Intolerancia a la lactosa (II)

Parte 2 de 2

No persistencia de lactasa o hipolactasia tipo-adulto

La no persistencia de lactasa no es una enfermedad sino parte del desarrollo normal de los mamíferos. Al tiempo del destete, el contenido de lactosa en el alimento disminuye rápidamente y la actividad de lactasa es innecesaria. En los humanos, la actividad de lactasa disminuye durante la niñez a aproximadamente el 10% de la actividad al momento del nacimiento. La no persistencia de lactasa es probablemente en fenotipo más ancestral en la historia humana y aquellos adultos con alta actividad de lactasa portan la mutación; las personas con persistencia de lactasa son frecuentes en las poblaciones europeas y en sus descendientes en otros continentes.

Características clínicas

La hipolactasia, en la mayoría de los casos, deriva en síntomas de intolerancia a la lactosa cuando una persona con baja actividad de lactasa consume alimentos que contienen lactosa. Los síntomas clásicos de intolerancia a la lactosa incluyen inflamación y dolor abdominal, sensación de saciedad, calambres, borborigmos, flatulencia, heces sueltas y diarrea. Los primeros síntomas resultan de la motilidad incrementada en el intestino delgado y a un incremento en la producción de gas por fermentación microbiana de la lactosa no hidrolizada en el colon, un mecanismo desarrollado para conservar energía y nutrimentos. Las heces sueltas y la diarrea, por otro lado, se deben al efecto osmótico causado por la lactosa no hidrolizada, llevando a una secreción incrementada de agua y electrolitos al lumen intestinal hasta que el equilibrio osmótico es alcanzado. Un incremento en la peristalsis y una mucosa hiperémica y edematosa se han observado en yeyunoscopía de personas con hipolactasia tipo-adulto luego de la ingestión de lactosa.

El desarrollo de los síntomas de intolerancia a la lactosa es individual y marcadas diferencias existen a nivel de población. La severidad de los síntomas tiene correlación con la cantidad consumida de lactosa, pero también con la dieta que acompaña a la lactosa cuando es consumida, la tasa de vaciado abdominal, el tiempo de tránsito en el intestino delgado, sensibilidad individual al estiramiento de la pared intestinal así como al grado de adaptación desarrollada a la lactosa. Se ha observado que el vaciado gástrico retrasado mejora la tolerancia a la lactosa. Los niños son más propensos a los síntomas abdominales así como a las heces sueltas o fluidas debido a que el paso del contenido de lactosa a través del intestino delgado y el colon es normalmente más rápido. En los adultos la diarrea es poco frecuente, ya que la carga dietética de lactosa es menor en relación al peso corporal y hay más tiempo para la reabsorción en el colon.

La composición de la microbiota colónica probablemente tiene un marcado efecto, aunque los factores son desconocidos. En personas hipolactásicos que toleran lactosa se han observado un intestino grueso densamente colonizado con bacterias anaerobias como aquellas del grupo Bacteroides. La β-galactosidasa es la enzima bacteriana que cataliza la primera etapa de la fermentación de la lactosa en el colon. La actividad de β-galactosidasa puede variar hasta 4 tantos entre las bacterias fermentadoras de lactosa. Un estudio reciente sobre el papel de la microbiota colónica en la sintomatología de la intolerancia a la lactosa, valorando la cantidad y composición de las bacterias con actividad β-galactosidasa en personas con baja actividad primaria de lactasa y sus controles; sorprendentemente no hubo diferencia en el porcentaje o composición de las bacterias con actividad β-galactosidasa o en la propia actividad β-galactosidasa en las heces entre los grupos tolerantes y los intolerantes. Parece obvio que factores genéticos tienen un papel en el resultado clínico de la intolerancia a la lactosa. En algunas familias con diagnóstico de malabsorción de lactosa la intolerancia no parece ocurrir o los síntomas son muy ligeros, mientras que en otras familias se observa una evidente acumulación de las formas más sintomáticas de intolerancia a la lactosa. La intolerancia a la lactosa puede también presentarse entre algunos absorbedores de lactosa luego de la ingestión de esta, aunque las razones son poco claras; es probable que al menos en algunas de estas personas exista alguna otra alteración gastrointestinal, como el síndrome de intestino irritable.

Manejo

La lactasa es una enzima no adaptable así que la base del tratamiento a la intolerancia a la lactosa consiste es reducir la cantidad de lactosa en la dieta. El grado de la restricción depende de la tolerancia individual. La mayoría de los adultos con malabsorción de lactosa toleran 100 ml de leche, equivalente a unos 5 gramos de lactosa, sin presentar síntomas. Interesantemente, se ha notado que la leche deslactosada induce síntomas en muchos malabsorbedores de lactosa equivalentes a leche conteniendo 7 gramos de lactosa. Adicionalmente, el chocolate con diferentes cantidades de lactosa (2 a 12 gramos) son bien tolerados por personas con malabsorción de lactosa auto-reportada, lo que sugiere que pequeñas cantidades de lactosa no juegan un papel significativo en la sintomatología de la intolerancia. Una taza de 200 a 250 ml de leche causa síntomas en el 30 a 75% de las personas, dependiendo de la población estudiada. El consumo de 500 ml de leche (o 50 g de lactosa, como en una prueba clínica de tolerancia) causa síntomas en el 80 a 100% de las personas con malabsorción de lactosa.

La lactosa es mejor tolerada cuando se consume con otros alimentos o cuando es dividida en varias comidas. El contenido de lactosa varía entre los diferentes productos lácteos por lo que productos como los quesos bajos en contenido de lactosa, al ser mejor tolerados, contribuyen a que no sean eliminados de la dieta todos los productos lácteos. En algunos países hay disponibilidad de productos bajos en lactosa en los que la lactosa ha sido pre-hidrolizada así como productos deslactosados o libres de lactosa en los cuales la lactosa es removida de la leche mediante separación cromatográfica. Adicionalmente, la absorción de lactosa puede ser facilitada con preparaciones exógenas de lactasa.

Consecuencias nutricionales

La leche tiene un elevado contenido de proteínas y calcio. La principal consecuencia nutricional de la intolerancia a la lactosa parece deberse al bajo contenido de calcio resultado de la omisión de productos lácteos. Tanto niños como adultos evitando los productos lácteos han mostrado una baja ingesta de calcio y una salud ósea alterada. Varios estudios han mostrado una mayor incidencia de hipolactasia tipo-adulto, aunque diagnosticada con métodos de variada sensibilidad y especificidad, entre personas con osteoporosis o fracturas óseas.

Además de la absorción disminuida de lactosa, los efectos de la mala digestión de lactosa en la absorción de otros nutrimentos parecen mínimos. Varios estudios han valorado la absorción de calcio de la leche en personas con persistencia y deficiencia de lactasa, pero los resultados permanecen controversiales. La técnica de infusión-aspiración con fenolsulftaleina, que es un marcador ileico no absorbible, ha sido usada para cuantificar el flujo a través del íleon terminal luego de una ración de prueba de leche en personas con alta actividad de lactasa y aquellas con hipolactasia del tipo adulto. Después de consumir leche entera, más proteína, calcio, magnesio y fósforo fueron recuperados del íleon en las personas deficientes en lactasa, aunque los resultados no fueron concluyentes por diferencias significativas en la edad, sexo y estado del metabolismo de vitamina D entre las personas control y los sujetos de estudio, por lo que la comparación de los grupos no fue apropiada. Usando la técnica de doble isótopo con una ración de prueba de lactosa y calcio en agua, se ha concluido que el efecto de la lactosa en la absorción de calcio es dependiente de la actividad intestinal de lactasa: la absorción de calcio es mayor en las personas con actividad de lactasa normal. En otra prueba que utiliza estroncio estable se observa que la lactosa no tiene un efecto benéfico en la biodisponibilidad de calcio en las personas tolerantes a la lactosa. Asimismo se ha demostrado que la malabsorción de lactosa no afecta la absorción de calcio: de hecho, la absorción media de calcio tanto para leche con lactosa hidrolizada como para la leche no hidrolizada es significativamente mayor en las personas con hipolactasia tipo-adulto en comparación con las personas con persistencia de lactasa; esto, sin embargo, puede ser consecuencia de una ingesta menor de calcio en los malabsorbedores de lactosa, ya que la ingestión menor de calcio causa un incremento compensatorio en la absorción de calcio.

Diagnóstico

Aunque la respuesta a la eliminación de lactosa en la dieta puede ser excelente en la intolerancia a la lactosa, el diagnóstico de la hipolactasia tipo-adulto basada solamente en los síntomas es inexacto. Debido a la considerable proporción de quejas abdominales no específicas causadas por la hipolactasia tipo-adulto y a su alta prevalencia a nivel mundial, varios métodos de laboratorio se han desarrollado para propósitos de diagnóstico. Los métodos de diagnóstico son directos, como en la medición de actividades de disacaridasas en biopsias intestinales, o indirectos, como en la prueba de tolerancia oral o en la prueba de hidrógeno en aliento.

1.    La medición intestinal de actividades de disacaridasa es el estándar para el diagnóstico de hipolactasia tipo-adulto, aunque no es apropiado para el diagnóstico de rutina. Debe notarse que los valores de disacaridasa son afectados por varios factores, incluyendo edad y etnicidad de los sujetos así como por el sitio de la biopsia. Si la mucosa intestinal está dañada todas las actividades de disacaridasa disminuyen, derivando en deficiencia secundaria de disacaridasa (que sin embargo desaparece cuando el intestino delgado sana). Hay un abrupto gradiente de actividad disacaridasa en el duodeno proximal, así que la estandarización del sitio de biopsia para obtener biopsias duodenales reproducibles es esencial. Las biopsias duodenales deben ser obtenidas de un sitio relativamente fijo aproximadamente 10 a 20 cm distales al ligamento de Treitz, para evitar biopsias en partes muy proximales del duodeno que muestran en general menores actividades para todas las disacaridasas. La técnica de biopsia como tal no tiene efecto en la actividad enzimática.

En los sujetos finlandeses, los valores de actividades de disacaridasa referidos como normales van de 20 a 140 U/g proteína para lactasa, 40 a 250 U/g proteína para sacarasa y de 150 a 700 U/g proteína para maltasa, con una relación lactasa/sacarasa mayor a 0.3.

2.    La prueba de tolerancia a la lactosa está basada en la determinación del incremento en glucosa sanguínea en muestras de sangre tomadas a intervalos de 15 a 30 minutos hasta las 2 horas luego de una carga oral de 50 g de lactosa. Una elevación en glucosa sanguínea mayor a 1.7 mmol/l es indicadora de normolactasia y aquella menor a 1.1 mmol/l es indicadora de hipolactasia. Los síntomas luego de la prueba deben ser registrados y los síntomas combinados con una elevación marginal de glucosa en sangre indican hipolactasia.

Se ha estimado, utilizando el ensayo de disacaridasas como método de referencia, que la especificidad de la prueba de tolerancia a la lactosa es de 77 a 96% y la sensibilidad es de 76 a 94%. Debe notarse que esta prueba ha dado resultado falso positivo en aproximadamente el 30% de los niños analizados. Adicionalmente, la prueba no es confiable en diabéticos, ya que los niveles anormales de glucosa en sangre pueden afectar el resultado. El vaciado gástrico retrasado puede causar resultado falso positivo también.

3.    En la prueba de tolerancia a la lactosa con etanol, la concentración de galactosa sanguínea es determinada en una muestra de sangre tomada 40 minutos después de una carga oral de lactosa. La ingestión de etanol se usa para inhibir la reacción de conversión de galactosa a glucosa en el hígado, que de otra manera podría ocurrir rápidamente luego de la ingestión de lactosa. La concentración de galactosa en sangre menor a 0.3 mmol/l a los 40 minutos posteriores a la ingestión de lactosa y etanol indica hipolactasia. La medición de galactosa en lugar de glucosa hace la prueba más específica.

La especificidad de la prueba ha sido determinada en el rango de 86 a 100 % y la sensibilidad en 81 a 100%. Adicionalmente, la prueba es adecuada para diabéticos y es menos vulnerable a cambios en las tasas de vaciado gástrico. Esta prueba, sin embargo, no puede ser utilizada en niños.

4.    La prueba de hidrógeno en aliento está basada en la determinación del hidrógeno exhalado producido por la flora bacteriana en el colon luego de una carga oral de lactosa. Las muestras de hidrógeno, tomadas a intervalos de 15 a 60 minutos por 2 a 6 horas, son colectadas y el cambio en la concentración de hidrógeno en el aire expirado se determina por cromatografía de gas. En la hipolactasia la concentración de hidrógeno se incrementa en más de 0.3 ml/min sobre la línea base.

La especificidad de la prueba varía entre 89 y 100% y la sensibilidad va de 69 a 100%. El ejercicio previo, el uso de ácido acetilsalicílico o antibióticos y el fumar incrementan la elevación en la concentración de hidrógeno. Adicionalmente, algunas personas pueden estar colonizadas con bacterias incapaces de producir hidrógeno, mientras que en algunos casos las bacterias pueden consumir hidrógeno y producir metano a partir de este. La posible presencia de bacteria metanogénica debe ser determinada mediante la medición de metano en las muestras.

Papel en las molestias abdominales no específicas

Las molestias abdominales no específicas causan preocupación dado el porcentaje considerable tanto de niños como de adultos que las reportan y que son causa frecuente de consulta en atención primaria. El síndrome de intestino irritable es un desorden gastrointestinal funcional común con síntomas muy similares a aquellos de la hipolactasia tipo-adulto, pero no explicados por anormalidades estructurales o bioquímicas.

Numerosos estudios han explorado el papel de la hipolactasia tipo-adulto como causa de molestias abdominales. Tanto en Finlandia como en Estonia la hipolactasia ocurre significativamente con mayor frecuencia en adultos con molestias abdominales no específicas que en la población general, aunque no todos los estudios han mostrado esta diferencia. La hipolactasia tipo-adulto parece estar asociada con mayor frecuencia con el síndrome de intestino irritable en aquellas poblaciones con mayor presencia de no persistencia de lactasa, en ocasiones hasta en un 85% de los sujetos. Esto ilustra un problema común entre inmigrantes cuando la dieta tradicional es cambiada a una dieta que contiene lactosa en el nuevo país y los síntomas gastrointestinales aparecen.

Tanto niños como adultos pueden simplemente no estar al tanto de su intolerancia a la lactosa, complicada por la naturaleza de su condición: los síntomas son no específicos, varían en frecuencia y la molestia ocurre algún tiempo después del consumo de lactosa. Por otro lado, en poblaciones con conocimiento en general de la intolerancia a la lactosa, como en Finlandia, la intolerancia a la lactosa auto-reportada y subjetiva se ha observado en fuerte correlación con el síndrome de intestino irritable. Sin duda debe mantenerse siempre en mente que la intolerancia a la lactosa coincidente puede modificar el resultado clínico de alguna otra enfermedad gastrointestinal.

El papel de la hipolactasia tipo-adulto como causa de dolor abdominal recurrente en niños es controversial. Algunos estudios han mostrado un papel substancial de la hipolactasia tipo-adulto en los síntomas de niños con dolor abdominal recurrente, mientras que otros han concluido que la hipolactasia tipo-adulto parece tener poca importancia. Aparentemente en las poblaciones con alta prevalencia de no persistencia de lactasa la hipolactasia tipo-adulto parecer ser una causa importante de dolor abdominal recurrente.

Genética de la hipolactasia tipo-adulto

La frecuencia del fenotipo de persistencia de lactasa está fuertemente asociada con la historia láctea de la población. En las vacas la mayor diversidad en los genes de proteína de leche se ve en Europa, donde hay una alta prevalencia de persistencia de lactasa, sugiriendo una co-evolución gen-cultura entre ganado y humanos. Estudios epidemiológicos han mostrado que el desarrollo de la actividad láctea fue anterior a la selección por persistencia de lactasa. Se estima que el haplotipo portador de la persistencia de lactasa ha experimentado una fuerte selección positiva durante los últimos 10 mil años; este corto periodo de tiempo (unas 400 generaciones) sugiere una presión selectiva estimada dentro de las más fuertes vistas por algún gen en el genoma humano. Esto está soportado por (1) el hecho de que el haplotipo de persistencia de lactasa es excepcionalmente largo (cercano a 1 MB) y tiene una frecuencia de 77% en los europeos del norte, y (2) los polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs o “snips”) cercanos al gen LCT muestran grandes diferencias en las frecuencias de alelo entre poblaciones. La homocigosidad de haplotipo extendida relativa muestra una muy alta diferenciación genética entre los americanos de origen europeo (alto consumo de lácteos) y los americanos de origen asiático o africano (bajo consumo de lácteos). Esto sugiere el transporte genético de marcadores en el haplotipo de persistencia de lactasa. Los estudios reportan un coeficiente de selección de 1.4 a 15% para la persistencia de lactasa, lo que es consistente con el 5% predicho previamente utilizando un modelo co-evolucionario de gen-cultura.

La prevalencia de la hipolactasia tipo-adulto tiene una marcada variación entre razas y poblaciones. El uso de diferentes métodos de diagnóstico indirecto de variadas sensibilidad y especificidad, diferentes criterios de diagnóstico y en algunos casos un número muy pequeño de participantes, hace que sea difícil la evaluación de estudios en la prevalencia de la hipolactasia tipo-adulto en diferentes poblaciones; sin embargo, algunos de los resultados relevantes concluyen que la prevalencia de la hipolactasia tipo-adulto es menor en las poblaciones del norte de Europa. En Dinamarca y en Suecia la frecuencia de malabsorbedores de lactosa va del 1 al 10%. Las tasas de prevalencia regional en Finlandia son las mejor caracterizadas de todas las poblaciones, con frecuencias regionales que van del 8 al 23%, con una media de 18%. La prevalencia de hipolactasia tipo-adulto es claramente superior en el sur de Europa, con valores aproximados de 30% en España y 50% en Italia.

En general, la hipolactasia tipo-adulto es más común en poblaciones fuera de Europa. En caucásicos y sus descendientes en América del norte y Australia la prevalencia es baja. Los blancos americanos muestran una prevalencia del 15%, los negros un 80% y los hispanos de origen mexicano un 53%. La prevalencia en América latina es generalmente alta, alrededor del 70% en México y 65% en Uruguay. En Asia, la prevalencia es menor en las partes occidentales: en el norte de India la prevalencia es de un 30% y en el sur de India se eleva a 60-70%. Las mayores prevalencias a nivel mundial corresponden a lejano oriente: en Tailandia alcanza entre 97 y 100%, en Indonesia el 91% y en China se observa un valor del 90%.

La prevalencia de hipolactasia tipo-adulto en las poblaciones negras de África muestra un rango de 70 a 95%, con datos de prevalencia mayores a 90% en poblaciones con bajo consumo de leche como Nigeria y Zaire. Interesantes excepciones son las poblaciones con tradición de consumo de leche, nómadas y las personas que crían ganado, con una prevalencia de hipolactasia tipo-adulto de alrededor del 10 al 20%, aunque las tribus seminómadas criadoras de ganado en el sur de Sudán tienen una prevalencia de hasta el 75%.

Desde 1973 se concluyó que la no persistencia de lactasa estaba controlada por un solo gen autosómico recesivo, basándose en análisis de segregación de hipolactasia tipo-adulto en familias finlandesas. Posteriormente se reportó una distribución trimodal en la actividad de lactasa, representando a personas homocigoto recesivo, heterocigoto y homocigoto dominante. La observación de la distribución trimodal implicaba que el rasgo de persistencia/no persistencia de lactasa era en esencia debido a diferencias cis-actuación (intramoleculares), en efecto a polimorfismo(s) dentro o cerca del gen lactasa. Esto estaba soportado por un estudio de expresión de transcriptos de mRNA lactasa de individuos persistentes y no persistentes utilizando polimorfismos residentes en exones del gen lactasa como marcadores; los resultados claramente mostraron una expresión diferencial de los alelos del gen lactasa en sujetos con actividades de lactasa intermedias. A pesar de la clonación y secuenciación del cDNA completo y 1kB de la región promotora del gen lactasa, no se identificaron diferencias en secuencia indicadores del rasgo de persistencia de lactasa hasta los años recientes: utilizando snips en la región, cuatro haplotipos de 60 kB fueron identificados, y 3 de ellos existen en Europa. Un haplotipo (haplotipo A) estaba asociado significativamente con la alta expresión de lactasa; este haplotipo era el más frecuente en los europeos del norte, consistente con alta frecuencia de persistencia de lactasa en estas poblaciones.

En un esfuerzo para identificar la variante cis-actuación asociada con la hipolactasia tipo-adulto, varios investigadores analizaron la región que flanquea el gen LCT en 2q21 genotipeando 7 microsatélites polimórficos en 9 familias finlandesas bien caracterizadas con estatus conocido de persistencia/no persistencia de lactasa. Nueve marcadores polimórficos dentro de esta región que mostraban la mejor evidencia para ligamiento fueron seleccionados para el mapeo fino y 6 marcadores abarcando una región de 200 kB mostraron evidencia elevadamente significativa para desequilibrio de ligamiento (DL): el DL más fuerte fue detectado en el gen LCT y 5’ del gen LCT, pero sin evidencia para DL en los marcadores 3’ del gen LCT. Basándose en análisis de haplotipos construidos dentro de las familias y usando 7 de los marcadores, el locus de la persistencia de lactasa se restringió a un intervalo de 47kB, cubriendo solamente un gen, MCM6 (mantenimiento de minicromosoma 6). La restricción del locus fue hecha basándose en 2 cromosomas difiriendo de los ancestrales solamente en un marcador (esta restricción ha sido criticada, argumentando que había sido causada por una mutación reciente en el marcador en lugar de un evento de recombinación; sin embargo, el hecho de la prevalencia del alelo específico en el marcador en cuestión tanto para persistencia como para no persistencia de lactasa ha sido confirmado).

El análisis de secuencia de la región de 47 kB en el extremo 5’ (upstream) del gen LCT resultó en la identificación de un total de 52 variantes no codificadoras. Dos de las variantes, C a T-13910 (dbSNP rs4988235) y G a A-22018 (dbSNP rs182549) mostraron completa co-segregación con la persistencia de lactasa. La variante C/T está localizada a 13,910 pares base del codón de iniciación del gen LCT, en el intrón 13 del gen MCM6, mientras que la variante G/A a 22,018 pares base [upstream] de LCT, en intrón 9 de MCM6. Análisis adicionales tanto en Finlandia como en otros países dio apoyo adicional para la completa asociación del polimorfismo C/T-13910 con el rasgo de persistencia/no persistencia de lactasa. La variante y G/A-22018 no segregaba con actividad de lactasa en todos los casos sugiriendo que estaba solamente en desequilibrio de ligamiento con la variante causante. Adicionalmente, la prevalencia del genotipo C/C-13910 en muestras de Finlandia, Francia, América del Norte y África, así como la T/T mostraron estar asociadas con persistencia de lactasa. De acuerdo a estos hallazgos, se concluyó que el genotipo C/C-13910 está asociado con la hipolactasia tipo-adulto, mientras que los sujetos con los genotipos C/T-13910 y  T/T-13910 están asociados con la persistencia de lactasa.

Luego de la identificación de la variante C/T-13910 asociada con la hipolactasia tipo-adulto, varios estudios han explorado su significado funcional. La cuantificación de expresión relativa de los transcriptos mRNA LPH de los alelos C-13910 y T-13910 por transcripción reversa de reacción en cadena de polimerasa (RT-PCR) alelo-específica demostró una expresión de mRNA LPH varias veces mayor del alelo T-13910 . Estudios de la actividad reguladora del gen en la región -13910 por transfección de la línea celular intestinal Caco-2 con constructos de la región -13910, gen reportero de luciferasa y promotor de lactasa, mostraron que la región -13910 contiene un fuerte potenciador, con la variante T-13910 aumentando el promotor LPH más fuertemente. Adicionalmente, el ensayo EMSA (ensayo electroforético de pico de movilidad) de interacción de proteína nuclear mostró una fuerte unión de factor nuclear al alelo T-13910 comparado con el alelo  C-13910 y recientemente el factor de transcripción Oct-1 y el gliceraldehido-3-fosfato (GADPH) fueron co-purificados por purificación de afinidad de DNA utilizando la secuencia de la variante T-13910. Análisis posteriores han demostrado la co-expresión de Oct-1 con la del gen lactasa NHF1α estimulado y sugieren que GADPH interactúa con Oct-1. Adicionalmente, sitios de unión para los factores de transcripción intestinal GATA-6, HNF4α, Fox y Cdx-2 han sido identificados en la región -13910, apoyando así al concepto de que esta región alberga la regulación durante el desarrollo de la expresión de lactasa en humanos.

La función del gen MCM6, en donde la variante C/T-13910 está localizada es relativamente poco conocida. MCM6 es el homólogo humano del gen de ciclo de división celular de la levadura, mostrando similitud con el factor “de licencia” (proteína o complejo de proteínas que permiten a un origen de replicación comenzar la replicación del DNA en ese punto) de la célula cripto-intestinal de la rata. Los transcriptos MCM6 son expresados en todos los tejidos estudiados, tanto en fetos como en niños y adultos. MCM6 no se restringe en su distribución tisular y no muestra variación relativa a la edad en el nivel de expresión en el intestino humano, en contraste con la expresión del gen lactasa.

La completa correlación del nivel de expresión del transcripto y el genotipo C/T-13910 no ha podido ser demostrada, sin embargo, los datos sugieren una excelente correlación entre el polimorfismo C/T-13910 y el fenotipo de persistencia/no persistencia de lactasa en todas las poblaciones estudiadas, con excepción de los africanos sub-Saharianos.

Deficiencia secundaria de lactasa

Las actividades de todas las disacaridasas disminuyen en la presencia de daño a la mucosa: mientras más severo el daño, mayor es el decremento en la actividad enzimática. La Lactasa, comparada con otras disacaridasas duodenales, está localizada en el punto más distal en los vellos y por tanto es la primera y con frecuencia la más severamente afectada. Esto se conoce como deficiencia secundaria de lactasa. La actividad de la lactasa en la hipolactasia secundaria no disminuye a los niveles tan bajos de la hipolactasia primaria. La recuperación, sin embargo, toma un periodo mayor de tiempo que aquella de las estructuras vellosas. En la enfermedad celiaca activa, la recuperación de actividad de lactasa durante una dieta libre de gluten sucede lentamente. En los infantes desnutridos las actividades de lactasa y sacarasa disminuyen concomitantemente con el grado de atrofia vellosa; en estos niños desnutridos el mRNA de lactasa está reducido en un 32% y la sacarasa es de un 61% de lo normal. La disminución en la actividad de lactasa es particularmente marcada en casos de desnutrición combinada con deficiencia proteínica. Otras causas de deficiencia secundaria de lactasa son por ejemplo la gastroenteritis (diarrea infecciosa), diarrea crónica, infección por VIH o rotavirus, giardiasis y operaciones gastrointestinales extensas así como por antibióticos como neomicina que pueden causar atrofia de las vellosidades. El alcohol también puede disminuir las actividades de disacaridasas.