Acidosis inducida por la dieta y cáncer

La relación entre dieta y cáncer es bien conocida. La ingesta dietaria es claramente el factor epigenético externo o ambiental más grande capaz de regir el desarrollo o el mantenimiento del cáncer. El Instituto Estadounidense para la Investigación en Cáncer (AICR, por sus siglas en inglés) ha publicado numerosos estudios que demuestran asociaciones entre los hábitos dietarios y el riesgo de cáncer. Los hallazgos recomiendan un incremento o consumo regular de verduras, frutas, granos enteros y leguminosas, mientras se desmotiva el consumo excesivo de alimentos y bebidas azucarados o densos en energía, carnes rojas y procesadas, así como alimentos salados procesados.

La acidez es un factor bien conocido asociado con el cáncer. Los niveles más bajos de pH en el espacio extracelular promueven el potencial invasor y metastásico de las células cancerosas. La acidez extracelular es principalmente generada por las células tumorales debido a un incremento en la producción de protones [H+] y ácido láctico. Este fenómeno es distinto de la ‘acidez’ causada por una dieta ácida o acidogénica, que es determinada por el balance entre los constituyentes dietarios formadores de ácido y formadores de base. La mayoría de las frutas y verduras son alimentos que producen basicidad dado que los productos metabolizados son precursores de aniones orgánicos tales como citrato, succinato y bases conjugadas de ácidos carboxílicos. El metabolito final de estos precursores es el anión bicarbonato.

Los aminoácidos que contienen azufre, metionina y cisteina, típicamente encontrados en las carnes, el huevo y los lácteos, son oxidados en ácido sulfúrico, el cual es un productor de acidez. Los aminoácidos catiónicos como lisina y arginina pueden ser productores de ácido si su contraparte aniónica es cloruro, sulfato o fosfato. Sin embargo, si el componente aniónico es un ácido orgánico metabolizable (glutamato o aspartato) casi no hay impacto en la acidez sistémica.

Se sabe que otros factores dietarios influyen en el estatus ácido-base también. Se ha reportado que el cloruro de sodio es un factor causante e independiente para la inducción de la acidosis metabólica en una manera dependiente de la dosis. Por el contrario, las sales de potasio, y en menor grado la de magnesio, sirven como un efecto compensatorio en la excreción neta de ácido y ayudan a promover el balance alcalino.

La ingesta dietaria acidogénica tal como el consumo elevado de proteína puede tener un efecto inmediato en el incremento de la producción neta de ácido, mientras que el consumo lactovegetariano bajo en proteínas puede resultar en una excreción neta de ácido significativamente reducida. La carga de ácido dietético de corto plazo puede causar un desequilibrio ácido-base temporal, pero es rápidamente compensado y no tiene un efecto clínico medible. Una dieta acidogénica persistente, sin embargo, eleva la probabilidad de un exceso de protones y niveles crónicamente más bajos de bicarbonato sérico si los procesos compensadores se vuelven menos eficientes y no son resueltos por los ajustes en la dieta. Los efectos potenciales a largo plazo de las dietas acidogénicas son agravados por la reducción de la función renal típica de el envejecimiento.

El pH sanguíneo derivado de las dietas acidogénicas crónicas se ha reportado cercano al rango fisiológico inferior (7.36-7.38) y no al límite superior (7.42-7.44). Específicamente, las dietas acidogénicas persistentes tienen el potencial de causar pequeños decrementos en el pH de la sangre y del bicarbonato en plasma, pero no más allá del rango fisiológico normal. Esta condición se describe como ‘inducida por la dieta’, ‘de bajo grado’ o ‘acidosis metabólica crónica’ y algunas veces como ‘acidosis latente’. La acidosis inducida por la dieta es distinta de la acidosis metabólica clínica en que la acidosis metabólica clínica ocurre cuando factores diferentes a solamente una dieta acidogénica contribuyen a la incapacidad del sistema para compensar por las perturbaciones en los protones sanguíneos, resultando típicamente en un pH sanguíneo por debajo de 7.35. Los efectos patofisiológicos de la acidosis metabólica clínica son bien conocidos, mientras que el verdadero impacto patofisiológico de la acidosis de largo plazo inducida por la dieta no se comprende del todo; por ejemplo, no se sabe si la acumulación de [H+] por la acidosis inducida por la dieta puede ser almacenada a nivel celular si no juega un papel en la disminución del pH sanguíneo o si es compensada por la función renal o respiratoria competente. Los estudios del impacto de la acidosis metabólica clínica en los sistemas biológicos pueden arrojar información hacia el entendimiento de los efectos de la acidosis inducida por la dieta dado que examinan cómo el desequilibrio ácido-base causa estrés fisiológico e influye en las rutas metabólicas activas en los procesos de enfermedad.

Es generalmente comprendido que la condición de cáncer evoluciona a partir de cambios genéticos y epigenéticos en la célula normal. Tanto factores microambientales como sistémicos ejercen presiones selectivas que ayudan al inicio o empeoramiento de los tumores. El desequilibrio ácido-base está considera como un tipo de estrés sistémico. Con la comprensión de que las dietas acidogénicas de largo pazo ejercen estrés fisiológico crónico, los científicos se preguntas si la acidosis inducida por la dieta puede incrementar el riesgo de cáncer o promover los tumores existentes.

Cortisol

Cortisol y el balance ácido-base

El balance ácido-base en el cuerpo incluye la producción adrenal de cortisol. Cuando los niveles de bicarbonato [HCO3–] son bajos, los riñones aumentan la actividad de glutaminasa y disparan la producción de cortisol. Estudios en animales y humanos han reportado que los niveles de cortisol sistémicos son aumentados por la alteración ácido-base a través de acidosis metabólica inducida. La acidosis parece mediar la actividad de cortisol a través del eje pituitaria-corteza adrenal-glutaminasa renal I. La inducción dietaria de acidosis incrementa las concentraciones séricas de cortisol. En los humanos adultos sanos, el cortisol en suero y saliva es incrementado significativamente unas pocas horas después de una comida alta en proteína y los niveles de cortisol son dependientes del contenido de proteína de las comidas.

Un estudio diseñado para neutralizar el efecto acidogénico de una dieta ‘occidental’, caracterizada por el alto consumo de carne, sal, azúcares y grasa, y proporcionalmente baja en el consumo de frutas, verduras y granos enteros, analizó la relación de dicha dieta con los niveles de cortisol y el estatus ácido-base en 6 hombres y 3 mujeres sanos a los que se midió las concentraciones de cortisol en suero y orina junto con los niveles de metabolitos de cortisol (tetrahidrocortisona y tetrahidrocortisol) en la orina de individuos a los que se reemplazó el cloruro de sodio y cloruro de potasio con cantidades equimolares de bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio en una dieta similar; dentro de las primeras 24 horas, el cortisol urinario y plasmático así como los correspondientes metabolitos fueron significativamente más bajos, señalando una menor producción y actividad de cortisol. El pH urinario y los niveles de bicarbonato de sodio en suero se incrementaron, mientras el pH del suero permaneció estable.

No todos los estudios reportan una correlación positiva entre las dietas altas en proteína, potencialmente acidogénicas, y los niveles de cortisol. Estos estudios no valoraron el balance ácido-base en sus poblaciones experimentales, por lo que es difícil confirmar si son directamente comparables con los hallazgos que asocian la ingesta dietaria acidogénica y el incremento en la producción de cortisol. Es factible que factores como género e índice de masa corporal (BMI, por sus siglas en inglés) sean inconsistencias relevantes entre los varios reportes.

Muchos de estos estudios sugieren que puede haber un papel para la acidosis inducida por la dieta en la modulación de los niveles sistémicos de cortisol, y que la neutralización de la carga de ácido a través de la alcalinización puede reducir los niveles de cortisol. Adicionalmente, la mayoría de los estudios que evalúan el papel de la ingesta acidogénica en el cortisol demuestran que las intervenciones tienen un agudo efecto dependiente de la dosis sobre los niveles de cortisol, sugiriendo una dinámica directa o estrechamente asociada entre el estatus ácido-base y los niveles sistémicos de cortisol. Finalmente, los estudios muestran que la acidosis inducida por la dieta es leve y la subsecuente inducción de la actividad del cortisol, aunque más alta en las concentraciones séricas, es subclínica y dentro del rango sérico normal. Si había consecuencias patofisiológicas, podrían ser derivadas solamente de condiciones crónicas o persistentes mantenidas con una dieta acidogénica.

Bioactividad de cortisol en cáncer

No hay un mecanismo claro que asocie la bioactividad del cortisol directamente con la carcinogénesis, pero los estudios han reportado que la señalización del cortisol puede ejercer influencia biológica en los tumores existentes. Los tumores de próstata independientes de andrógenos y expresando altos niveles del receptor de andrógenos pueden ser estimulados por el cortisol y su metabolito cortisona, resultando en la promoción y proliferación del crecimiento. El mecanismo para esta interacción es hecho posible debido a una mutación en el receptor de andrógenos que favorece el enlace ‘promiscuo’ de moléculas señalizadoras adicionales como los glucocorticoides. En algunos estudios sobre cáncer de mama, los glucocorticoides suprimen el crecimiento mediante el bloqueo de la progresión del ciclo celular. La inhibición del tumor parece ser dependiente del andrógenos al menos en algunas lineas celulares. En el cáncer de colon, la señalización del cortisol inhibe la actividad enzimática de 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa 2 (11βHSD2) lo cual previene la activación del promotor de tumor ciclooxigenasa-2 (COX-2), un marcador temprano de activación para la carcinogénesis de colon. La diversidad de respuestas de tumores a la señalización de los glucocorticoides sugiere que la relación entre la actividad hormonal y la regulación tumoral es dependiente del receptor.

Cortisol y el metabolismo de triptófano

El cortisol activa la ruta del metabolismo del triptófano, la cual es realizada por enzimas limitantes de tasa del catabolismo de triptófano, 2,3-dioxigenasa (TDO) e indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO). El cortisol estimula directamente la activación de TDO y puede aumentar indirectamente la actividad de IDO a través de señalización de citocinas inflamatorias tales como el interferón gamma. La producción excesiva o crónica de cortisol, adquirida por un estilo de vida dietario ‘occidental’ podría jugar un papel en el aumento de la ruta del metabolismo del triptófano y regir los eventos moleculares posteriores que promueven la carcinogénesis.

El producto de la actividad de TDO e IDO, las kynureninas, tienen varios papeles en la promoción de la tumorigénesis. Las kynureninas inhiben la activación de las células T efectoras cuando los niveles de triptófano están bajos. La incapacitación de la función de las células T efectoras se ha sugerido como un componente importante en el aumento de la vulnerabilidad al desarrollo de tumores. El metabolismo de triptófano también promueve la tolerancia inmune de las células presentadoras de antígeno (APC, por sus siglas en inglés) profesionales, las cuales son críticas en la activación de otras células inmunes. Finalmente, las kynureninas se unen al receptor de hidrocarburos arilos (AHR, por sus siglas en inglés), el cual media la señalización de TDO e IDO en las células T reguladoras. El AHR activado suprime la estimulación de las células T reguladoras involucradas en la inhibición del desarrollo temprano de tumor. La conexión entre el hipercorticoidismo de bajo grado inducido por la dieta y el efecto en el metabolismo del triptófano para subsecuentemente promover el desarrollo del tumor no ha sido adecuadamente explorada. Se desconoce que otros factores pueden aumentar, regular o atenuar estos eventos de señalización, pero una reducción persistentes de la capacidad de vigilancia inmune efectiva, promovida indirectamente por la acidosis inducida por la dieta podría cultivar las condiciones microambientales favorables para que las células oncogénicas desarrollen su potencial metastásico.

Cortisol y resistencia a la insulina

La bioactividad estimulada del cortisol regida por la acidosis inducida por la dieta puede ser un factor en el síndrome metabólico, mediante la promoción de la resistencia a la insulina. El hiperglucocorticoidismo crónico estimula la obesidad visceral mientras reduce la sensibilidad a la insulina principalmente en los adipocitos viscerales que parecen ser más sensibles al cortisol que los adipocitos subcutáneos debido a niveles más altos de expresión de los receptores glucocorticoides. Los adipocitos viscerales también exhiben mayor actividad de 11βHSD2, la cual convierte la cortisona en cortisol bioactivo. Los glucocorticoides estimulan a los adipocitos viscerales a incrementar la actividad de las lipoproteína lipasas, al tiempo que simultáneamente suprimen la captura de glucosa mediada por insulina. Este fenómeno sugiere que los adipocitos activados por cortisol son menos eficientes en el almacenamiento de ácidos grasos, lo que tiende a incrementar el nivel de ácidos grasos libres en circulación y contribuye a disminuir la sensibilidad a la insulina.

La señalización glucocorticoide promueve la resistencia a la insulina también a través de otras rutas de señalización. La translocación del transportador de glucosa estimulado por insulina 4 (GLUT-4, por sus siglas en inglés) a la superficie celular del tejido adiposo es suprimida por glucocorticoides. El cortisol inhibe directamente la secreción de insulina en las células beta pancreáticas. Finalmente, el cortisol puede reducir la vasodilatación de las células endoteliales mediada por insulina y suprime la captura periférica de glucosa regida por insulina.

La resistencia a la insulina asociada a la acidosis a través de la actividad del cortisol puede resultar en la secreción compensatoria de insulina pancreática y mayores niveles de insulina en circulación sérica, una condición conocida como hiperinsulinemia. Estudios epidemiológicos han mostrado una correlación positiva entre los niveles de insulina en circulación y el incremento en el riesgo y patogénesis de cánceres colorrectal y pancreático, cánceres del endometrio, cáncer de riñón y cáncer de mama. Los estudios longitudinales han reportado un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres con hiperinsulinemia. Estudios en humanos han confirmado los datos experimentales que muestran que la insulina inyectada promueve la tumorigénesis en modelos animales de cáncer de colon y de mama. La deficiencia de insulina o el bloqueo de insulina reduce la incidencia o progresión tumoral y es reversible con la reintroducción de insulina. Varios de los hallazgos concluyen que la hiperinsulinemia es un factor de riesgo independiente de obesidad y diabetes.

La insulina es una hormona pleiotrópica con propiedades mitogénicas y metabólicas. Esta se une con la mayor afinidad a su propio receptor (IR, por sus siglas en inglés) y con menor afinidad al receptor del factor de crecimiento tipo insulina 1 (IGF-1). El receptor de insulina existe en dos isoformas, IR-A e IR-B (por sus siglas en inglés). IR-A es expresado a niveles más bajos que IR-B, pero tiene mayor actividad mitogénica cuando es estimulado por insulina. Adicionalmente, ambas isoformas del receptor de insulina pueden formar complejos heterodiméricos con el receptor de IGF-1. El receptor híbrido IR-A/IGF-1 es expresado en todos los tejidos humanos y se une a la insulina con gran afinidad. La activación de estos receptores por insulina estimula la transformación celular y promueve la malignidad. La insulina promueve la proliferación y migración celular así como la supervivencia celular, principalmente a través de la ruta de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK, por sus siglas en inglés) y algunas veces a través de la ruta de la fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K, por sus siglas en inglés). Se ha propuesto que las células expuestas crónicamente a niveles de insulina aún moderadamente elevados pueden experimentar la proliferación celular y subsecuentemente incrementar el riesgo de transformación maligna. Así, la acidosis persistente inducida por la dieta, favorable para el mantenimiento de niveles elevados de cortisol, podría apoyar el desarrollo de tumor sensibilizado a la insulina.

Factor de crecimiento tipo insulina 1

Los estudios que han examinado la relación entre la acidosis inducida por la dieta y el IGF-1 tienen resultados variables. La inducción aguda de acidosis sistémica parece reducir los niveles séricos de IGF-1. La inducción de corto plazo (5-7 días) de acidosis metabólica en sujetos machos humanos utilizando cloruro de amonio (NH4Cl) causa una reducción significativa en los niveles de IGF-1 en suero, confirmando los resultados de un estudio animal realizado bajo parámetros similares. Un adulto en ayuno por 5-10 días induce una acidosis metabólica leve y parece tener el efecto de reducir las concentraciones plasmáticas de IGF-1 también. Los niveles de IGF-1 en plasma se duplican por el tratamiento con bicarbonato en individuos con acidosis tubular renal. En sujetos sanos, sin embargo, la neutralización de la acidosis inducida por la dieta con el tratamiento con bicarbonato por un período de 7 días no tiene un impacto significativo en los niveles de IGF-1.

El consumo elevado de proteína por largos periodos de tiempo (meses a años), que promueve una mayor producción neta de ácido y la subsecuente acidosis metabólica latente o de bajo grado, parece tener el resultado opuesto al de los estudios de corto plazo en los niveles de IGF.1, Estudios conducidos por 12 semanas o más revelaron una fuerte correlación entre el incremento de la proteína dietaria y los mayores niveles séricos de IGF-1, sugiriendo al menor que los hábitos dietarios de largo plazo, no las perturbaciones de corto lazo, impactan significativamente las concentraciones de IGF.1 en suero. Otro estudio epidemiológico en hombres sanos de mediana edad y de la tercera edad, concluyó que mientras el consumo de proteína estuvo correlacionado positivamente con los niveles séricos de IGF.1, el hallazgo era solamente consistente en los individuos con un BMI <25 Kg/m2. No hubo una relación significativa entre el consumo de proteína y los niveles de IGF.1 en los individuos obesos (BMI >25 Kg/m2). El estudio también reportó que aún cuando el consumo de proteína incrementó los niveles de IGF-1 en suero, hubo una disminución dependiente de la edad en los niveles generales de IGF-1. Los hallazgos sugieren un potencial para que las dietas acidogénicas eleven el IGF.1, pero otros factores complican esta dinámica y por tanto se requieren estudios adicionales. Aunque es razonable predecir que los individuos en estos estudios a largo plazo han desarrollado una acidosis de bajo grado a partir de sus dietas, no significa que la acidosis sea un regidor del estímulo al IGF-1. Adicionalmente, si la acidez inducida por la dieta estimula el IGF.1, como sugieren los estudios dietarios de largo plazo, no se ha determinado aún si esto ocurre directa o indirectamente a través de la señalización del cortisol.

Se ha mostrado que la unión del IGF-1 al receptor de insulina inhibe la apoptosis e incrementa la proliferación de células diana, asociando así su actividad señalizadora al riesgo de diferentes formas de cáncer. Varios estudios de caso-control han demostrado una posible relación entre la bioactividad de IGF-1 y diferentes cánceres, incluyendo de próstata, colorrectal y mama. Las concentraciones séricas de IGF.1 en la población caso de los estudios fueron relativamente consistentes con los rangos medidos en los estudios previamente discutidos que evaluaron los efectos del consumo de una dieta ‘occidental’ en los niveles de IGF-1. Los niveles medios de IGF-1 de unos 200 ng/ml en individuos menores a 70 años de edad estuvieron típicamente asociados con dietas altas en proteínas (≈90-105 g/día).

Adipocinas

Leptina

La leptina es una adipocina hormonal derivada del adipocito que juega un papel en la regulación del peso corporal y el balance de energía en la hipotálamo. La acidosis metabólica modula el metabolismo de lípidos en los adipocitos. La acidosis reduce las concentraciones de leptina en los adipocitos en cultivo. En ratas Wistar urémicas, la suplementación con bicarbonato de sodio parece incrementar (aunque no de manera significativa) los niveles de leptina Un estudio en pacientes con enfermedad renal crónica (CKD, por sus siglas en inglés) con acidosis metabólica reveló que la leptina en suero fue incrementada significativamente al tratar a los pacientes con una dosis diaria baja a moderada (0.05-0.20 g/Kg) de bicarbonato de sodio. El reporte concluyó que la reversión de la acidosis incrementa la leptina sérica o que la acidosis metabólica enmascara los niveles de leptina en suero.

Los estudios que comparan la leptina sérica entre individuos sanos que consumen dietas de tipo acidogénico y aquellos consumiendo dietas más alcalinas han mostrado hallazgos mixtos y variables. Un estudio en hombres y mujeres comparó los niveles séricos de leptina entre un grupo de 279 personas consumiendo una dieta rica en pescado y un grupo de 329 personas consumiendo una dieta vegana. El consumo de pescado hace que la dieta sea productora neta de ácido. Ambos grupos tenían valores de BMI similares El estudio fue consistente con hallazgos de investigaciones in vitro y en animales, al reportar que la dieta rica en proteínas estuvo asociada con niveles significativamente más bajos de leptina en suero que en los individuos en la dieta vegana, independientemente de la edad. Sin embargo, otro estudio que midió los niveles de leptina en suero en más de 50 mil participantes sanos reportó una correlación positiva con el consumo de una dieta ‘occidental’, al menos en el quinto quintil de la población de estudio. Otros estudios no han observado una asociación positiva entre la ingesta dietaria y los niveles séricos de leptina después de ajustar para ingesta de energía, género, edad y BMI. Estos reportes ilustran la relación profunda y compleja entre las dietas acidogénicas y las concentraciones de leptina en suero, en humanos.

La acidosis fisiológica puede influir indirectamente en la actividad de leptina a través de la señalización del cortisol en la obesidad, la cual es una condición que se predice como asociada con el balance ácido-base mal regulado. El estatus ácido-base afecta los niveles de cortisol; a su vez, el cortisol estimula la síntesis y secreción de leptina directamente de los adipocitos. Las concentraciones plasmáticas de leptina están correlacionadas positivamente con la masa adiposa corporal en los humanos. Se ha mostrado que la leptina regula negativamente los niveles de cortisol en ratones y humanos sanos, implicando a la leptina como un factor antiobesidad. En humanos, la atenuación de leptina por el cortisol parece ser un factor más importante en mujeres. Los niveles séricos de leptina son paradójicamente altos, sin embargo, en los individuos obesos. Este fenómeno es posiblemente debido a una resistencia adquirida a la señalización de leptina, que eventualmente ocurre en el estado obeso. En promedio, las concentraciones de leptina en plasma son 10 veces más altas en los individuos obesos, comparadas con las de los individuos delgados (en peso adecuado).

Los niveles elevados de leptina en plasma en la obesidad pueden contribuir a la incidencia de cáncer. La leptina ha sido implicada como un componente funcional del carcinoma mamario en ratones deficientes en p53 tipo silvestre. Estudios epidemiológicos, animales e in vitro han demostrado que leptina está asociada con el cáncer de mama, el cáncer de próstata, cánceres ginecológicos, cánceres gastrointestinales y leucemia. La leptina tiene numerosas dianas moleculares, permitiendo un efecto multifuncional. La leptina funciona como un mitógeno y se sabe que estimula las células tumorales de mama, líneas celulares tumorales de próstata así como células colónicas y hepáticas. Es factible que la señalización de leptina active la ruta de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK, por sus siglas en inglés) a través de la unión del receptor de leptina Ob-Rb (Receptor obeso B). La leptina también puede aumentar la proliferación celular a través de la proteína quinasa C alfa (PKC-α, por sus siglas en inglés). También se ha demostrado que leptina se une al receptor de estrógeno y estimula la biosíntesis de estrógeno por inducción de la actividad de aromatasa. Otras actividades funcionales permisivas de cáncer en la leptina incluyen la promoción de la angiogénesis, la apoptosis y la migración celular.

Adiponectina

El balance ácido-base puede jugar un papel en la modulación de los niveles séricos de la adipocina hormonal adiponectina. La adiponectina regula múltiples procesos metabólicos y es expresada exclusivamente en los adipocitos maduros y circula en el plasma. Numerosos estudios humanos y animales han reportado una fuerte correlación entra la dieta y los niveles de adiponectina en suero. Los niveles séricos más altos de adiponectina están asociados típicamente con la dieta ‘mediterránea’, conocida por la elevada ingestión de frutas y verduras y cantidades bajas a moderadas de carnes rojas. Se cree que otros factores nutricionales tales como la cantidad y tipo de ácidos grasos consumidos influyen en la adiponectina en suero, pero los mecanismos de la regulación de adiponectina inducida por la dieta no se comprenden del todo. Uno de los pocos estudios que demostró el papel del desequilibrio ácido-base en la regulación de las concentraciones de adiponectina fue una prueba clínica de intervención para medir los niveles séricos de adiponectina en individuos sanos a los que se indujo una acidosis metabólica transitoria. Veinte mujeres sanas completaron un curso de 7 días de cloruro de amonio oral, resultando en una reducción en el bicarbonato en suero y la subsecuente reducción en el mRNA y proteína de adiponectina en suero. Esto fue confirmado en adipocitos cultivados, en donde la acidosis inhibió la transcripción de adiponectina, sugiriendo que un mecanismo sensible al pH a nivel celular puede influir en la regulación de la producción de adiponectina.

Se considera que niveles séricos bajos de adiponectina son permisivos para el desarrollo del cáncer. Se han observado niveles reducidos de adiponectina en suero en los pacientes con cánceres de mama o gástricos, y simultáneamente se han asociado al estilo de vida dietario. La adiponectina elevada en suero puede ser protectora contra el cáncer como un antiproliferativo a través del enlace directo de otros factores de crecimiento, tales como el factor de crecimiento derivado de plaquetas BB (PDGF-BB, por sus siglas en inglés), el factor de crecimiento tipo factor de crecimiento epidérmico ligador de heparina (HB-EGF, por sus siglas en inglés) y el factor de crecimiento de fibroblasto básico (bFGF, por sus siglas en inglés), restringiendo así la biodisponibilidad. Esto ha sido demostrado en un estudio en ratones, en donde la adiponectina hizo más lento el crecimiento del tumor a través de su efecto inhibidor en la neovascularización tumoral.

Además de su interferencia con la señalización proliferativa, la adiponectina media sus efectos reguladores a través de 2 receptores, AdipoR1 y AdipoR2. La señalización a través de estos receptores estimula la actividad de la proteína activada por adenosina monofosfato quinasa (AMP-k, por su siglas en inglés) y el receptor activado por el proliferador del peroxisoma alfa (PPARα, por sus siglas en inglés), las cuales rigen la captura celular de glucosa y la oxidación de ácidos grasos. A través de este mecanismo, acoplado con la asociación del receptor AdipoR1 con el receptor de insulina, se ha propuesto que la adiponectina aumenta la transducción de señal para promover la sensibilidad a la insulina. Aunque es necesario un mejor entendimiento, la evidencia sugiere que el estatus ácido-base mantenido a través de la ingesta dietara podría promover la carcinogénesis o la progresión tumoral a través de la desregulación de la señalización de adiponectina.

Ácido láctico

Una discusión muy reciente sobre el papel de la acidosis inducida por la dieta en la patofisiología introduce la hipótesis de que las dietas acidogénicas persistentes u ‘occidentales’ derivan en la acidosis metabólica latente o de bajo grado, el subsecuente desequilibrio en el balance ácido-base y la producción de ácido láctico a nivel celular. Estos eventos parecer ser críticos precursores para múltiples condiciones, enfermedades y envejecimiento. La premisa explica que el incremento en [H+] se acumula persistentemente en la matriz mitocondrial sin contribuir a la producción de ATP. Se teoriza que esta dinámica inhibe la producción mitocondrial de energía (MEP, por sus siglas en inglés) a través de la inhibición del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA, por sus siglas en inglés, también conocido como ciclo de Krebs, entre muchos otros nombres). La inhibición del MEP resulta en la desviación de electrones necesarios para completar la cadena de transporte de electrones y hacia la reducción de oxígeno para formar especies reactivas de oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés) como especies de oxígeno radical libre o peróxidos. Como el ciclo continúa, las células vulnerables desarrollar una capacidad reducida para restablecer el balance homeostático y están sujetas a un incremento en el estrés oxidativo intracelular.

El estrés oxidativo generado por las ROS tiene múltiples efectos que causan daño a las membranas celulares y de organelos, los grupos sulfhidrilos en las proteínas y entrecruzamiento o fragmentación de ribonucleoproteínas en el DNA. La mutagénesis del DNA a través del estrés oxidativo persistente se acepta generalmente como un mecanismo mayor detrás de la carcinogénesis y la progresión del cáncer. El daño oxidativo al DNA ha sido asociado con el cáncer de mama, el carcinoma hepatocelular y el cáncer de hígado, y el cáncer de próstata. El estrés oxidativo en correlación con la obesidad puede manifestar y tener efectos patogénicos significativos dentro de las primeras 2 décadas de vida. Aunque el estrés oxidativo puede ser medido directa e indirectamente a través de varios métodos, es mucho más difícil diferenciar entre el inducido por la dieta acidogénica y la producción endógena de ROS acoplada con el estatus antioxidante y otros factores moleculares que pueden impactar el estado estable oxidativo.

Activación del osteoclasto

Aunque no comprendido del todo, se considera que el efecto a largo plazo de la acidosis inducida por la dieta tiene un impacto en los osteoclastos óseos. Las concentraciones séricas de [HCO3–] pueden ser solo parcialmente responsables de la neutralización de la acidez y pueden ser suplementadas por las reservas alcalinas del tejido blando y el hueso. La resorción osteoclástica de minerales es un mecanismo propuesto en el amortiguamiento de la acidosis sistémica. Hallazgos in vitro que han demostrado los mecanismos del exceso de [H+] en el tejido óseo es la evidencia más confiable que actualmente rige el concepto de amortiguamiento compensatorio a través de la resorción ósea inducida por acidosis. En osteoclastos cultivados, condiciones de pH bajo induce la degradación de la matriz mineralizada de tejido óseo. La deficiencia de bicarbonato puede ser suficiente para acidificar el medio y promover un influjo neto de protones hacia el hueso, y parece ser necesaria (no solamente condiciones de pH reducido, las cuales podrían ser inducidas por acidosis respiratoria) para estimular el eflujo de calcio [Ca2+] desde el hueso.

La estimulación de la resorción osteoclástica por la acidosis inducida por la dieta es mediada a través de la señalización del activador de receptor del ligando del factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas (NF-κB, por sus siglas en inglés) o RANKL, por sus siglas en inglés. Se sabe que la señalización de RANKL promueve la diferenciación del osteoclasto y activa varias rutas mitogénicas que son frecuentemente operacionales en las células tumorales, incluyendo p38, MAPK, AP-1, c-Jun y Akt/PKB. La expresión de RANKL también se ha observado en tejido linfoide, músculo esquelético, timo, hígado, colon, intestino, corazón, cerebro y en las glándulas adrenal y mamaria. Se ha demostrado que la señalización de RANKL en modelos ratón promueve la tumorigénesis en tejido se mama y pulmón. NO se sabe, sin embargo, si la acidosis sistémica induce la actividad de RANKL en otros tipos celulares además de los osteoclastos.

Uno de los factores de transcripción más fuertemente estimulados por RANKL en los osteoclastos es el factor nuclear de la proteínas de células T activadas (NFATc1, por sus siglas en inglés). Una vez expuestos al pH acídico extracelular, las reservas citosólicas de [Ca2+] en los osteoclastos incrementan la localización intracelular del factor de transcripción nuclear NFATc1 a través de la señalización por calcineurina. El receptor sensible a protones acoplado a la proteína G del cáncer ovárico (OGR1, por sus siglas en inglés), el cual es inducido durante la diferenciación del osteoclasto, ha sido considerado como el mediador primario entre la acidosis y la activación de NFATc1. La señalización de calcineurina no es requerida, sin embargo, para mantener la activación de NFATc1 bajo condiciones acídicas extracelulares y la actividad e NFATc1 es revertida por condiciones alcalinas extracelulares, sugiriendo que la acidosis previene directamente la inactivación de NFATc1 por las quinasas. El NFATc1 tiene muchas funciones en el cáncer y ha sido asociado con la regulación del oncogen c-Myc. Aunque la relación entre la acidosis y la carcinogénesis o promoción tumoral mediadas por RANK/NFATc1 no se ha establecido, la activación crónica de estos factores a través de un estado de desregulación del estatus ácido-base inducido por la dieta puede contribuir al riesgo de cáncer.

En conclusión, aunque la proteína es un factor importante involucrado en la promoción de la producción endógena de ácido, debe quedar claro que disminuir el consumo de proteína no es una estrategia dietaria recomendada para mejorar el balance ácido-base. Existe evidencia científica que apoya el concepto de que la suplementación apropiada de álcali en forma de frutas y verduras sirve perfectamente para neutralizar el exceso de protones producidos por el metabolismo de proteínas. Existe evidencia limitada para sugerir que la acidosis dietaria por si sola es suficiente para incrementar el riesgo de cáncer, pero puede funcionar en concierto con otros factores asociados con el riesgo de cáncer. La obesidad o el síndrome metabólico, que afectan los perfiles de glucocorticoides y adipocinas, y con frecuencia están asociados a la resistencia a la insulina y al estado proinflamatorio, podrían servir también como factores significativos, pues están asociados tanto con la dieta acidogénica o ‘dieta occidental’ y el riesgo de cáncer.

Existen numerosas rutas sistémicas afectadas por la acidosis inducida por la dieta que pueden ser promotoras del cáncer, pero un papel causal no se ha definido del todo. Adicionalmente, la contribución de la acidosis inducida por la dieta a la carcinogénesis sería difícil de medir, especialmente porque los efectos parecen acumularse por un largo periodo de tiempo. No obstante lo anterior, explorar a fondo el papel de la acidosis inducida por la dieta en las rutas moleculares que promueven la carcinogénesis ayudará a provocar y resolver nuevas ideas para mejorar nuestra comprensión del papel del balance ácido-base en la enfermedad humana.