Metas y estrategias de la nutrigenómica (II)

Parte 2 de 3

En esta segunda parte se presenta una introducción al mecanismo de expresión del gen, particularmente los factores de transcripción, así como algunas tecnologías de biología molecular empleadas para la investigación en nutrigenómica. La agenda de la nutrigenómica puede ser vista como análoga de aquella de la farmacogenómica. Sin embargo, una importante diferencia es que la farmacogenómica estudia los efectos de los medicamentos y drogas que son componentes puros, administrados en dosis precisas (generalmente pequeñas), mientras que la nutrigenómica debe abarcar la complejidad y variabilidad de la nutrición.

El cuerpo debe procesar un enorme número de diferentes nutrimentos y otros componentes alimentarios. Los nutrimentos pueden alcanzar altas concentraciones (µM a mM) sin volverse tóxicos. Cada nutrimento puede también unirse a numerosos blancos con diferentes afinidades y especificidades. En contraste, los medicamentos son usados a bajas concentraciones y actúan con una relativamente alta afinidad y selectividad para un número limitado de blancos biológicos.

A pesar de estas diferencias, la investigación nutriológica podría beneficiarse en gran medida, como lo hace la farmacología, de la información detallada de los efectos de los compuestos a nivel molecular.

Es claro que además de sus funciones como combustible y cofactores, los micronutrimentos y los macronutrimentos pueden tener importantes efectos en la expresión del gen y la proteína y, por tanto, en el metabolismo. La estructura molecular de los nutrimentos determina las rutas de señalización específica que activan; pequeños cambios en la estructura pueden tener una profunda influencia en que rutas sensor son activadas y esta especificidad molecular fina explica por qué nutrimentos estrechamente relacionados pueden tener diferentes efectos en la función celular.

Un ejemplo de lo anterior es cómo los efectos nutricionales de los ácidos grasos varían dependiendo de su nivel de saturación. Los ácidos grasos poliinsaturados ω-3 tienen un efecto positivo en la arritmia cardiaca, mientras que los ácidos grasos saturados C16-18 (ácido esteárico y ácido palmítico) no lo tienen. Adicionalmente, los ácidos grasos insaturados ω-6 C18 (ácido oleico y ácido linoleico) disminuyen los niveles de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en plasma.

El reto entonces es identificar las rutas metabólicas influenciadas por los nutrimentos y determinar los efectos provocados por nutrimentos específicos. La nutrigenómica será de vital ayuda para lograrlo ya que permite la caracterización de genes a nivel genoma, la expresión de los cuales está influenciada por nutrimentos. El entendimiento completo de las ligas bioquímicas entre nutrición y genoma es el camino para comprender del todo la influencia de la nutrición en la salud humana.

Los factores de transcripción son los principales agentes a través de los cuales los nutrimentos influencian la expresión de los genes. La superfamilia de factores de transcripción llamada receptores nucleares de hormonas, con 48 miembros en el genoma humano, es el grupo más abundante de sensores de nutrimentos. Numerosos receptores en esta superfamilia ligan nutrimentos y sus metabolitos; estos incluyen ácido retinoico (receptor de ácido retinoico [RAR] y receptor de retinoide X [RXR]), ácidos grasos (receptores activados por proliferador de peroxisoma [PPARs] y receptor hepático X [LXR]), vitamina D (receptor de vitamina D [VDR]), oxiesteroles [LXR], sales biliares (receptor farnesoide X [FXR] también conocido como receptor de sal biliar) u otros ingredientes alimentarios hidrofóbicos (receptor activo constitutivo [CAR] y receptor pregnano X [PXR]).

Los receptores nucleares se unen con RXR a secuencias específicas de nucleótidos (elementos de respuesta) en las regiones promotoras de un gran número de genes. Durante la unión del ligando, los receptores nucleares experimentan un cambio conformacional que resulta en la disociación coordinada de co-represores y en el reclutamiento de proteínas co-activadoras que hacen posible la activación transcripcional.

En los órganos metabólicamente activos, como hígado, intestino y tejido adiposo, estos factores de transcripción actúan como sensores de nutrimentos cambiando el nivel de transcripción del ácido desoxirribonucleico (DNA, por sus siglas en inglés) de genes específicos en respuesta a cambios en los nutrimentos.

Los receptores nucleares de hormonas tienen importantes papeles en la regulación de numerosos procesos, incluyendo metabolismo de nutrimentos, desarrollo embrionario, proliferación celular y diferenciación celular. Es sencillo apreciar cómo los nutrimentos, al activar estos receptores, son capaces de influenciar un amplio rango de funciones celulares.

Para extender nuestro conocimiento de la interacción entre nutrición y genoma lo ideal sería estudiar los mecanismos en humanos, lo que resulta sumamente difícil por la dificultad de colectar muestras de tejido. Adicionalmente, los experimentos manipuladores requeridos para mostrar los mecanismos de señalización por nutrientes no son posibles en humanos. Por tanto, los modelos de ratones transgénicos y noqueados (knock-out) así como experimentos in vitro utilizando herramientas como sistemas de expresión inducible, constructos adenovirales transdominantes negativos e interferencia de ácido ribonucleico (RNAi) son las estrategias investigadoras principales.

El uso de microdisección por captura con laser para el perfil de expresión genética unicelular debe mejorar en gran medida la información específica para una célula derivada de experimentos nutriológicos con organismos intactos in vivo. Adicionalmente, las células primarias y las líneas celulares son herramientas maravillosas para estudiar los efectos de los nutrimentos en la expresión del gen; sin embargo, algunas veces las líneas celulares muestran grandes diferencias en la expresión de importantes factores de transcripción cuando se comparan con las células primarias o in vivo.

Los microarrays hacen posible valorar el efecto de una dieta o nutrimento específico en la expresión de una gran proporción del genoma completo. Ejemplos de este acercamiento incluyen el perfil de la expresión genética durante la restricción energética y el ayuno, así como el examen de los efectos de la deficiencia de un solo nutrimento.

En términos generales el perfilado de la expresión de los genes puede ser utilizado para 3 diferentes propósitos en la investigación nutriológica:

En primer lugar, puede proporcionar claves sobre el mecanismo detrás de los efectos benéficos o adversos de un cierto nutrimento o dieta. Cambios altamente específicos en la expresión del gen podrían explicar los efectos benéficos o adversos de muchos nutrimentos; por ejemplo, el efecto benéfico de los ácidos grados poliinsaturados en los niveles de LDL en plasma podría estar ligado a cambios específicos en la expresión de genes involucrados en el metabolismo del colesterol. Sin embargo, hay barreras a dichos estudios  pues para conducirlos se requiere conocimiento de cual tejido u órgano es responsable por los efectos específicos de un nutrimento y la información no está siempre disponible.

Adicionalmente las funciones específicas de la mayoría de los genes incluidos en los experimentos de perfilado de expresión genética permanecen poco claras. Si se desconoce la función de un gen cuya expresión es modificada por un nutrimento específico, es difícil elucidar el mecanismo subyacente al efecto benéfico o adverso observado.

En segundo lugar, el perfilado de la expresión genética puede ayudar a identificar genes, proteínas o metabolitos importantes que son alterados en el estado pre-enfermedad y que podrían, por lo tanto, actuar como biomarcadores moleculares. Este estado pre-enfermedad se caracteriza por pequeñas perturbaciones metabólicas que podrían progresar lentamente hacia la enfermedad. Los biomarcadores en esta etapa temprana y reversible pueden tener un alto valor diagnóstico y son de gran importancia para los estudios nutriológicos.

En tercer lugar, a un nivel más básico, el perfil de expresión de genes puede ayudar a identificar y caracterizar las rutas moleculares básicas de regulación de los genes por los nutrimentos.

Una importante barrera para identificar biomarcadores moleculares en humanos es la inaccesibilidad de tejido humano, especialmente de individuos saludables. La sangre es uno de los pocos tejidos que pueden ser fácilmente colectados. Por tanto, las mediciones basadas en microarrays de la expresión genética en linfocito humano son una de las herramientas de diagnóstico potencial más prometedoras.