Probióticos para enfermedades diarreicas

Las enfermedades diarreicas continúan representando una importante amenaza a la salud global. El amplio uso de soluciones de rehidratación oral y la lenta mejora de los estándares higiénicos en los países en vías de desarrollo han resultado en una disminución substancial en la mortalidad por diarrea agua, especialmente en los niños jóvenes. La mortalidad continua, sin embargo, siendo inaceptablemente elevada en estas áreas; se estima que aproximadamente 1.6 millones de niños menores a los 5 años de edad mueren cada año a consecuencia inmediata de varios miles de millones de episodios de diarrea a nivel mundial.

En los países desarrollados, por otro lado, aunque la carga de mortalidad por enfermedades diarreicas ahora es considerada marginal, estos desórdenes retienen todavía un alto impacto en términos de morbilidad y de costos financieros y sociales asociados que van de hospitalizaciones a ausentismo laboral y/o estudiante, entre otros. La introducción relativamente reciente de una vacuna efectiva contra los rotavirus (que continua siendo la causa más común de diarrea aguda a nivel mundial) ha dado la esperanza de ayudar a reducir dicha carga. Es claro, sin embargo, que aun en los países desarrollados hay actualmente la necesidad de estrategias preventivas y terapéuticas dirigidas a reducir la incidencia, severidad y duración de los episodios agudos de diarrea. En los últimos años, se ha generado una cantidad considerable de investigación para verificar si la utilización apropiada de algunas cepas probióticas podría ser la respuesta.

La mayoría de la evidencia disponible actualmente sobre el papel de los probióticos en el tratamiento o prevención de episodios agudos de diarrea se origina de estudios en infantes y niños jóvenes. Este representa el grupo de edad en el cual la diarrea es más problemática, debido al elevado riesgo de deshidratación y desbalances de electrolitos. Debe notarse que los probióticos han sido ampliamente evaluados en otras condiciones gastrointestinales asociadas con diarrea, tales como la enterocolitis necrotizante, la diarrea asociada a antibióticos, y enfermedades inflamatorias del intestino.

Como en muchos otros desórdenes inflamatorios, tanto gastrointestinales como extra-intestinales, los probióticos más estudiados para niños y adultos con diarrea aguda son bacterias de los géneros Lactobacillus (L. acidophilus, L. bulgaricus, L. casei, L. rhamnosus GG, L. johnsonii, L. paracasei, L. plantarum, L. reuteri, L. salivarius, etc.) o Bifidobacterium (B. animalis, B. bifidum, B. breve, B. infantis, B. lactis, B. longum, etc.) , utilizados como una sola especie o en cultivos mixtos con otras bacterias. Otros géneros no patogénicos, incluyendo Escherichia coli, Enterococcus fecium, Bacillus spp., y organismos no bacterianos, como la levadura Saccharomyces boulardii, también han sido ampliamente estudiados. La bacteria productora de yogurt, Lactobacillus bulgaricus y Streptococcus thermophilus, también han recibido atención especial en la prevención de la diarrea.

 

Prevención de la diarrea

Adquirida comunitariamente

Existen pocos estudios disponibles que traten la eficacia de los probióticos en la prevención del surgimiento o mitigación de la severidad de diarrea adquirida en la comunidad. Uno de ellos es un estudio prospectivo en una comunidad rural de Perú, en donde el estudio dio seguimiento a más de 200 infantes y niños jóvenes, la mayoría malnutridos, que recibieron Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) o placebo por 15 meses. Hubo significativamente menos episodios diarreicos en los niños tratados con LGG, comparados con el placebo (5.2 vs 6.0 episodios por niño por año). El beneficio fue particularmente evidente en los niños no alimentados con leche materna y con edades entre 18 y 29 meses, quienes experimentaron un episodio diarreico menos por año.

En el seguimiento a 500 adultos a quienes fue asignado un yogurt conteniendo L. casei 1010 CFU/día o placebo (CFU indica unidades formadoras de colonias, por sus siglas en inglés), la incidencia de diarrea en el grupo probiótico y el grupo control fue 1.2% y 16.1%, respectivamente, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa

 

Adquirida en las guarderías

Los infantes y niños jóvenes asistiendo a guarderías están notoriamente en mayor riesgo de enfermedades infecciosas comunes, incluyendo infecciones del tracto respiratorio superior y diarrea. Varias pruebas clínicas aleatorizadas controladas (RCT, por sus siglas en inglés) se han publicado sobre la eficacia de los probióticos en la disminución de la incidencia y acortamiento de la duración o severidad de los episodios diarreicos en estos lugares.

En un estudio publicado en 2000, un yogurt conteniendo L. casei fue administrado a niños sanos, de 6 a 24 meses de edad, atendiendo guarderías por 12 semanas, seguidas por 6 semanas sin suplementación. Un total de 779 niños completaron el estudio. La incidencia de diarrea entre los grupos tratado y placebo fue significativamente diferente. El 22% de los niños en el grupo control tuvieron al menos un ataque de diarrea comparado con el 15.8% de los niños en el grupo con tratamiento.

La eficacia de LGG fue evaluada en una prueba multicentros conducida en Finlandia, con niños en edad preescolar. El probiótico fue proporcionado en la leche con una concentración de 5 x 1010 CFU/ml y la ingesta reportada fue al menos de 200 ml/día por 30 semanas. No se observó una diferencia significativa entre los grupos en estudio y el control, en términos de frecuencia o severidad de los episodios de diarrea.

En una RCT, investigadores franceses valoraron la incidencia de diarrea aguda en 900 infantes (4-6 meses de edad) quienes fueron alimentados con una fórmula enriquecida por Bifidobacterium breve y S. thermophilus por un periodo prolongado de tiempo. De nuevo, no se encontró diferencia significativa en la incidencia o duración de los episodios diarreicos o en el número de admisiones hospitalarias. Debe notarse, sin embargo, que los niños en el grupo suplementado con probiótico experimento episodios menos severos (2.5% vs 6.1%), y de hecho tuvieron menos instancias de deshidratación y requirieron menos consultas médicas (46% vs 57%), menos prescripciones para soluciones de rehidratación oral (42% vs 52%) y menos cambios de fórmula (59% vs 75%).

Una RCT multicentros para evaluar la eficacia de una fórmula suplementada con Bifidobacterium lactis cepa Bb12 en la prevención de diarrea aguda en infantes menos a 8 meses de edad, viviendo en guarderías residenciales o en centros sociales fue conducido por otro grupo de investigadores con base en Francia. Noventa niños sanos recibieron la Bb12 o una fórmula estándar diariamente durante su estadía por un total de casi 5 meses. También en esta prueba, el probiótico no disminuyó la incidencia de diarrea comparado con el placebo (28.3% vs 38.7%). La única diferencia significativa notada fue en el número de días con diarrea, en donde el grupo Bb12 tuvo 1.5 ± 2.5 días con diarrea, con una probabilidad diaria de diarrea de 0.84, en tanto que el grupo control tuvo 2.3 ± 4.5 días y 1.55, respectivamente.

En un estudio conducido en Estados Unidos, se compararon 2 diferentes concentraciones de B. lactis Bb12 + S. thermophilus en fórmulas (1 x 107 o 1 x 106 CFU/g) en 118 niños, de 8 a 24 meses de edad. No se encontraron diferencias significativas entre los 2 grupos en crecimiento, búsqueda de atención de servicios de salud, ausentismo a la guardería, prevalencia de los episodios diarreicos u otras variables de salud.

En el año 2005 se compararon 2 diferentes cepas de probióticos, B. lactis Bb12 vs L. reuteri proporcionados en fórmula como 1 x 107 CFU/g. El estudio fue realizado por 3 meses en casi 200 infantes de 4 a 10 meses de edad. En este caso, ambos probióticos se desempeñaron mejor que el placebo para el número de episodios diarreicos (0.3 ± 0.1 vs 0.1 ± 0.08 para Bb12 y 0.01 ± 0.01 para L. reuteri) y los días con diarrea (0.6 ± 0.2 vs 0.4 ± 0.1 para Bb12 y 0.15 ± 0.10 para L. reuteri).

En el año 2007 se reportó la eficacia de un producto lácteo conteniendo probióticos y prebióticos, en la incidencia de diarrea en casi 500 niños atendiendo 29 guarderías en Perth, Australia. El probiótico empleado fue B. lactis (1.2 x 1010 CFU/día, administrado con una mezcla prebiótica) por 5 meses. Aun cuando la incidencia de diarrea no fue significativamente diferente entre el grupo en estudio y el grupo control, los niños en el grupo de estudio tuvieron significativamente menos días con 4 o más evacuaciones, representando una reducción aproximada del 20% en la tasa diarreica.

La evidencia existente sugiere que la eficacia de los probióticos en la prevención de episodios diarreicos en infantes y niños atendiendo guarderías o instituciones similares, en donde el riesgo de adquirir diarrea infecciona es más alto, es bastante modesta y de mínima relevancia clínica.

 

Adquirida en hospitalización

Los pacientes en las alas hospitalarias están especialmente en riesgo de desarrollar diarrea infecciosa. En la mayoría de las instancias, estos episodios son debido a una infección por rotavirus rápidamente esparcida y en menos instancias a Clostridium difficile. Ambos agentes pueden causar consecuencias serias, especialmente en infantes y niños enfermos que están debilitados por su dolencia subyacente, así como en los ancianos. Los probióticos representarían por lo tanto una adición bienvenida a los medios limitados disponibles en la prevención de este desorden.

Sin embargo, sola un número limitado de RCT han evaluado la eficacia de los probióticos para este propósito, con resultados conflictivos. Luego del cuidadoso análisis de estas pruebas, se puede concluir que los probióticos podrían tener un papel en la protección de los pacientes hospitalizados de la enfermedad diarreica clínicamente significativa causada por rotavirus y posiblemente C. difficile. Se requieren estudios adicionales, bien diseñados y con poder estadístico suficiente, para examinar esta posibilidad y comparar diferentes cepas y dosis de los probióticos.

 

Diarrea del viajero

La diarrea de surgimiento agudo, un problema común de salud, puede afectar del 5% al 50% de los viajeros, dependiendo del país o la región visitados. El desorden es usualmente auto-limitado pero hasta el 10% de los casos desarrollará diarrea persistente, de la cual cerca del 10% evoluciona eventualmente en síndrome de intestino irritable post-infeccioso. Por lo tanto, muchos estudios han buscado en los probióticos una herramienta para prevenir este evento tan molesto para quien lo padece.

En un meta-análisis de 12 pruebas, se concluyó que los probióticos eran capaces de prevenir significativamente la diarrea del viajero. Al analizar el efecto de las cepas individuales, fue evidente que S. boulardii y una mezcla de L. acidophilus y B. bifidum tuvieron eficacia significativa. Es importante que no fueran reportadas reacciones adversas en ninguna de las 12 pruebas. Considerando la posible reducción en la incidencia de diarrea del viajero y consecuentemente el síndrome de intestino irritable post-infeccioso, parece que el uso preventivo de cualquiera de estos probióticos podría ser útil.

 

Prevención de diarrea asociada a antibióticos

Hasta el 40% de los niños y adultos recibiendo antibióticos orales puede desarrollar diarrea, la cual puede deberse a varias causas, incluyendo C. difficile. En un meta-análisis recientemente publicado sobre el uso potencial de probióticos en la prevención de la incidencia de diarrea asociada a antibióticos en niños, fueron evaluados 2 mil niños. Los probióticos más comúnmente investigados fueron Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Streptococcus spp. y S. boulardii. El meta-análisis encontró que la administración de LGG o S. boulardii, pero no otras cepas probióticas, redujo significativamente la diarrea asociada a antibióticos.

 

Tratamiento de diarrea aguda

Discutiblemente la aplicación más lógica de los probióticos, el tratamiento de la diarrea infecciosa, ha sido el sujeto de investigación extensa. Existen múltiples publicaciones desde mediados de los 1990s con algunas excelentes revisiones dirigidas al papel de los probióticos en el tratamiento o prevención de la diarrea.

Las cepas de probióticos más estudiadas son LGG (al menos 17 pruebas clínicas, la mayoría aleatorizadas y controladas por placebo), S. boulardii (al menos 6 RCT) y L. reuteri (al menos 4 estudios), mientras que otras especies como Escherichia coli Nissle’ 1917 y la termolábil L. acidophilus LB y la mezcla probiótica VSL#3 también han sido investigados, pero recibieron menos atención en esta materia. Varios meta-análisis están disponibles que valoran la eficacia de dichos probióticos.

A pesar de algunos estudios negativos, parece que el uso de Lactobacillus GG puede causar una reducción significativa en la duración de la diarrea. En un meta-análisis reciente de 7 RCT evaluando casi mil infantes y niños jóvenes, una reducción promedio de 1.1 días fue registrada con un 95% CI de 1.9-0.3. Parece ser que Lactobacillus GG es la más efectiva en la diarrea inducida por rotavirus, donde puede disminuir la duración de la diarrea en 2.1 días. Adicionalmente, se evaluó el riesgo de experimentar una enfermedad diarreica prolongada (más de 7 días) en una RCT evaluando 287 pacientes y se encontró una reducción significativa en su incidencia utilizando Lactobacillus GG.

El efecto de los probióticos en la duración de la hospitalización fue evaluado en 535 pacientes en 3 RCT y se encontró que, en promedio, hay una reducción de 1 día en la duración de la hospitalización. En 2 pruebas de etiqueta abierta, la administración de LGG podría reducir la duración de los efectos del rotavirus, lo que probablemente tiene significancia epidemiológica.

En general, estos datos proporcionan una evidencia bastante robusta de la eficacia de Lactobacillus GG en el tratamiento de diarrea aguda. Uno debería, sin embargo, notar que Lactobacillus GG parece ser menos efectivo en la diarrea bacteriana. Es importante también señalar que la dosis correcta de este probiótico es crucial para su eficacia, con dosis por arriba de los 5 millardos (5 x 109 CFU) por día siendo necesarias.

Eficacia similar fue mostrada por S. boulardii. En una reevaluación reciente de un meta-análisis previamente publicado, se analizaron los datos de resultados conjuntos de 6 RCT involucrando a 756 niños. Se concluyó que comparado con el placebo o la no intervención, S. boulardii redujo la duración de la diarrea por casi 1 día. Este probiótico fue comparable a LGG en la prevención del curso prolongado de la diarrea.

L. reuteri fue estudiada sola o en combinación con L. rhamnosus 19070-2 para su eficacia en reducir la duración de la diarrea de surgimiento agudo en niños hospitalizados o teniendo diarrea en la guardería. En todas las circunstancias el probiótico parece ser capaz de reducir la duración de la diarrea, especialmente en casos causados por rotavirus, disminuyendo sus efectos. Sin embargo, como solamente 2 grupos de investigadores han publicado resultados para esta cepa, no es posible emitir conclusiones generales todavía.

En un estudio reciente en Nigeria, una combinación de L. reuteri (cepa RC 14) y L. rhamnosus GR-1 fue utilizada en 24 mujeres adultas con VIH/SIDA, quienes sufrían de diarrea moderada. Sus cuentas de CD4 estaban por arriba de 200 y ninguna de ellas estaba recibiendo tratamiento antiviral o suplementos dietarios. La diarrea se detuve en 12/12 sujetos tratados con probiótico dentro de los primeros 2 días, comparados con los 2/12 que recibieron yogurt por 15 días. Aunque sería obviamente prematuro aplicar estos hallazgos a la práctica clínica, es emocionante ver la aparición de aplicaciones potenciales para los probióticos en estos ambientes clínicos.

Como ya se ha mencionado, E. coli Nissle’ 1917 fue también estudiada en 2 RCT, en donde ambas investigaciones fueron pruebas multicentros conducidas en Rusia y en Ucrania por el mismo grupo de investigadores. Ambos estudios mostraron una superioridad significativa del probiótico comparado con el placebo en la obtención de una recuperación más rápida de la diarrea de inicio agudo en infantes y niños. También se registró una duración más corta de la diarrea durando más de 4 días al momento del reclutamiento en niños pequeños.

VLS#3, una preparación patentada conteniendo 7 diferentes cepas de probióticos, fue empleada en una RCT conducida en la India con 224 niños con diarrea aguda, inducida por rotavirus y probó ser significativamente mejor que el placebo en un reporte preliminar.

En resumen, solamente unas pocas cepas probióticas han demostrado eficacia en el tratamiento de la diarrea, especialmente de la diarrea infecciosa de inicio agudo, en niños y en mucho menor grado en adultos. Esto es particularmente cierto en la diarrea inducida por rotavirus, especialmente si se administra temprana en el curso. Es importante conocer que la relevancia clínica de dicho efecto es moderada, pues no debe esperarse más de 1 día en la reducción de la duración de la enfermedad. Solamente unas pocas cepas poseen una base de evidencia de su eficacia, por lo cual la dosis es crucial.

 

Tratamiento de diarrea persistente

Se han realizado estudios limitados sobre la aplicación de la terapia con probióticos en el tratamiento de niños que presentan diarrea persistente. Una RCT fue conducida en Argentina con S. boulardii, en la cual 89 niños (6-24 meses de edad) recibieron leche suplementada con las cepas L. casei y L. acidophilus CERELA 1010-1012 CFU/g o con S. boulardii 1010-1012 CFU/g dos veces al día por 5 días, mientras que un tercer grupo recibió una leche placebo. Tanto los lactobacilos como S. boulardii redujeron significativamente el número de evacuaciones por día y la duración diarreica. Similarmente, ambos probióticos redujeron significativamente el vómito, comparados con el placebo.

Una segunda RCT fue realizada con LGG en 235 niños de la India, la mayoría de los cuales estaban desnutridos, hospitalizados por diarrea de más de 14 días. El estudio mostró´ que la duración media de la diarrea fue significativamente menor en los casos que en los controles (5.3 vs 9.2 días). Adicionalmente, la duración de la hospitalización fue reducida más en los niños con el suplemento de LGG (de 15.5 a 7.3 días).

Claramente, no se pueden hacer conclusiones generales solamente basándose en 2 pruebas. Es motivador que los probióticos puedan no solamente ayudar a prevenir que la diarrea tenga un curso prolongado, sino que pueden ayudar a abreviar el curso de una diarrea persistente previa. Esto sería de particular importancia en los países en vías de desarrollo, en donde la desnutrición está ampliamente distribuida.

 

Prevención de enterocolitis necrotizante en el recién nacido

La enterocolitis necrotizante (NEC, por sus siglas en inglés) es un fenómeno muy severo en infantes prematuros, especialmente en aquellos que tienen un muy bajo peso al nacer (VLBW, por sus siglas en inglés), con una incidencia alrededor del 3%. Esta complicación ocurre solamente n bebés no alimentados exclusivamente al seno materno y tiene una etiología multifactorial incluyendo alimentación enteral, organismos patogénicos e integridad mucosa entérica alterada. Los factores que predisponen a esta complicación incluyen el ser prematuro, el peso bajo al nacer, el uso de ventilación mecánica, el uso de glucocorticoides e indometacina, y una baja puntuación Apgar a los 5 minutos. NEC implica un riesgo substancial a complicaciones, incluyendo falla intestinal debido a isquemia y/o resecciones subsecuentes, con una tasa de mortalidad substancial.

Los probióticos conteniendo Bifidobacterium spp. y Lactobacillus spp. se han encontrado en las evacuaciones del 5% de los infantes VLBW, y la baja colonización ha sido implicada como un factor que predispone a NEC.

Se han realizado varias investigaciones en infantes prematuros en riesgo, para valorar el potencial de los probióticos en la prevención de tan ominosas complicaciones. Un meta-análisis publicado en 2009 valoró 9 RCT que incorporaron a infantes prematuros, menores a 37 semanas de edad gestacional y/o menos de 2,500 gramos de peso al nacer. Un total de 1425 infantes fueron incluidos. Los probióticos utilizados fueron LGG, L. acidophilus, Bifidobacterium infantis, B. breve, L. bifidus, S. thermophilus, y S. boulardii. Los resultados mostraron que la suplementación enteral de probióticos redujo significativamente la incidencia de NEC severa y de mortalidad. Un estudio multicentros subsecuente conducido en más de 400 infantes prematuros también mostró un efecto protector altamente significativo de L. acidophilus y B. bifidus. Los pacientes recibiendo esta suplementación experimentaron menos NEC de grado II o superior o murieron de causas no relacionadas. Dado el riesgo hipotético de administrar bacterias vivas a sujetos vulnerables e inmunológicamente inmaduros, se debe tener extrema precaución en la decisión y administración. Los datos disponibles hasta ahora son emocionantes y ofrecen esperanza para la prevención de la NEC.

 

Uso de probióticos en enfermedades inflamatorias del intestino

El potencial para el uso de probióticos en estas condiciones parece grande, especialmente a la luz del hecho de que la microflora juega un papel importante en la enfermedad inflamatoria del intestino (IBD, por sus siglas en inglés). A pesar de ello, no obstante, existe evidencia limitada disponible que apoye la utilidad de probióticos en esta condición.

 

Enfermedad de Crohn

Solamente unos cuantos estudios doble ciego, controlados por placebo, están disponibles que estén dirigidos a determinar la eficacia de los probióticos en la inducción y/o mantenimiento de la remisión en pacientes con la enfermedad de Crohn. La mayoría de estos estudios son en adultos, invariablemente con resultados negativos.

 

Colitis ulcerativa (o colitis ulcerosa)

Los resultados más prometedores han sido producidos por el uso de probióticos en colitis ulcerativa en adultos. Una prueba pediátrica fue publicada en 29 niños que recibieron VSL#3 o un placebo. La eficacia superior de esta preparación cuando se utiliza junto con prednisona y mesalamina es evidente, cuando se compara con los medicamentos solos. También se obtuvieron resultados positivos con esta mezcla de probióticos en adultos con colitis ulcerativa leve a moderada, en un estudio ciego, controlado por placebo, con 144 pacientes. Aunque se requiere más evidencia, especialmente generada en pruebas multicentros de mayor tamaño, es justo decir que la perspectiva para el uso benéfico de los probióticos en pacientes con colitis ulcerativa es buena.

 

En los últimos años, el estatus de los probióticos ha ido de la medicina alternativa a la medicina de corriente principal, gracias a un importante cuerpo de investigaciones que involucran tanto la ciencia básica como un gran número de pruebas clínicas bien conducidas. El papel de los probióticos en las enfermedades diarreicas puede ser considerado como bastante bien documentado en el tratamiento de la diarrea aguda, la prevención de la diarrea asociada a antibióticos, y la prevención de la diarrea del viajero. Áreas adiciones de interés extremo, que indudablemente serán testigo de esfuerzos vigorosos de investigación en el futuro cercano, son la prevención de las diarreas adquiridas en hospitalización, la prevención de NEC, el tratamiento de la colitis ulcerativa, y el tratamiento del síndrome del intestino irritable.

Mientras tanto, los posibles usos de los probióticos en enfermedades diarreicas pueden resumirse de la siguiente manera:

1. En la prevención de diarrea adquirida en guarderías:

a.Lactobacillus casei DN-114 001 (dosis 100 ml de yogurt conteniendo 108 CFU/ml).

b.Bifidobacterium lactis Bb12 (dosis 1.5 x 108 CFU/litro).

c.Lactobacillus reuteri (dosis 1 x 107 CFU/g de fórmula).

2. En la prevención de la diarrea del viajero:

a.Saccharomyces boulardii (dosis 250-500 mg/día).

3. En la prevención de la diarrea inducida por antibióticos:

a.Lactobacillus rhamnosus GG (dosis > 5 x 109 CFU/día, de preferencia 1010-1011).

b.Saccharomyces boulardii (dosis 250-500 mg/día).

4. En el tratamiento de la diarrea aguda:

a.Lactobacillus rhamnosus GG (dosis > 5 x 109 CFU/día, de preferencia 1010-1011).

b.Saccharomyces boulardii (dosis 5 x 109-1010 CFU/día, equivalente a 250-500 mg/día).

5. En el tratamiento de colitis ulcerativa:

a.VSL#3 (dosis 450-3600 millardos de bacteria liofilizada/día, equivalente a 1-8 sobres/día).