Temas nutricionales en el tratamiento de fenilcetonuria

Las opciones de tratamiento para el manejo de fenilcetonuria (PKU, por sus siglas en inglés), identificada en la base de datos OMIM (Base de datos en línea de Herencia Mendeliana en el Hombre) con el número 262600 se están expandiendo, con la introducción de nuevas posibilidades, tales como aminoácidos neutrales grandes, tetrahidrobiopterina y, potencialmente, la enzima fenilalanina-amoniaco-liasa o terapia de genes. Sin embargo, estas opciones no siempre permiten una relajación completa de la dieta del paciente, y el seguimiento nutricional es, por tanto, esencial en el manejo de esta condición.

La mayoría de los pacientes con PKU necesitan seguir una dieta restringida en proteínas naturales, lo que representa un desafío nutricional debido a que es necesario para el paciente restringir la cantidad de proteína natural consumida a fin de reducir la ingestión de fenilalanina (Phe, por su contracción en inglés y como se conoce en química) mientras se evitan los efectos de una dieta privada de estas características. Luego del diagnóstico, los individuos afectados son sometidos a una intervención dietaria, lo que involucra productos especiales que no contienen Phe, cantidades variables de alimentos bajos en Phe, así como frutas y verduras seleccionados en base a su contenido de Phe. En esencia, la dieta PKU puede ser vista como una dieta tipo vegana prescrita médicamente.

Leche humana y alimentación al seno materno

Luego del diagnóstico, la primera pregunta en el caso de la PKU clásica es cómo lidiar con la leche humana y la alimentación al seno materno. La leche humana es un alimento animal entero y contiene proteínas animales completas y estructuralmente intactas, con todos los aminoácidos esenciales.

La leche humana es un alimento bajo en proteínas. En efecto, mientras que muestra un contenido promedio de 0.9-1.0 g de proteínas/100 ml, 0.3-0.4 g de proteína/100 ml de leche humana están formada por proteína funcional -0.2 g de lactoferrina, 0.1 g de inmunoglobulina (Ig) A, algo de lisozima y componentes menores- y solamente 0.6 g/100 ml para cubrir los requerimientos de proteína de los infantes. Dentro de esta cantidad, aproximadamente 50 mg/100 ml están representados por Phe y 50 mg/100 ml son representados por tirosina; en contraste, una fórmula infantil estándar (leche maternizada) contiene 2-3 veces más Phe por cada 100 ml. Por lo tanto, la leche humana puede también ser considerada como un alimento relativamente bajo en Phe y las ventajas y desventajas de permitirla en la dieta de pacientes con PKU debe ser evaluada cuidadosamente. Un enfoque práctico sería permitir 300-400 ml de leche humana al día, aunque la tolerancia individual deberá ser estrictamente monitoreada. Se han sugerido programas similares para manejar PKU, alternando los alimentos del infante con leche humana y productos libres de Phe.

Recibir leche materna versus fórmula en las primeras semanas antes del diagnóstico se ha asociado con un mejor desempeño en las pruebas de potencial evocado visual a los 12 meses de edad y también con registros de neurodesarrollo más altos en niños en edad de escuela primaria. Esto puede estar asociado al contenido reducido de proteína y al menor abastecimiento de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (LCPUFA, por sus siglas en inglés) en la leche humana y el vínculo más cercano madre-infante de la alimentación al seno. A pesar de esto, la alimentación al seno es menos común en individuos con PKU que en la población general.

En virtud de las grandes ventajas biológicas y de desarrollo y cuando sea factible o no contraindicado, la leche humana y la alimentación al seno deberían recibir mayor consideración en PKU y otros errores innatos del metabolismo de lo que se hace actualmente.

Dieta tipo vegana y fenilcetonuria

Las características de la dieta para pacientes con PKU, una vez que se han introducido los sólidos, recuerda a aquellas de una dieta vegana con respecto a la composición de alimentos naturales permitidos. En los programas dietarios, las cantidades de alimentos naturales no modificados permitidos son calculadas por un método de equivalencia de Phe (dependiente de cuanto Phe contiene un alimento para un peso dado).

Las dietas veganas han sido consideradas recientemente dentro de poblaciones saludables por los beneficios a la salud que se presume representan. Las dietas lacto-ovo-vegetarianas (no carnes rojas, aves, pescados, mariscos o carne animal de cualquier tipo, pero se permiten lácteos y huevo) y las dietas veganas (ningún producto de origen animal) ofrecen varios beneficios nutricionales, incluyendo bajos niveles de grasas saturadas, colesterol y proteína animal, así como niveles más altos de carbohidratos, fibra, magnesio, potasio, folato, antioxidantes y fitoquímicos. Se ha reportado que los vegetarianos, en general,tienen menores índices de masa corporal que los no vegetarianos, así como tasas más bajas de muerte por enfermedad isquémica del corazón, niveles más bajos de colesterol en sangre y menor presión arterial así como tasas más bajas de hipertensión, diabetes tipo 2 y cáncer de próstata y colon.

Históricamente, muchos de los datos científicos recolectados sobre la deficiencia de nutrimentos clave en los vegetarianos ha incluido evidencia de una carencia de proteínas, hierro, cinc, calcio, vitaminas A, B2 (riboflavina), B12 y D, ácidos grasos ω-3 y yodo, pero la investigación más reciente muestra que tanto las dietas vegetariana como vegana pueden cubrir las recomendaciones actuales para todos estos nutrimentos (a pesar de que el debate continúa sobre la vitamina B12, especialmente con la dieta vegana, pues los resultados no son concluyentes).

Aunque los pacientes con PKU siguen una dieta tipo vegana, algunos de los componentes de las dietas veganas usuales (como cereales y nueces) están restringidos en estos pacientes debido a su alto contenido de proteínas. Estos alimentos son ricos en micronutrimentos y, por lo tanto, una dieta vegana normal podría cubrir las recomendaciones de estos nutrimentos, mientras que una dieta PKU podría no hacerlo. En algunos casos, el uso de alimentos fortificados o suplementos puede ser útil para cubrir los niveles recomendados para nutrimentos individuales. A pesar de esto, el Comité de Nutrición de la Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (ESPGHAN, por sus siglas en inglés) ha sugerido recientemente que los infantes y niños jóvenes que reciban una dieta vegetariana deberían recibir una cantidad suficientes (aproximadamente 500 ml) de leche (humana o fórmula) y productos lácteos, basándose principalmente en las posibles deficiencia dietarias que afectan el crecimiento en los primeros 2 años de vida postnatal.

En la planeación de las dietas veganas, los infantes veganos alimentados al seno pueden requerir suplementos de vitamina B12 si la dieta materna es inadecuada; los infantes de mayor edad pueden requerir suplementos de cinc y fuentes confiables de hierro y vitaminas B12 y D. De acuerdo a algunos estudios, dichos niños pueden tener niveles particularmente bajos de calcio. Adicionalmente, la biodisponibilidad de cinc y hierro de los alimentos de origen vegetal puede ser baja. Las necesidades de proteínas son ligeramente más altas para los niños veganos, pero son fácilmente cubiertas con una dieta variada que proporcione la cantidad adecuada de energía. Se debe prestar especial atención a las prácticas dietarias que aumentan la absorción de cinc y hierro de los alimentos vegetales. Además, debe enfatizarse las buenas fuentes del ácido graso ω-3, ácido linolénico, para aumentar la síntesis de el ácido graso de cadena larga, ácido docosahexaenoico (DHA, por sus siglas en inglés). De acuerdo a esto, los profesionales nutriólogos y dietistas que aconsejan a las familias veganas deben ayudar a que los padres identifiquen buenas fuentes de vitaminas B2 y B12, cinc, calcio y, si la exposición a la luz solar es inadecuada, vitamina D.

En el caso de pacientes con PKU, quienes están en una dieta prescrita, se han observado ingestas más bajas de algunos micronutrimentos (vitaminas A, B2, B6, B12, folato, C y E, selenio, coenzima Q10, hierro, cinc, carnitina y LCPUFA). Aunque no se han reportado consecuencias clínicas mayores, existe un consenso general de que los pacientes con PKU requieren de una orientación dietaria a largo plazo en toda su vida adulta y, en virtud de los beneficios, costos y riesgos potenciales, la suplementación diaria de vitaminas está justificada en estos pacientes.

Se han reportado niveles bajos de colesterol en sangre en los pacientes con PKU, en asociación con algunos polimorfismos genéticos concernientes al metabolismo del colesterol y al estatus de micronutrimentos. Por ejemplo, se han observado partículas más grandes y en menor cantidad de lipoproteínas de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés) aterogénicas con una alta relación cinc a sobre, aunque prácticamente no hay evidencia biológica de soporte. Desde un punto de vista especulativo, el perfil aterogénico generalmente bajo podría ser un contrapeso para el daño potencial de un nivel antioxidante más bajo (aunque los datos con controversiales) y niveles más altos de homocisteína (derivados de la baja ingesta de folatos).

Finalmente, se ha hipotetizado que una dieta vegana podría reducir el riesgo de sufrir enfermedad de Parkinson más adelante en la vida, a través de varios biomecanismos, y esto podría ser particularmente útil en el caso de adultos con PKU en tratamiento. Por tanto, mientras las facetas menos positivas de una dieta tipo vegana pueden ser esperadas y contrarrestadas con suplementación dietaria apropiada, las ventajas también deben ser consideradas.

Ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga

Los LCPUFA preformados, en particular el ácido araquidónico (AA; C20:4n6) y el DHA (C22:6n3), tienen importantes papeles en el desarrollo neurológico. Estudios previos han mostrado que los infantes saludables alimentados al seno tienen mejores desarrollos neurológicos a largo plazo que los infantes alimentados con fórmulas, y esto ha sido atribuido parcialmente a la presencia de LCPUFA preformados en la leche humana, los cuales han sido introducidos recientemente a las fórmulas lácteas.

Los pacientes con PKU representan un grupo vulnerable para quienes la suplementación con LCPUFA durante la infancia puede ser especialmente benéfica. Los infantes están más expuestos a daño neural debido a los picos elevados de Phe en sangre, en el caso de un cumplimiento pobre de una dieta designada, y los LCPUFA pueden ejercer efectos neuroprotectores. Las dietas tipo veganas prescritas usualmente tienden a ser fuentes muy pobres de LCPUFA. Se ha encontrado que tanto los niños como los adultos con PKU tienen un pobre estatus de LCPUFA, particularmente DHA; la adición de DHA, ya sea en preparaciones especiales de LCPUFA o en forma de aceite de pescado, a las dietas de niños mayores con PKU eleva los niveles plasmáticos de estos ácidos grasos, mejorando las respuestas visuales de los niños tratados. También se han visto mejoras en las habilidades motoras finas con la suplementación dietaria de aceite de pescado. El grado al cual dicha suplementación puede afectar el estatus de LCPUFA y la función visual a largo plazo se desconoce, porque en los niños de mayor edad con PKU diferencias bioquímicas y funcionales entre los grupos suplementados y los no suplementados no se han encontrado después de 3 años de que la suplementación cesó.

En infantes con PKU un abastecimiento dietario de LCPUFA previene la caída en concentraciones de DHA, asociadas con una dieta que proporciona fuentes mínimas de LCPUFA, y el estatus temprano de DHA, independientemente de alguna suplementación específica, está asociado con los índices de maduración visual. El grado al cual la suplementación con DHA tomada por mujeres embarazadas con PKU podría beneficiar a sus hijos también se desconoce, aunque los antecedentes teóricos son prometedores. La investigación futura también sería benéfica sobre el estatus de ácidos grasos en adolescentes con PKU (tomando o no una dieta restringida en Phe) a fin de identificar con precisión los cambios asociados a la enfermedad y el posible papel de los LCPUFA.

Enfermedad ósea y fenilcetonuria

La reducción progresiva en la densidad ósea es una complicación bien conocida de la PKU. La patogénesis de esta característica común permanece poco clara. Se han sugerido diferentes y contradictorios mecanismos causantes, como un mal cumplimiento dietario, con la subsecuente elevación del Phe plasmático, y una dieta restrictiva.

Una disminución en la densidad mineral ósea encontrada en todo el cuerpo, el cuello femoral o la columna vertebral (L1-L4) se ha reportado en 31 pacientes adultos con PKU (18 mujeres), con edad promedio 25±5.3 años (19-41 años). En dicho estudio, la densidad mineral ósea promedio fue más baja en el grupo adherente a la dieta (L1-L4 z-score -0.806±1.21) que en aquellos que no se adhirieron a la dieta (L1-L4 z-score -0.367±1.21), aunque esto no fue significativo y se observó a pesar de una ingesta de calcio y niveles séricos de vitamina D significativamente más altos en los pacientes adheridos a la dieta que en los no adheridos (2,594.0±1,125.0 mg/día versus 541.8±471.7 mg/día y 32.7±7.3 ng/ml versus 24.8±7.8 ng/ml, respectivamente).

Recientemente se ha demostrado un incremento en la excreción de marcadores de resorción ósea en pacientes con PKU, consistente con una elevada actividad de los osteoclastos. Este incremento en la resorción ósea no podría ser explicada por deficiencias nutrimentales. La desmineralización ósea con un incremento en la resorción del hueso también ha sido observada en otros desórdenes metabólicos, como las enfermedades de almacenamiento de glicógeno. La fuerza ósea en pacientes con enfermedades de almacenamiento de glicógeno ha estado asociada a la capacidad muscular y es bien conocido que un decremento en la actividad física está asociado con un incremento en la resorción ósea. Como los mecanismos de desmineralización en PKU son poco claros, la osteodensitometría de los pacientes debe ser revisada regularmente, en particular durante la adolescencia. En casos de baja densidad mineral ósea, debe controlarse la ingesta de micronutrimentos, junto con la actividad física, la cual juega un papel crucial en la mineralización de los huesos.

Suplementos de aminoácidos

El tratamiento nutricional de pacientes con PKU está basado en una dieta baja en Phe: alimentos naturales que contienen algo de Phe en combinación con un substituto de proteína (una mezcla de aminoácidos que es libre o baja en Phe) y alimentos especiales bajos en proteínas, para cubrir los requerimientos energéticos del paciente. Es interesante que no existan datos científicos claros que demuestren la eficacia de los suplementos de aminoácidos en la PKU. Sin embargo, como una prueba clínica controlada aleatorizada no sería ética, la conclusión ha sido que el uso de substitutos de proteína debe continuar siendo observada y monitoreada cuidadosamente.

El número de substitutos de proteínas disponibles para los pacientes se ha incrementado constantemente. Actualmente hay más de 20 mezclas disponibles, con un rango notable de diferencias en las composiciones de macronutrimentos y micronutrimentos. La ausencia de Phe es la única constante de estas mezclas; existe una variabilidad en la presencia o ausencia de lípidos, vitaminas y minerales, y el contenido de estos micronutrimentos puede diferir marcadamente de un substituto a otro.

Dos de los puntos a resaltar son los siguientes:

Hay por lo menos 4 diferentes substitutos de proteína disponibles para infantes entre 0 y 12 meses; tres de estos contienen PUFAs (uno de ellos contiene DHA pero no AA) y uno no los contiene, aunque si contiene 20% de sacarosa, lo que no cumple con las recomendaciones de las autoridades de salud en múltiples países. Además de estas consideraciones, la composición de cada uno de los 4 productos cumple los requerimientos de los recién nacidos.

Para infantes, adolescentes y adultos existen muchos productos disponibles, con amplias diferencias en composición y presentación. Esto representa una gran ventaja para los pacientes, pues pueden escoger el producto que mejor cubre sus necesidades. Mientras la multiplicidad de disponibilidad de productos proporciona la oportunidad para que los pacientes cumplan con el consumo del suplemento, hace más complicado equilibrar la dieta. El contenido de lípidos puede variar del 0%-2% hasta el 53% del contenido total de energía del substituto, lo cual puede tener un impacto en la absorción de vitaminas liposolubles; por ejemplo, la ingesta de vitamina A puede ser calculada por la cantidad de suplementos de aminoácidos consumidos por el paciente, pero la cantidad absorbida dependerá de la proporción de lípidos en el suplemento. Los suplementos más recientes tienden a ser más concentrados, con una proporción muy alta de aminoácidos como parte de la composición de macronutrimentos (hasta casi el 80% en algunos productos, con menos del 2% de grasas). Como es raro que los suplementos de aminoácidos estén planeados para ser consumidos concomitantemente con lípidos, podemos especular que los pacientes que toman suplementos libres de lípidos pueden tener una deficiencia de vitamina A, aunque esto todavía deberá ser probado en estudios a largo plazo.

Estatus antioxidante

El estrés oxidativo, el cual se define con un desbalance entre las defensas antioxidantes totales y las especies reactivas formadas en los tejidos, es un evento importante que ha estado asociado con la patogénesis de los desórdenes neurodegenerativos. También se observa comúnmente en algunos errores innatos del metabolismo intermedio.

Las dietas restringidas en los pacientes con PKU pueden alterar su estatus antioxidante como resultado de deficiencias en selenio o coenzima Q10. Como consecuencia, se ha mostrado que la peroxidación de lípidos, la reactividad antioxidante total y la actividad de la enzima glutatión peroxidasa fueron significativamente alteradas en pacientes con PKU no tratada, al momento del diagnóstico. Dado que hay una relación entre el estatus antioxidante y el envejecimiento, parece muy importante que se de seguimiento al estatus antioxidante de pacientes con PKU y corregir sus deficiencias nutrimentales en selenio y vitamina E, entre otros, aún si una prueba de suplementación con cócteles de vitaminas antioxidantes no ha podido confirmar la eficacia contra la enfermedad de Alzheimer o el deterioro cognitivo en el anciano (los estudios continúan y dan gran importancia al estatus tanto de vitaminas como de minerales).

En conclusión, a pesar de la aparición de nuevos tratamientos, la dieta restringida en Phe permanece como un pilar del tratamiento de PKU. El manejo nutricional de PKU se ha vuelto más complejo con la multitud de substitutos de aminoácidos disponibles y con los diferentes temas nutricionales que han surgido, tales como PUFA, deficiencias de micronutrimentos, enfermedad ósea y estatus antioxidante. La orientación dietaria a largo plazo así como el monitoreo permanente del estado nutricio de los pacientes con PKU debe ser parte de un programa de seguimiento de por vida.