Las enfermedades de la próstata están entre las malignidades más comunes en los hombres de los países occidentales, y el cáncer de próstata es la tercera causa de muerte por cáncer en hombres. Hay una enorme diferencia entre la tasa de incidencia del cáncer de próstata entre los países occidentales (120 en 100,000 en promedio) y orientales (<10 en 100,000 en promedio); cuando los asiáticos migran a países occidentales, su tasa de incidencia de cáncer prostático se incrementa, lo que apoya la idea de que el estado de vida, aspectos de la dieta y factores ambientales, así como factores genéticos, promueven el desarrollo del cáncer de próstata.
Las terapias actuales (prostatectomía radical, quimioterapia, radioterapia local y hormonoterapia), aunque exitosas para tratar cáncer de próstata localizado, dependiente de andrógeno, son de eficacia limitada contra la enfermedad metastásica, independiente de andrógeno. Se requieren, por lo tanto, nuevas modalidades de tratamiento para los tumores resistentes a hormonas y para prevenir la progresión del cáncer de próstata sensible a hormonas a la etapa refractaria a hormonas. La prevención primaria parece ser una estrategia atractiva para contribuir a erradicar el cáncer de próstata si se considera la elevada prevalencia de cáncer de próstata y el lento desarrollo progresivo del epitelio prostático sano hacia displasia, neoplasia intraepitelial prostática (PIN, por sus siglas en inglés), adenocarcinoma localmente invasivo y finalmente la enfermedad metastásica.
Quimioprevención con fitoquímicos dietarios
La quimioprevención es un método profiláctico que utiliza compuestos naturales o sintéticos no tóxicos para revertir, inhibir o prevenir el desarrollo de cáncer, mediante inhibición de etapas moleculares específicas en la ruta carcinogénica. El objetivo de la quimioprevención consiste en la disminución de la incidencia de cáncer, reduciendo simultáneamente tanto los efectos secundarios relacionados al tratamiento como la mortalidad. La mayoría de estas substancias naturales están presentes en los alimentos, notablemente en frutas y verduras. Estos agentes quimiopreventivos regulan la proliferación celular, la sobrevivencia celular o la muerte celular, así como la angiogénesis y el desarrollo de la metástasis.
Curcumina
La curcumina o diferuloilmetano, una molécula polifenólica extraída del rizoma de la planta llamada cúrcuma (Curcuma longa), es un prometedor compuesto quimiopreventivo. Este compuesto natural es una especia amarilla utilizada como ingrediente del curry y se emplea desde hace siglos en los sistemas de medicina ayurvédica, china e hindú como un potente agente antiinflamatorio, que ha estado bajo investigación por varios años a fin de comprender sus funciones y mecanismos de acción. Los estudios revelan que la curcumina posee propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, antiproliferadoras y antiangiogénicas contra varios tipos celulares de cáncer, además de actividades antimicrobianas. Actualmente, la curcumina está bajo pruebas clínicas principalmente para el cáncer y enfermedades relacionadas. Las pruebas clínicas en fase I ya han demostrado la seguridad de la curcumina aún en dosis elevadas (hasta 12 g/d); el avance clínico de este compuesto ha sido frenado por su pobre solubilidad en agua y su corta vida media biológica, que resultan en baja biodisponibilidad tanto en plasma como en los tejidos. En efecto, después de la administración oral de curcumina libre (hasta 12 g/d) solamente se encuentran concentraciones nanomolares de curcumina o los metabolitos correspondientes en el suero del paciente.
Un estudio clínico más reciente en fase II ha señalado que estas bajas concentraciones de curcumina son capaces de alcanzar un impacto biológico similar en NF-κB, COX-2 y fosfoSTAT-3 en células mononucleares de sangre periférica, derivadas de pacientes tratados, que aquellas observadas in vitro con 5-50 µM de curcumina. La pobre biodisponibilidad de la curcumina así como su alta hidrofobicidad deben ser superadas para futuras aplicaciones y la administración intravenosa de la curcumina.
Seguridad y biodisponibilidad de la curcumina
La potencial seguridad de la curcumina ha sido inicialmente demostrada en modelos animales, confirmada después por estudios farmacocinéticos en voluntarios humanos saludables. Estos estudios revelaron una elevada tolerancia a la curcumina administrada oralmente (0.5-12 g) con solamente algunos efectos secundarios (nausea, diarrea). No se encontró curcumina libre en el plasma de los pacientes, pero pudieron detectarse conjugados de glucurónido y de sulfato.
Las pruebas clínicas fase I conducidas en pacientes de alto riesgo con lesiones pre-malignas o malignas, también presentaron a la curcumina como una molécula segura y bien tolerada aun en dosis elevadas por varios meses.
A pesar de su alta seguridad, el avance clínico de la curcumina ha sido frenado por su baja solubilidad y su baja biodisponibilidad después de la administración oral (solamente 51.2 ng/ml en suero humano después de la administración oral de 12 g). La baja solubilidad (11 ng/ml en buffer acuoso pH 5.0) es responsable de la baja absorción de la curcumina por el tracto digestivo humano. La baja biodisponibilidad de la curcumina parece estar ligada a su pobre absorción, rápido metabolismo y rápida eliminación sistémica del organismo. De hecho, el tracto gastrointestinal está equipado con enzimas específicas (UDP-glucuronosiltransferasa, sulfotransferasa, alcohol-deshidrogenasa y p450) capaces de convertir la curcumina en substancias relativas inactivas. A fin de superar estas limitaciones, varios acercamientos han sido probados, incluyendo la combinación de curcumina con adyuvantes (por ejemplo, piperina) y el desarrollo de vehículos de entrega consistentes en liposomas, nanopartículas y formulaciones fosfolípidas de curcumina.
Análogos de curcumina y actividad relacionada a la estructura
La comparación de curcumina con sus análogos que ocurren de manera natural, correspondiente a sus demetoxiderivados (demetoxicurcumina, bisdemetoxicurcumina) y a sus metabolitos hidrogenados activos (tetrahidrocurcumina, hexahidrocurcumina y octahidrocurcumina) ha señalado correlaciones estructura-actividad. En efecto, estos revelaron que el elevado número de substituciones orto-metoxi y el alto nivel de hidrogenación de la unidad heptadieno de la curcumina son responsables del elevado potencial de eliminación de radicales de los curcuminoides. En contraste, el mayor potencial antiinflamatorio y antitumoral de los curcuminoides está relacionado a la menor hidrogenación, al mayor nivel de insaturación de la entidad dicetona y al más alto estatus de metoxilación de las moléculas.
Las relaciones estructura-actividad fueron tomadas en cuenta a fin de diseñar análogos sintéticos con bioactividades aumentadas. La modificación de la estructura básica de la curcumina puede ser alcanzada por acetilación, alquilación y glucosilación del grupo hidroxilo fenólico así como por alteraciones del número de carbonos en la cadena media. La glucosilación del anillo aromático de la curcumina proporciona un compuesto más hidrosoluble con una mayor estabilidad cinética y un buen índice terapéutico.
Varios análogos de curcumina han sido diseñados y evaluados también por antagonistas potenciales del receptor andrógeno, para ser utilizados contra las células prostáticas cancerosas dependientes e independientes de andrógeno: Estos experimentos revelaron que la co-planaridad de la entidad β-dicetona y la presencia de un fuerte grupo donador de enlaces de hidrógeno eran cruciales para la actividad anti-androgénica de estos análogos de curcumina. De esta forma, estos análogos de curcumina parecen ser buenos candidatos para controlar el crecimiento del cáncer prostático mediado por receptor de andrógeno, al poder funcionar como dihidrotestosterona 17α-substituida.
Los estudios posteriores establecieron una avanzada relación estructura-actividad para el diseño de nuevos análogos de curcumina para ser usados como potenciales agentes anti cáncer prostático. Primero, los anillos aromáticos son requeridos para las actividades citotóxica y anti-androgénica. Las posiciones C-2’ de los anillos fenilo no deben ser substituidas. Las posiciones C-3’ y C-4’ deben ser substituidas con 3’ y 4’-dimetoxi y 3-metoxi-4’hidroxi substitutos del anillo fenilo. La elongación de los ligadores resulta en la pérdida de citotoxicidad y actividad anti-androgénica. Finalmente, un ligador insaturado y conjugado es requerido para las actividades citotóxica y anti-androgénica. La síntesis reciente ha llevado al diseño de un análogo altamente específico, conteniendo una entidad pentadienona, que se ha reporta es 50 veces más potente que la curcumina en la inhibición del crecimiento de células prostáticas cancerosas dependientes e independientes de andrógeno, con valores IC50 en el rango submicromolar.
Formulaciones de curcumina
Para mejorar la biodisponibilidad de la curcumina y llevar este compuesto natural al frente de los agentes terapéuticos, numerosos acercamientos han sido investigados.
El uso de un adyuvante como piperina (que inhibe UGTs y p450s), quercetina (que inhibe sulfotransferasas) y genisteina (que inhibe a la alcohol-deshidrogenasa) es empleado principalmente para contrarrestar la enzimas implicadas en el metabolismo de la curcumina. La piperina de la pimienta negra incrementa la biodisponibilidad de curcumina por 154% en ratas y por 2,000% en humanos, sin efectos secundarios.
Por otro lado, nanopartículas, liposomas, micelas y complejos de fosfolípidos, aparecen también como prometedoras formulaciones nuevas que proporcionan circulación más larga, menos hidrofobicidad, mejor permeabilidad de las membranas y resistencia al estrés metabólico. La curcumina encapsulada en nanopartículas poliméricas ha demostrado eficacia terapéutica in vitro, así como mecanismos de acción (inducción de apoptosis, inactivación de NF-κB, etc.) comparable a la curcumina libre, pero con una mayor solubilidad en medio acuoso. Adicionalmente, la biodisponibilidad de curcumina encapsulada parece estar incrementada 9 veces, comparada con la curcumina administrada con piperina como potenciador de absorción. La evaluación de la curcumina liposomal ha señalado que esta nanotecnología incrementa las propiedades anti-proliferadoras de la curcumina en las células prostáticas cancerosas con una dosis 10 veces menor, comparada con la curcumina libre.
Curcumina como agente quimiopreventivo para al cáncer de próstata
La curcumina es una molécula altamente pleiotrópica que modula numerosas rutas de señalización celular, implicados en al crecimiento y supervivencia de varios tipos celulares de cáncer, incluyendo el cáncer de próstata. La curcumina ha mostrado efectivamente que tiene un impacto positivo contra la prostatitis bacteriana crónica no cancerosa, LNCaP y 22rv1 sensibles a andrógeno, pero también contra DU145 independiente de andrógeno y las células prostáticas cancerosas metastásicas óseas C4-2B derivadas de LNCaP.
Regulación a la baja de los receptores de andrógeno y cofactores
Los andrógenos, incluyendo la testosterona y sus correspondientes receptores de andrógeno (AR, por sus siglas en inglés) son esenciales para la morfogénesis y desarrollo de la próstata pero están también involucrados en la transformación maligna de esta glándula. La hormonoterapia por agotamiento de andrógeno fue por tanto considerada como un tratamiento potencial para erradicar el cáncer de próstata. Desafortunadamente, esta terapia es con frecuencia inefectiva pues las células prostáticas cancerosas se vuelven progresivamente independientes de andrógeno y llevan a metástasis. La amplificación génica descontrolada de AR, las mutaciones de AR y el incremento de la expresión AR parecen ser una fuerza regidora selectiva para la progresión del cáncer prostático al estado refractario a hormonas.
La curcumina ha mostrado tener una influencia en el nivel de expresión de las proteínas marcadoras típicas de la próstata. En efecto, en respuesta al tratamiento con curcumina, la expresión AR ha sido marcadamente disminuida así como la actividad ligadora de AR al elementos de respuesta a andrógeno del gen de la proteína antígeno específica de la próstata (PSA, por sus siglas en inglés), y la expresión PSA en las células LNCaP. Es de esperar que este fenómeno prive a las células de una ventaja crítica de crecimiento y clasifica por tanto a este fitoquímico como un acercamiento no tóxico para el manejo del cáncer de próstata dependiente de AR.
Varios análogos de curcumina han mostrado también actuar como antagonistas del receptor andrógeno. Dicha regulación a la baja de la expresión AR y el bloqueo de su actividad ligadora a DNA por la curcumina, llevo también a la inhibición del gen homeocaja NKX3.1, un gen homeocaja clase NK regulado por andrógeno, que se piensa juega un importante papel en la organogénesis normal de la próstata y en la carcinogénesis.
Impacto en la proliferación de la célula prostática cancerosa
La proliferación acelerada e inapropiada de células cancerosas está ligada no solamente a la sobre-expresión del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), a modificaciones del balance entre el punto de chequeo del ciclo celular y las diferentes ciclinas, sino también a la desregulación de rutas de señalización específicas.
La familia EGFR, incluyendo HER2, es un importante mediador de proliferación celular y está altamente expresada en las células prostáticas cancerosas en las cuales está asociada con una prognosis pobre. Los experimentos realizados en células LNCaP y PC-3 revelaron que la curcumina es un potente inhibidor de señalización EGFR al regular a la baja la expresión EGFR, inhibir la actividad de la EGFR-tirosina-quinasa y la activación de EGFR inducida por ligando. Este compuesto polifenólico también suprime la fosforilación EGFR (Y845 y Y1068) en las células PC-3. Dichos resultados fueron confirmados por métodos de agrupamiento (clustering) y la clasificación funcional del perfil de expresión curcumina-gen, que revelaron que la curcumina es capaz de regular a la baja EGFR en células LNCaP y en células derivadas de LNCaP con alto potencial metastásico en el cual también inhibe la actividad de EGFR-tirosina-quinasa.
La curcumina también ha mostrado tener un impacto en las ciclinas implicadas en el ciclo celular. La ciclina D1, por ejemplo, es un proto-oncogen que juega un importante papel en la proliferación celular por medio de la activación de quinasas dependientes de ciclina y que es requerida para la progresión de células de la fase G1 a la fase S. La curcumina también regula a la baja la expresión de la ciclina D1 por la activación de mecanismos transcripcionales y post-transcripcionales en las células prostáticas cancerosas LNCaP. Dicha interrupción de ciclo celular en la fase G1/S ha sido también observada en las células DU145 y PC-3, no solamente por la regulación a la alza de la expresión de los inhibidores de quinasa dependiente de ciclina (CDK) p16, p21 y p27 y la inhibición de la expresión de ciclina E y ciclina D1, sino también por medio de la hiperfosforilación de la proteína retinoblastoma (Rb). La regulación a la baja de ciclina E está mediada por el proteasoma. Estos efectos llevan a la suspensión de la proliferación celular y a la interrupción del control del ciclo celular, resultando en la muerte celular por apoptosis. Otros estudios han mostrado que la curcumina induce una suspensión en la fase G2/M en células PC-3 y LNCaP.
La propiedad anti-proliferadora de la curcumina fue confirmada in vivo por la observación del crecimiento de tumores de células LNCaP heterotípicamente implantados en ratones desnudos. Ensayos de incorporación BrDU revelaron que la curcumina causa una marcada disminución en el grado de proliferación de las células prostáticas en ratones, lo cual es consistente con la inducción observada de p21 y p27 y la inhibición de ciclina D1.
La señalización fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3-K)/Akt (proteína-quinasa-B)/objetivo mamífero de rapamicina (mTOR) juega un papel central en la tumorogénesis y está con frecuencia desregulada en los cánceres de próstata metastásicos a través de la mutación del homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN), llevando a la activación constitutiva de Akt. La curcumina inhibe la fosforilación de mTOR en DU145 y PC-3.Otros estudios exploraron los mecanismos moleculares implicados y revelaron que la curcumina activa la PP2A serina/treonina proteína-fosfatasa y subsecuentemente inhibe la fosforilación de Akt/PKB, mTOR y sus substratos corriente abajo en una manera dependiente de concentración y tiempo en las células PC-3, llevando así a la inhibición de la proliferación celular. Se ha demostrado que la curcumina inhibe la expresión de las subunidades p110 y p85 de fosfatidil-inositol-3-quinasa (PI3K), y la fosforilación de Ser 473 AKT/PKB.
A fin de detener el crecimiento de tumores sólidos, es importante bloquear la angiogénesis y su principal mediador, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), altamente asociado con el desarrollo de metástasis. De hecho, VEGF facilita la entra de las células tumorales al torrente sanguíneo y el desarrollo de metástasis distante al potenciar la hiperpermeabilidad de los vasos, la proliferación de células endoteliales y la migración. VEGF se conoce también por estar involucrado en el desarrollo del cáncer de próstata. La curcumina ha sido capaz de inhibir la angiogénesis in vitro e in vivo, suprimiendo la proliferación de células endoteliales humanas y abrogando la respuesta angiogénica inducida por el factor de crecimiento de fibroblasto 2 in vivo. El efecto de la curcumina en la regulación de la angiogénesis reveló que este compuesto natural regula a la baja la expresión de los genes pro-angiogénicos (angiopoietin 1, angiopoietin 2, VEGF y región de dominio de quinasa [KDR]) en células HUVEC y EAT. Debido a la presencia de sitios de unión NF-κB en el promotor del gen KDR, la regulación a la baja de la expresión génica KDR podría ser explicada por la actividad inhibidora de la curcumina en la señalización NF-κB.
Se ha reportado que la curcumina reduce la expresión del mRNA y proteínas VEGF en células PC-3. Resultados similares fueron obtenidos con xenoinjerto de LNCaP creciendo en ratones desnudos en los cuales la curcumina disminuyó el número de células endoteliales positivas a receptor de VEGF 2 y en la expresión de proteína VEGF, así como en la densidad microvascular.
Prevención de motilidad de la célula prostática cancerosa y metástasis
Las células prostáticas cancerosas altamente proliferadoras también adquieren la habilidad para invadir los tejidos circundantes. La curcumina induce una marcada reducción de la actividad de las metaloproteinasas de matriz (MMPs) MMP-2 y MMP-9 llevando a la reducción de los nódulos metastásicos en ratones portadores de tumor, pues MMPs son un importante prerrequisito para la invasión del tumor y la metástasis.
Adicionalmente, la propensión de las células prostáticas cancerosas a establecer metástasis ósea es amplia, pues estas células son capaces de adquirir propiedades “tipo hueso” que son facilitadas por varios factores circundantes. La curcumina es también capaz de contrarrestar este potencial al inhibir la autofosforilación estimulada por ligando de EGF-R y el receptor del factor estimulante de colonia 1 (CSF1-R) que están crucialmente involucrados en el desarrollo de las propiedades osteomiméticas de las células prostáticas cancerosas C4-2B. Este compuesto natural es también capaz de inhibir la expresión del factor de unión al núcleo a-1, que es responsable de la expresión de varias proteínas específicas del hueso. De esta forma, la curcumina podría inhibir la colaboración del factor de crecimiento entre las células prostáticas cancerosas y las células del osteoblasto/estroma a fin de prevenir el establecimiento de la metástasis ósea.
Utilizando video de lapso de tiempo e inmunofluorescencia, se ha demostrado que la curcumina altera significativamente la organización del microfilamento y la motilidad celular en las células prostáticas cancerosas humanas PC-3 y LNCaP in vitro. La curcumina incrementa las fibras de estrés y la cantidad global de f-actina, y también parece ser un inhibidor potencial de angiogénesis y metástasis en cáncer de próstata.
La regulación de la metástasis por curcumina fue confirmada in vivo cuando el tratamiento de ratones desnudos xenoinjertados con curcumina resultó en la inhibición de la expresión de MMPs y del activador de plasminógeno tipo uroquinasa (uPA), normalmente asociada con el potencial metastásico de las células prostáticas.
Regulación de la respuesta inflamatoria
La inflamación emerge como un importante factor de riesgo para el desarrollo de cáncer de próstata y está asociada con una prognosis pobre del tratamiento. En paralelo, la modulación de la señalización celular involucrada en la respuesta inflamatoria (TNFα/NF-κB) parece ser una estrategia importante para la quimioprevención.
La curcumina inhibe la activación del factor de transcripción nuclear κB (NF-κB) por la inhibición de la degradación proteasómica IκBα y por lo tanto la translocación nuclear de la subunidad p65. Investigaciones adicionales de los mecanismos de acción de la curcumina revelaron que la inhibición de la translocación nuclear p65 era debida a la supresión secuencial de la actividad de IκBα-quinasa, la fosforilación IκBα, la degradación IκBα, la fosforilación p65, la translocación nuclear p65 y la acetilación p65. También se ha reportado que la curcumina inhibe la subsecuente expresión génica regulada por NF-κB, mediante la inhibición de la activación IKK y Akt; dicho efecto inhibidor de la curcumina en la activación NF-κB está ligado al deterioro de la función del proteasoma por la curcumina.
En las líneas celulares prostáticas cancerosas, en pacientes afectados por cáncer de próstata, la curcumina ha mostrado ser un regulador prometedor de muchas proteínas implicadas en la regulación de la respuesta inflamatoria, especialmente como un potente inhibidor del NF-κB constitutivamente activado o inducido por TNFα. Los estudios mecanísticos revelaron que la curcumina inhibe la expresión de NF-κB bloqueando la fosforilación de IκBα y su degradación por el proteasoma, pero también suprimiendo la Akt-quinasa fosforilada en las líneas celulares prostáticas cancerosas.
La curcumina también regula a la alza la proteína-quinasa-fosfatasa-5 (MKP5) activada por mitógeno. Esta proteína selectivamente desfosforila la Jun N-terminal-quinasa (JNK) y la proteína quinasa activada por estrés p38, que es un mediador de las respuestas proinflamatorias celulares, conocidas por contribuir al desarrollo del cáncer de próstata. Los efectos antiinflamatorios corriente debajo de la inhibición p38 pueden incluir la activación disminuida de NF-κB, reducción en la expresión de COX-2 y disminución en la producción de citocinas proinflamatorias como IL-6, un factor de crecimiento autocrino para el cáncer de próstata. La subsecuente disminución de COX-2 es altamente relevante para la erradicación del cáncer de próstata, pues los niveles constitutivos elevados de la expresión COX-2 son considerados factores de supervivencia para el cáncer de próstata. Así, esta regulación a la alza de MPK5 puede subsecuentemente disminuir la señalización proinflamatoria tanto en las células epiteliales prostáticas normales como en las células prostáticas cancerosas.
Inducción de la muerte de las células prostáticas cancerosas por apoptosis
Las células prostáticas cancerosas expresan varias proteínas anti-apoptósicas que juegan un importante papel en la supervivencia celular y en la resistencia al tratamiento convencional. Utilizar curcumina parece realmente interesante, pues este compuesto natural exhibe inducción de la apoptosis tanto en las células prostáticas cancerosas dependientes de andrógeno como independientes de andrógeno.
En varios cánceres, la curcumina induce la apoptosis no solamente a través de rutas intrínsecas (mitocondriales) y extrínsecas (mediadas por receptor) sino también mediante un estrés incrementado del retículo endoplásmico. La inducción intrínseca de la apoptosis por la curcumina es activada en respuesta a señales celulares, incluyendo estrés o el daño al DNA. Implica la regulación a la alza de proteínas pro-apoptósicas de la familia Bcl-2 (Bim, Bax, Bak, Puma y Noxa) y la regulación a la baja de proteína anti-apoptósicas (XIAP, Bcl-2 y Bcl-xL). Esto lleva a la apertura del poro de transición de permeabilidad, la liberación de citocromo c, la activación del apoptosoma (caspasa-9/apaf-1/citocromo c) y el rompimiento subsecuente de caspasa-3, caspasa-6, caspasa-7, poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) y finalmente a la muerte de las células.
Después del tratamiento con curcumina, la ruta extrínseca es iniciada por la activación de receptores (Fas, TRAIL) en la superficie celular. Esto lleva a la formación del complejo de señalización inductor de muerte (DISC) conteniendo Fas, FAD, caspasa-8 y caspasa-10. Estas caspasas activadas convergen entonces a la ruta intrínseca por la inducción del rompimiento Bid y la subsecuente liberación de citocromo c, así como la activación de la cascada de caspasas.
En el caso del cáncer de próstata, varios estudios han revelado que este compuesto es capaz de regular a la baja la proteína supresora de apoptosis como Bcl-2 y Bcl-xL, así como inducir el rompimiento de PARP y la aparición de figuras apoptósicas. Otros experimentos han sido realizados para analizar la cascada de eventos que llevan a la apoptosis después del tratamiento con curcumina a las células prostáticas cancerosas. Han señalado que el tratamiento con curcumina resulta en la translocación de Bax y p53 a la mitocondria, la producción de especies reactivas de oxígeno, una disminución del potencial de la membrana mitocondrial, la liberación de citocromo c, Smac/DIABLO y la activación de caspasa-3. Se ha concluido que Akt juega un importante papel en la modulación de la acción directa de p53 en la ruta de muerte mitocondrial dependiente de caspasa y se sugiere que estas importantes moléculas biológicas interactúan al nivel de la mitocondria para influenciar la sensibilidad a la curcumina.
La curcumina también regula a la baja la proteína y el mRNA de minuta doble murina 2 (MDM2), un importante regulador negativo del supresor de tumor p53, permitiendo así a las células prostáticas cancerosas realizar la apoptosis. El potencial pro-apoptósico de la curcumina fue confirmado in vivo en ratones desnudos, implantados heterotípicamente con células LNCaP.
Experimentos realizados en células cervicales cancerosas HeLa y neuroblastoma Neuro2a reportaron que la inducción de apoptosis por curcumina, mediante la ruta mitocondrial, involucrando la activación de caspasa-9, podría también estar mediada por el deterioro del sistema ubiquitina-proteasoma.
La curcumina también parece ser un buen candidato para sensibilizar las células prostáticas cancerosas para la inmunoterapia mediada por TRAIL. El ligando inductor de apoptosis relacionado a TNFα (TRAIL) es un inductor de apoptosis en muchas células cancerosas y es una citocina atractiva para el tratamiento de cánceres avanzados, incluyendo el cáncer de próstata. Aunque las células prostáticas cancerosas (DU145, PC-3 y LNCaP) son sobre todo resistentes a TRAIL, pueden ser sensibilizadas con curcumina a la apoptosis inducida por TRAIL. De hecho, el tratamiento combinado con curcumina y TRAIL induce la fragmentación de DNA, el rompimiento de pro-caspasa-3, pro-caspasa-8 y pro-caspasa-9, así como la interrupción de liberación de Bid y citocromo c. La quimiosensibilización de TRAIL involucra la inhibición de NF-κB constitutivamente activo mediante la supresión de la fosforilación de IκBα. También está relacionada a la regulación a la baja de p-Akt, lo que lleva a la inhibición de los antiapoptósicos Bcl-1, Bcl-xL y XIAP, dependientes de NFκB y regulados por Akt. Estos resultados fueron confirmados por estudios preclínicos realizados en xenoinjertos PC-3 y en xenoinjertos LNCaP resistentes a TRAIL.
Adicionalmente, la curcumina utilizada en combinación con radiación mejora significativamente la inhibición clonogénica inducida por radiación e induce la apoptosis. La combinación de tratamiento altera la relación Bax/Bcl-2 pero activa citocromo c, caspasa-9 y caspasa-3. Esto significa que la curcumina exhibe también un potente efecto radiosensibilizante en el cáncer de próstata.
La iniciación del cáncer de próstata a partir de una próstata no maligna es un proceso relativamente largo que toma varios años y que se relaciona con frecuencia a una dieta alta en grasas, inflamación y estrés oxidante. El bloqueo de la carcinogénesis protática en una etapa realmente temprana mediante el uso de moléculas quimiopreventivas encontradas principalmente en nuestra dieta (frutas, verduras, especias, semillas) parece prometedor. La curcumina es capaz de prevenir la iniciación o progresión del cáncer de próstata al inhibir la ruta de señalización de inflamación altamente implicada en la progresión del cáncer de próstata, mediante la regulación del NF-κB y sus cofactores.
Sin embargo, a pesar del hecho de que la curcumina está bien descrita en varios tipos de cáncer por su potencial antioxidante mediante la inducción de enzimas de fase II (glutatión S-transferasa, heme-oxigenasa), especialmente por la regulación del factor de transcripción Nrf2 (factor 2 relacionado al factor nuclear eritroide 2), no existen a la fecha publicaciones concernientes al cáncer de próstata.
Varios datos señalan que la curcumina es capaz de suprimir la proliferación de la línea celular prostática cancerosa tanto dependiente de andrógeno como independiente de andrógeno, pero también de xenoinjertos LNCaP, al interferir con los receptores de factor de crecimiento, el ciclo celular, la angiogénesis y el potencial de metástasis de las células prostáticas cancerosas. Este compuesto natural también promueve la inducción de la muerte de la célula prostática cancerosa por apoptosis, mediante una bien descrita cascada de eventos y podría ser útil en combinación con el tratamiento convencional como inmunoterapia y radioterapia.
Con esto en mente, el uso de la curcumina en la dieta o como tratamiento aparece como una modalidad alternativa no tóxica para la prevención del cáncer de próstata, el tratamiento o co-tratamiento con la terapia convencional, por la cual se puede prevenir la progresión del cáncer de próstata a su estado refractario hormonal o para tratar un cáncer prostático avanzado. Esto también da una razón para la prospectiva de la curcumina en estudios traduccionales en las células prostáticas cancerosas.
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