeres postmenopáusicas con osteoporosis, comparado con mujeres sanas (11.3 mmol/l vs 3.1 nmol/l).
Respuesta a terapia
Actualmente, los bisfosfonatos son el tratamiento de elección en la osteoporosis postmenopáusica. Los bisfosfonatos son agentes anti-resorción que suprimen la actividad osteoclástica. Los marcadores de resorción ósea disminuyen rápidamente en respuesta al tratamiento. Típicamente, hay un decremento del 50%-70% en los telopéptidos dentro de las primeras 12 semanas de tratamiento. Se ha demostrado que hay una disminución significativa en NTX urinario dentro de las primeras 8 semanas de tratamiento con alendronato. Los cambios en otros marcadores de resorción ósea son algo menores. Los niveles séricos de fosfatasa ácida resistente al tartrato 5b están reducidos en aproximadamente el 20%. Los marcadores de formación de hueso son también significativamente reducidos en respuesta a los bisfosfonatos; PINP es reducido en ≤60% y la fosfatasa alcalina ósea más modestamente en aproximadamente el 40%. Aunque la eficacia de alendronato y risedronato en la reducción de fracturas es similar, la disminución en la renovación ósea parece ser mayor en los pacientes tratados con alendronato.
El tratamiento con moduladores selectivos del receptor de estrógeno, tales como raloxifeno, tienen un efecto más pequeño en los marcadores de renovación ósea que los bisfosfonatos. Los CTX en suero disminuyen en 30%-40% y la fosfatasa ácida resistente al tartrato 5b en solamente el 10%. La respuesta de los marcadores de formación ósea es también menor; PINP disminuye en 30% y la fosfatasa alcalina ósea en 15%-20%.
En contraste con los medicamentos anti-resorción, los cuales suprimen la renovación ósea, el nuevo tratamiento anabólico para la osteoporosis, teriparatida, estimula la renovación del hueso, lo cual, combinado con un balance de remodelado positivo, deriva en un incremento en la masa ósea. Los marcadores tanto de formación como de resorción ósea se incrementan en respuesta a teriparatida. Los propéptidos alcanzan su pico máximo 6 meses después del inicio del tratamiento (PINP se incrementa en 200% y PICP se incrementa en 60%), después de lo cual regresan hacia los niveles pre-tratamiento. La fosfatasa alcalina ósea permanece elevada a lo largo del tratamiento, como lo hacen los marcadores de resorción ósea como NTX urinario, que puede estar elevado en 200% luego de 12 meses de tratamiento.
El ranelato de estroncio tiene aún otro modo de acción, el cual no se comprende del todo. Resulta en pequeños incrementos en la formación de hueso y un pequeño decremento en la resorción del mismo. Sin embargo, los cambios en los marcadores de renovación ósea en respuesta al ranelato de estroncio son más pequeños que los vistos en respuesta a otros tratamientos; CTX sérico disminuye en 12% y la fosfatasa alcalina ósea se incrementa un 8%.
Predicción de pérdida ósea, fractura y respuesta a la terapia
Pérdida ósea
La BMD en mujeres postmenopáusicas es determinada por la masa ósea pico y la cantidad de hueso perdida desde la menopausia. Con el incremento de edad, la contribución de la pérdida ósea a la BMD resultante se vuelve más sustancial. Adicionalmente, el incremento en la renovación ósea se convierte en una determinante de importancia creciente de la BMD a medida que las mujeres envejecen. En varios estudios se ha demostrado que la pérdida ósea se correlaciona con marcadores de renovación de hueso, aunque este hallazgo no es universal. Se ha mostrado que en mujeres en los primeros años posteriores a la menopausia existe una relación inversa entre los marcadores de renovación ósea y la pérdida de hueso. En otros estudios de mujeres en los primeros 7 años posteriores a la menopausia, una combinación de marcadores de resorción y formación, o una combinación de piridinolina con glucoronato de estradiol y el índice de masa corporal (BMI, por sus siglas en inglés) puede predecir ≤59% de la varianza de pérdida ósea en el antebrazo. El cambio en BMD en la espina y la cadera, sitios clínicamente relevantes, puede ser solamente predicha pobremente. En el antebrazo, los altos niveles de PINP, osteocalcina, NTX urinario y CTX sérico están asociados con la rápida pérdida ósea. En mujeres mayores a 70 años, la correlación entre los niveles base de los marcadores bioquímicos y la tasa anual de cambio en BMD por un periodo de 3 años en la cadera, es si acaso moderada. Aunque la mayoría de estos estudios indican que hay una relación entre los altos niveles de marcadores de renovación ósea y un incremento en la pérdida de hueso, estos no son lo suficientemente sensibles para ser empleados para predecir la pérdida ósea en una mujer postmenopáusica individual.
Fractura
Mientras que los marcadores bioquímicos de renovación ósea pueden ser capaces de predecir la pérdida de hueso y por tanto el riesgo de fractura, estos pueden también predecir el riesgo de fractura independientemente de la BMD. La elevada renovación ósea per se puede interrumpir la arquitectura trabecular, mediante el incremento en la incidencia de perforación y abrochado trabeculares, reduciendo así la fortaleza ósea, sin afectar necesariamente la BMD de manera sustancial. En estudios retrospectivos y prospectivos, el riesgo de fractura puede estar asociado con incrementos en los niveles de marcadores de resorción ósea pero no con los de formación ósea. En un estudio prospectivo corto de mujeres ancianas francesas, se encontró que el incremento de 1DE en CTX y desoxipiridinolina libre, ajustado a la BMD del cuello femoral sobre el límite superior de mujeres premenopáusicas, resulta en un incremento de 2 tantos y 1.7 tantos, respectivamente, en el riesgo de fractura de cadera por un periodo de 22 meses de seguimiento. Las piridinolinas incrementadas también predicen una historia de fractura, independientemente de la BMD, edad y otros marcadores de renovación ósea. Se ha observado una asociación con fractura, utilizando 2 isómeros de CTX (α y β); en las mujeres francesas una mayor relación entre estos isómeros está asociado con fractura.
Sin embargo, existe poca evidencia convincente para indicar que una sola medición de un marcador bioquímicos de renovación ósea puede predecir el riesgo de fractura en una mujer individual aún en un periodo corto de tiempo. La combinación de un marcador bioquímico y BMD puede ser un predictor mucho más poderoso de fractura que la BMD sola. Las mujeres con una BMD baja de cadera (<2.5 DE por debajo de la media premenopáusica) y una CTX elevada (>2 DE sobre la media premenopáusica) tienen un riesgo considerablemente superior de fractura de cadera, que aquellas que tienen solamente uno de estos factores de riesgo independiente.
Los marcadores bioquímicos de renovación ósea no pueden substituir las mediciones seriales de BMD, pero pueden ser útiles cuando se consideran en conjunto con la medición de BMD.
Respuesta a la terapia
Cambios tempranos en los marcadores de renovación ósea, en respuesta al tratamiento, pueden se predictivos de cambios en la BMD y el riesgo de fractura. Varios estudios han mostrado que el cambio en CTX y NTX luego de 6 meses predice el cambio en la BMD de espina lumbar a 2.5-4.0 años después en mujeres ancianas tratadas con alendronato y en BMD de cadera en mujeres ancianas tratadas con alendronato o con terapia de reemplazo hormonal. Se han reportado resultados similares en otros estudios daneses para mujeres postmenopáusicas más jóvenes tratadas con alendronato para la prevención de osteoporosis.
Se ha demostrado que incrementos en PICP al mes y PINP a los 3 meses, son predictores de cambio en la BMD de espina lumbar a los 18 meses en mujeres con osteoporosis tratada con teriparatida. Adicionalmente, los niveles base de marcadores también son débilmente predictores de la respuesta al tratamiento.
Además de predecir el cambio en la BMD, los cambios tempranos en los marcadores de renovación ósea pueden predecir el cambio en el riesgo de fractura. Se ha demostrado que la magnitud de los cambios en NTX y CTX urinarias a los 3-6 meses después del inicio de tratamiento con risedronato está relacionado al decremento en fracturas vertebrales en mujeres con por lo menos una deformidad vertebral previa. En una amplia prueba clínica aleatorizada controlada por placebo en más de 7,700 mujeres con osteoporosis tratadas con raloxifeno por 3 años, el cambio en la osteocalcina sérica es predictiva de cambio en el riesgo de fractura vertebral y un mejor predictor que el cambio en la BMD del cuello femoral en las mujeres tratadas con raloxifeno.
Los marcadores bioquímicos de renovación ósea han probado ser herramientas útiles, no invasivas y relativamente económicas para estudiar el metabolismo óseo en estudios poblacionales y están gradualmente siendo establecidos en la práctica clínica. En el tratamiento de mujeres postmenopáusicas individuales, pueden ser útiles con adjuntos a la BMD y otras pruebas diagnósticas. Su principal uso, sin embargo, es en el monitoreo de la respuesta al tratamiento. El desarrollo continuo de nuevos marcadores de la renovación ósea incrementará el conocimiento de la patofisiología de la osteoporosis y otras enfermedades metabólicas óseas, y después de una cuidadosa evaluación estos nuevos marcadores pueden encontrar un lugar en el cuidado clínico de la mujer postmenopáusica.
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