La etiología de la obesidad es multifactorial, involucrando interacciones complejas entre el fondo genético, las hormonas y diferentes factores ambientales no saludables como el sedentarismo o hábitos dietarios inadecuados. Hasta ahora, la obesidad ha sido estudiada desde un punto de vista termoenergético/estilo de vida, tomando en consideración el balance entre la ingestión y el gasto de energía. El acercamiento genético ha considerado a la obesidad en algunas circunstancias como una enfermedad hereditaria, causada por mutaciones y polimorfismos génicos, comenzando con la hipótesis del gen económico y continuando con el estudio de genes candidato.
Entre los diferentes mecanismos que podrían llevar a diferencias interindividuales en la obesidad, la regulación epigenética de la expresión génica ha emergido en los últimos años como un contribuidor potencialmente importante. La epigenética ha sido definida como el estudio de cambios heredables en la expresión génica que ocurren en la ausencia de un cambio en la secuencia misma del ácido desoxirribonucleico (DNA, por sus siglas en inglés). Estos cambios incluyen metilación del DNA, modificaciones covalentes a las histonas, empacado del DNA alrededor de los nucleosomas, doblado de la cromatina y unión de la cromatina a la matriz nuclear. Más recientemente, el involucramiento de mecanismos epigenéticos tales como complejos de grupo Polycomb (PcG, por sus siglas en inglés) y microRNAs (miRNAs) ha sido reportado en mamíferos. El estado epigenético del DNA y el fenotipo asociado puede algunas veces ser heredado en lo que es llamado herencia epigenética transgeneracional. Esto proceso es explicado porque las modificaciones epigenéticas no son completamente borradas durante la gametogénesis y la embriogénesis temprana, resultando en alguna memoria del estado epigenético persistiendo y siendo transferido a la siguiente generación.
Un ambiente adverso durante los periodos in utero o lactancia ha sido involucrado en el futuro desarrollo de obesidad, sugiriendo que la nutrición materna o la elecciones de estilo de vida perinatales podrían alterar la programación del desarrollo del feto. Sin embargo, el papel de la nutrición durante la vida adulta en la modificación del patrón epigenético y la posible transmisión a través de los gametos es materia de debate. Por tanto, los cambios en los patrones de metilación del DNA podrían ser un resultado de la interacción de varios factores dietarios y ambientales y también podría ser una fuente de diferencias interindividuales con respecto a la susceptibilidad para desarrollar obesidad y otras enfermedades metabólicas.
Mecanismos epigenéticos – Cuando y donde cambia el patrón de metilación del DNA
Los mecanismos remodeladores de la cromatina incluyen metilación del DNA, acetilación de la cola de histona, poli-ADP-ribosilación y procesos de remodelación de la cromatina, dependientes del ATP. La metilación de las islas CpG, definidas como regiones genómicas que contienen una alta frecuencia de dinucleótidos citosina-guanina (CG), resulta en la conversión de la citosina a 5-metilcitosina y, en las regiones promotoras, está frecuentemente asociada con el silenciado génico. Hay 3 enzimas principales involucradas en el establecimiento y mantenimiento de los patrones de metilación del DNA: las DNA-metiltransferasas (DNMT) 3A y 3B son metiltransferasas de novo y DNMT1 asegura que los patrones de metilación sean copiados fielmente a través de cada división celular. Estas enzimas cooperan entre sí para establecer y mantener los patrones de metilación del DNA celular, y también interactúan con histona-deacetilasas, histona-metiltransferasas y proteínas ligadoras metil-citosina en una compleja red reguladora. En relación a las modificaciones de histona, la acetilación está asociada con la transcripción génica activa, mientras que la metilación de histona H3 lisina 9 (H3K9) es un indicador de cromatina condensada e inactiva.
Otros mecanismos recientemente descritos, como complejos PcG y miRNAs, podrían ayudar a regular la expresión génica por mecanismos epigenéticos. Por tanto, los complejos PcG son una familia de proteínas que pueden remodelar la cromatina (por ejemplo metilación de histona H3K27 o ubiquitinación de H2AK119) manteniendo estados epigenéticamente reprimidos al evitar que los factores de transcripción se unan a secuencias promotoras en el DNA. Por otro lado, los miRNAs son genes de RNA no codificadores de proteína que maduran en 22 reguladores génicos de 22 nucleótidos de largo específicos para secuencia, con un papel en el control de la expresión génica. Estos miRNAs están transcripcionalmente regulados por metilación del DNA y modificaciones a histonas, y pueden afectar los mecanismos epigenéticos dirigiéndose a enzimas clave involucradas en el control de la estructura de la cromatina y las modificaciones a histonas.
Las marcas epigenéticas, incluyendo la metilación CpG, han sido consideradas usualmente como estables en las células somáticas, aunque se ha observado que algunos factores ambientales pueden causar variación o reversibilidad en os patrones de metilación del DNA en la vida postnatal. Por tanto, los cambios de patrón con el envejecimiento en una forma específica a cada tejido, y un incremento en la metilación relacionado a la edad está asociado negativamente con la expresión de genes tales como glucoquinasa hepática, sugiriendo que la metilación del DNA podría estar involucrado en el incremento de la susceptibilidad dependiente de la edad a la resistencia hepática a la insulina y la diabetes. Otros factores que son capaces de alterar los patrones de metilación del DNA tales como inflamación, estrés oxidativo (conocido también como estrés oxidante) e hipoxia, están exacerbados en el tejido adiposo de los sujetos obesos. A este respecto, la relación entre obesidad y la regulación epigenética de la expresión génica ha sido recientemente reportada, mostrando que la respuesta exitosa a una dieta hipoenergética podría estar relacionada a la metilación más baja del promotor del factor de necrosis tumoral α en las células PBMC.
En este contexto, el epigenoma, referido al estado epigenético general de una célula, es particularmente susceptible a ser desregulado durante la gametogénesis y entre la fertilización y la formación del blastocisto, aunque alteraciones sutiles en el patrón de metilación del DNA se mantienen durante la gestación, la lactancia y a lo largo de la vida. Las alteraciones del patrón de metilación del DNA ocurren tanto en la especificación de linaje celular como en el envejecimiento, sugiriendo que un mecanismo homeostático epigenético en buen funcionamiento debe estar presente para prevenir y reparar anormalidades epigenéticas. Las alteraciones en este circuito regulador llevaría a una acumulación de lesiones epigenéticas más allá de la reparación en las células, lo cual es una eta esencial hacia el estado canceroso o enfermedades relacionadas a la nutrición, como la obesidad.
Factores dietarios y regulación epigenética
En los últimos años, se han reportado diferentes ejemplos de cambios dinámicos en los patrones de metilación del DNA debidos a la restricción o suplementación con diferentes nutrimentos. Algunos de estos hallazgos han sido observados durante el periodo perinatal. Así, la restricción energética materna ha sido relacionada a un incremento en la metilación de algunos genes como Hras, mientras que la reducción del flujo sanguíneo uterino en ratas altera el estatus de metilación de p53 en el riñón de su descendencia. La restricción proteínica durante el embarazo altera la regulación epigenética de algunos genes en los recién nacidos, tales como el receptor glucocorticoide, que aparece hipometilado, o el receptor activado por proliferador del peroxisoma alfa (PPAR-α). La restricción de donadores de metilo tales como las vitaminas del complejo B (cobalamina y folato) o aminoácidos (metionina) lleva a la metilación del DNA en el oocito preovulatorio y el embrión pre-implantación, mientras que los ratones alimentados en una dieta deficiente en folato durante el periodo post-destete incrementan significativamente la metilación del DNA genómico en el hígado de la rata, persistiendo hasta la adultez.
Más específicamente relacionado a la obesidad, la exposición in utero o neonatal a un compuesto hipometilador del DNA como el bisfenol A ha sido asociado con un mayor peso corporal, aunque sus efectos fueron prevenidos suplementando la dieta con diferentes donadores de metilo tales como el ácido fólico o la genisteina. La genisteina misma indujo la hipermetilación del gen Agutí, disminuyendo la expresión de este gen y protegiendo a la descendencia de la obesidad. De hecho, la amplificación transgeneracional del peso corporal ha sido evitada mediante un suplemento dietario prometilador. En este sentido, el abastecimiento materno de grupo metilo suprafisiológico (folato, cobalamina, colina y betaina) y una dieta baja en proteínas en roedores a lo largo del embarazo, modificaron la metilación del DNA de algunos genes metabólicos clave (agutí, receptor glucocorticoide y PPAR-α). Todos estos datos sugieren fuertemente que los mecanismos epigenéticos pueden ser impulsados o deteriorados por factores dietarios en la madre y podrían estar involucrados en la susceptibilidad a la obesidad en las crías. Adicionalmente, variaciones significativas en los requerimientos dietarios de colina pueden ser explicados por polimorfismos de un nucleótido único (SNPs, por sus siglas en inglés o “snips”) en los genes involucrados en el metabolismo de colina y folato. Algunos de estos SNPs incrementan el riesgo de deficiencia de colina, la cual podría influenciar el estatus de metilación del DNA.
En el estado adulto, algunos ejemplos de cambios epigenéticos inducidos por la dieta también se han reportado. A este respecto, el ácido fólico ha sido ligado a la metilación del DNA en una manera dependiente de la dosis. Otros factores dietarios involucrados en la metilación del DNA dentro del tracto gastrointestinal y el desarrollo del cáncer colorrectal son el alcohol, la vitamina B6, la vitamina A y algunos minerales. La deficiencia de selenio parece ser un modificador importante del metabolismo del metilo en algunos tejidos, mientras que la privación de arsenito hipometila las células Caco-2.
Finalmente, no solamente los micronutrimentos pueden inducir cambios epigenéticos. Un incremento de 3 veces en la expresión del gen humano de manganeso-superóxido-dismutasa (MnSOD) ha sido asociado con una disminución en la metilación de CpG, comparando un grupo vegetariano con un grupo omnívoro. Otros factores dietarios como los ácidos grasos participan posiblemente en la regulación epigenética de la metilación del DNA; por ejemplo, el butirato induce la desmetilación de RARβ2 en las células cancerosas. Los tocoferoles han sido relacionados a modificaciones epigenéticas en las histonas. Otros compuestos presentes en diferentes alimentos vegetales tales como la isoflavona genisteina, los polifenoles del té y el dialil-disulfuro del ajo son también capaces de regular las DNA-metiltransferasas o la acetilación de histonas en células cancerígenas cultivadas. A este respecto, el interesante efecto de la genisteina indica que esta substancia reactiva los genes silenciados por metilación, parcialmente a través de una inhibición directa de las DNA-metiltransferasas, sugiriendo una reversibilidad del proceso. Por lo tanto, estudios animales han mostrado que la desmetilación genómica puede proteger contra algunos tumores tales como el cáncer colorrectal, pero al mismo tiempo pueden promover la inestabilidad cromosómica e incrementar el riesgo de linfoma y sarcoma.
La potencial reversibilidad de la metilación del DNA hace de los cambios del DNA y la cromatina atractivos objetivos (targets) para la intervención terapéutica. Aunque los inhibidores de DNMTs análogos de nucleósido (procainamida, hidralazina o zebularina, entre otros) han sido utilizados ampliamente en los sistemas de cultivo celular in vitro para revertir la hipermetilación anormal del DNA y restaurar la expresión génica silenciada, se requieren nuevos estudios para investigar el papel de los factores dietarios en la reversión de la metilación del DNA.
Otro interesante ejemplo es el sulforafano, un isotiocianato que inhibe la actividad de la histona-deacetilasa en las líneas celulares humanas de cáncer de colon y de próstata, que induce un incremento en el estatus global y local de acetilación de histonas. Finalmente, un hallazgo reciente ha dado evidencia de que la información epigenética puede ser diferencialmente alterada por el ingreso nutricional en las abejas mieleras y que la flexibilidad de las modificaciones epigenéticas puede provocar cambios profundos en los destinos del desarrollo, incluyendo el estatus reproductivo y el del comportamiento. Los avances en esta área abrirán las puertas al estudio del efecto de diferentes nutrimentos y los requerimientos cuantitativos en la metilación del DNA, las modificaciones de histonas y otros mecanismos involucrados en la regulación epigenética de genes específicos relacionados a la ganancia de peso y la aparición de diferentes enfermedades metabólicas.
Genes epiobesigénicos
Continuos avances científicos están promoviendo la investigación sobre la implicación de los mecanismos epigenéticos en el surgimiento, desarrollo y terapia de enfermedades como el cáncer, la diabetes tipo 2 y la obesidad. En este contexto, la búsqueda de genes promotores susceptibles de regulación epigenética y con un papel en el desarrollo de la obesidad (genes epiobesigénicos) podría ser de gran interés. Algunos ejemplos de genes humanos que han sido descritos como regulados por mecanismos epigenéticos en relación a una enfermedad o mecanismo fisiológico son:
♦ PPARGC1A (coactivador 1 alfa del receptor activado por proliferador de peroxisoma gamma), relacionado a la adipogénesis e importante en la secreción de insulina en las isletas humanas.
♦ NROB2 (pequeño socio heterodímero del receptor nuclear), relacionado a la adipogénesis y relacionado a la metilación del supresor de tumor.
♦ FGF2 (factor de crecimiento del fibroblasto 2), relacionado a la adipogénesis. La homocisteina interrumpe las células endoteliales a través de una metilación alterada del DNA promotor.
♦ PPARG (receptor activado por proliferador del peroxisoma gamma), relacionado a la adipogénesis. Cambios en la metilación del DNA durante el envejecimiento celular y la ateroesclerosis.
PTEN (homólogo de fosfatasa y tensina), relacionado a la adipogénesis y con papel epigenético en el cáncer colorrectal y en gliomas.
♦ RARA (receptor de ácido retinoico alfa), relacionado a la adipogénesis. La hipermetilación del promotor está asociada con el cáncer de próstata y el mamario.
♦ CDKN1A (inhibidor de quinasa dependiente de ciclina 1A [p21, Cip1]), relacionado a la adipogénesis y el ciclo celular. Metilaciones aberrantes del promotor relacionadas al cáncer.
LEP (leptina), relacionado a la adipogénesis e inflamación. Desarrollo post-cigótico, maduración del adipocito y envejecimiento celular.
♦ ESR1 (receptor de estrógeno alfa), relacionado a la adipogénesis. Valor prognóstico de la hipermetilación del receptor de estrógeno.
♦ NR3C1 (receptor glucocorticoide), relacionado a la adipogénesis. El estatus de metilación es sensible al humor materno prenatal.
♦ TNF (factor de necrosis de tumor [superfamilia TNF, miembro 2]), relacionado a inflamación y resistencia a la insulina. El silenciado epigenético durante la tolerancia a la endotoxina y diferenciación mieloide.
♦ PLA2G4A (fosfolipasa secretora de plasma A(2) tipo IIA), relacionado a la inflamación. Células de próstata malignas.
♦ SOD3 (superóxido-dismutasa extracelular), relacionado a la inflamación. Desarrollo de células espumosas.
♦ SOCS1 (supresor de señalización de citocina –o citoquina- 1), relacionado a la inflamación. Severidad de la fibrosis hepática y hepatocarcinoma.
♦ SOCS3 (supresor de señalización de citocina 3), relacionado a la inflamación. Papel en el crecimiento y migración celular, y en melanomas.
♦ CASP8 (caspasa 8), relacionado a la inflamación y la apoptosis. Hipermetilación en neuroblastomas y meduloblastomas.
♦ COX7A1 (polipéptido de citocromo c oxidasa subunidad VIIa 1, en músculo), relacionado al metabolismo energético. La edad influye en la metilación del DNA.
♦ LPL (lipoproteína-lipasa), relacionado al metabolismo de las grasas. Cambios en la metilación del DNA durante el envejecimiento celular.
♦ FABP4 (proteína ligadora de ácido graso 4, en adipocito), relacionado al metabolismo de las grasas. Cambios en la metilación del DNA durante el envejecimiento celular.
♦ CAV1 (caveolina-1), relacionado a la señalización de insulina. La metilación aberrante está asociada con el carcinoma hepatocelular.
♦ PIK3CG (fosfoinositina-3-quinasa, catalítica, gamma pp), relacionado a la señalización de la insulina. La hipermetilación de CpG está asociada con la progresión del cáncer colorrectal.
♦ SSTR2 (receptor de somatostatina 2), relacionado a la resistencia a la insulina y a tejidos específicos.
♦ HSD11B2 (11-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa 2), relacionado a la resistencia a la insulina y a la adiposidad. Represión epigenética in vivo y relación a la hipertensión.
♦ IGFBP3 (proteína ligadora del factor de crecimiento similar a la insulina 3), relacionado a la resistencia a la insulina. La hipermetilación está asociada con el cáncer de pulmón de células no pequeñas.
La mayoría de estos genes produce hipermetilación en el promotor (CASP8, IGFBP3, RARA) y están relacionados a una mejor susceptibilidad a varios tipos de tumores, aunque algunos de ellos están involucrados en diferentes enfermedades metabólicas tales como hipertensión (HSD11B2), ateroesclerosis (PPARG), diabetes (PPARGC1) y tolerancia a endotoxina. Notablemente, algunos genes de esta lista pueden jugar un papel en el desarrollo de la obesidad y en procesos relacionados, especialmente en la adipogénesis, la inflamación o la señalización de la insulina.
En general, la hipermetilación de las islas CpG normalmente no metiladas, se correlaciona con la represión transcripcional, y la presencia de islas CpG en las regiones promotoras sugiere que el gen podría ser regulado al menos en parte a través de la metilación de CpG. El mapeo de los patrones de metilación en las islas CpG se ha convertido en una importante herramienta para el entendimiento de los eventos de expresión génica tanto normal como patológica. Un análisis profundo de la abundancia de islas CpG en estos genes epiobesigénicos potenciales ha revelado hasta 10 promotores especialmente susceptibles a la regulación epigenética. Así, los genes involucrados en la adipogénesis como el factor de crecimiento del fibroblasto 2, el homólogo de fosfatasa y tensina, el inhibidor de quinasa dependiente de ciclina 1A y el receptor de estrógeno alfa tienen suficientes islas CpG en sus promotores para ser objetivos (targets) epigenéticos potenciales en relación a la obesidad y el control de tejido adiposo.
Los supresores de señalización de citocina 1 y 3 participan en la regulación de leptina y en un rizo de retroalimentación negativa para atenuar la señalización de citocina, los cuales están afectados en el estado obeso. Los genes que participan en la homeostasis de energía tales como COX7A1, lipoproteína lipasa y los genes relacionados a la señalización de la insulina (como caveolina-1 y la proteína ligadora del factor de crecimiento similar a la insulina 3) podrían ser también objetivos potenciales para regulación epigenética de la obesidad. Indudablemente, otros promotores que no contienen secuencias ricas en CpG podrían también estar implicados en los mecanismos epiobesigénicos que regulan el peso corporal. El receptor glucocorticoide y el factor de necrosis de tumor alfa son 2 ejemplos de genes sin islas CpG notables, pero bajo control epigenético, y con un importante papel en el desarrollo de la obesidad.
Dos objetivos principales son perseguidos actualmente en el campo de factores dietarios que influyen en la epigenética. Primero, la identificación (en una etapa temprana) de los individuos que podrían presentar perfiles de metilación específicos en genes específicos, sugiriendo una susceptibilidad a diferentes enfermedades metabólicas, incluyendo la ganancia excesiva de peso corporal y la diabetes tipo 2, lo que permitiría la prevención y monitoreo de su evolución. Segundo, el uso de suplementación dietaria como medio para contrarrestar los perfiles epigenómicos adversos en una manera individualizada, similar a la administración de inhibidores de DNMTs e inhibidores de histona-deacetilasa en la terapia contra el cáncer.
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