La autofagia o el ‘alimentarse de sí mismo’ es un proceso celular conservado crítico para mantener la homeostasis celular a través de seleccionar proteínas citosólicas alteradas, organelos envejecidos y citosol redundante, aún organismos patogénicos para ser degradados por los lisosomas. Además de su papel crucial en el control de calidad, la autofagia también está involucrada en otras funciones tales como el crecimiento y la diferenciación, la regulación metabólica y como una fuente alternativa de energía luego de una deficiencia de nutrimentos.
Se han descrito 3 formas de autofagia en los sistemas mamíferos: macroautofagia, microautofagia y autofagia mediada por chaperón (CMA, por sus siglas en inglés). Estas 3 formas de autofagia coexisten en la mayoría de las células en un momento dado, aunque la inducción de estas discretas formas de autofagia difiere temporalmente. Por ejemplo, bajo condiciones celulares basales, todas las formas de autofagia funcionan a nivel basal; sin embargo, luego de una deficiencia de nutrimentos, la macroautofagia es inducida primero y adquiere activación máxima a las 6-8 horas de estrés continuo. Si el estrés persiste más allá de las 6.8 horas, la macroautofagia gradualmente disminuye y ocurre la inducción de la CMA, que alcanza su activación máxima a las 12-4 horas y es mantenida hasta que el estrés se disipa. La autofagia puede también ser clasificada cualitativamente, basándose en el tipo de carga que está siendo degradada; por ejemplo, la mitofagia media la degradación mitocondrial, mientras que la ribofagia, la reticulofagia y la pexofagia son requeridas para la degradación de ribosomas, retículo endoplásmico y peroxisomas, respectivamente. Recientemente se ha demostrado que la macroautofagia media la degradación de gotitas de lípidos celulares bajo condiciones basales así como que la macroautofagia es inducida luego de un estímulo lipogénico, por un proceso denominado macrolipofagia.
Tipos de autofagia
La macroautofagia es una ruta degradante de lisosomas que involucra la formación inicial de novo de un fagoforo, que luego agrega membranas adicionales a través de mecanismos poco claros y forma una membrana limitante. La membrana limitante secuestra porciones del citosol destinadas a degradación y eventualmente se sella sobre sí misma para formar un autofagosoma de doble pared. El autofagosoma carece de un ambiente acídico y las enzimas requeridas para la digestión terminal del contenido engullido; así, la degradación del contenido ocurre vía la fusión del autofagosoma con el lisosoma que abastece el ambiente acídico así como una batería de hidrolasas.
La microautofagia involucra el engullir la carga por la membrana lisosomal misma. Vesículas de la membrana sencilla que contienen la carga son pinchadas de la membrana lisosomal y rápidamente degradadas en el lumen del lisosoma.
Una tercera forma de autofagia, la CMA, es altamente específica para un estimado del 30% de las proteínas solubles del citosol. En CMA, las proteínas que contienen una plantilla de reconocimiento, el motivo KFERQ, son reconocidas por el chaperón citosólico hsc70 y dirigidas al lisosoma. En la superficie lisosomal, el complejo proteína-hsc70 es reconocido por el receptor de membrana de la proteína de membrana asociada al lisosoma (LAMP-2A, por sus siglas en inglés); la proteína es luego desdoblada e internalizada en el lisosoma a través del complejo de desplazamiento (también llamado complejo de translocalización) constituido principalmente por el receptor LAMP-2A.
Regulación de la macroautofagia
La inducción de la macroautofagia ocurre luego de condiciones tales como estrés celular o carencia de nutrimentos, llevando a la formación de autofagosomas. La formación de autofagosoma es un proceso complejo y altamente regulado que requiere más de 30 proteínas relacionadas a la autofagia (ATG, por sus siglas en inglés) que han sido identificadas por disección molecular del proceso autofágico a través de cribado genético de levaduras. Estas proteínas ATG forman complejos funcionales que median etapas individuales de macroautofagia: inicio o inducción, nucleación, elongación de membrana, reconocimiento de carga y la fusión de autofagosomas con lisosomas.
La inducción de macroautofagia requiere le activación del complejo de inicio de macroautofagia o la fosfatidilinositol-3-quinasa clase III (PI3K, por sus siglas en inglés), la cual ocurre a través de la liberación de Beclin-1 (ATG6 en la levadura) del complejo Bcl-2-Beclin-1 a través de fosforilación inducida por hambre o estrés de Bcl-2. Beclin-1 es luego reclutada junto con moléculas adicionales, vps15, vps30, vps34, ATG14L y la proteína génica asociada a la resistencia a la radiación ultravioleta (UVRAG, por sus siglas en inglés) para formar el complejo activo PI3K clase III. La activación de PI3K clase III permite la movilización de este complejo de inducción al sitio de la formación del autofagosoma. Un proceso llamado nucleación involucra la movilización de este complejo de iniciación al sitio de la formación de membrana limitante. Adicionalmente, la fosforilación de lípido por el complejo PI3K es crítica para el reclutamiento de moléculas ATG adicionales para el fagoforo, llevando a la elongación de la membrana limitante. La formación de la membrana limitante requiere dos cascadas de conjugación paralelas, la cadena ligera 3 de la proteína 1 asociada al microtúbulo (LC3-I, por sus siglas en inglés) o ATG8 y las cascadas de conjugación ATG5-12 que son similares al sistema de conjugación de ubiquitina involucrando ligasas discretas para la activación y conjugación enzimática de sustratos. Estos eventos de conjugación ocurren en la superficie de la membrana limitante y son cruciales para la elongación de la membrana. La ligasa tipo ubiquitina ATG7 es requerida para la conjugación de ATG5 y ATG12 para formar el complejo ATG5-12. Independientemente, la división y activación de LC3-I citosólica ocurre por la división proteolítica de un residuo cisteinilo por la proteasa ATG4. La LC3-I activada adquiere un residuo fosfatidiletanolamina que luego forma la LC3-II asociada a la membrana a través de una reacción que requiere ATG7, además de la actividad tipo E2 de ATG3. Los mecanismos moleculares de las últimas etapas que median el sellado de la membrana limitante para formar autofagosomas y los eventos de fusión que forman autofagolisosomas son todavía poco claros. Sin embargo, se cree que ATGs adicionales, proteínas SNARE y proteínas Raba si como elementos citoesqueléticos pueden estar involucrados en estos eventos de fusión.
La macroautofagia es regulada centralmente por la serina/treonina quinasa mTOR (objetivo mamífero de rapamicina). Bajo condiciones de privación de nutrimentos o luego del tratamiento con rapamicina, ocurre la inhibición de mTOR, llevando a la activación de las quinasas tipo Unc-51 1 y 2 (ULK, por sus siglas en inglés) que fosforila y activa ATG13 y FIP200 (proteína que interactúa con la familia de quinasa de adhesión focal), llevando a la inducción de la autofagia. El exceso de nutrimentos, en particular aminoácidos, activa mTOR que fosforila e inactiva el complejo ULK-ATG13-FIP200, resultando en el apagado de la autofagia. Otro regulador crucial de la macroautofagia inducida por hambre es c-Jun N-terminal quinasa (JNK, por sus siglas en inglés) que media la fosforilación de Bcl-2 para liberar Beclin-1 en respuesta a la privación de nutrimentos.
Macroautofagia y metabolismo de lípidos
Un papel establecido para la macroautofagia es la degradación de organelos celulares, citosol redundante y proteínas. Sin embargo, solo en años recientes algunos reportes han demostrado una nueva relación entre la macroautofagia y el metabolismo de lípidos, abriendo así una nueva era de investigación.
Macroautofagia y regulación de las reservas intracelulares de lípidos
Una función recientemente reportada de la macroautofagia dentro de los hepatocitos es la degradación de reservas intracelulares de lípidos. Aunque la función lipolítica de los lisosomas se conocía previamente, el mecanismo de entrega de lípidos hacia el lisosoma era poco claro. Los lisosomas contienen numerosas hidrolasas y lipasas que funcionan en un ambiente acídico (pH<5.2) para degradar la carga entregada.
En un reporte reciente se ha demostrado que la entrega de gotitas celulares de lípidos a los lisosomas ocurre a través del secuestro de gotitas de lípidos por los autofagosomas y la fusión subsecuente de estos autofagosomas con lisosomas llevando a la degradación de las gotitas. Estudios en hepatocitos cultivados que carecen de autofagia por inhibición farmacológica con 3-metiladenina o usando interferencia de RNA contra ATG5 y ATG7 han revelado que la inhibición de la macroautofagia deriva en un incremento en la acumulación de triglicéridos (TG, por sus siglas en inglés) hepatocelulares, cuando se compara con los controles. El incremento en la acumulación de TG ocurre tanto bajo condiciones basales como cuando los hepatocitos reciben un estímulo lipogénico, tal como un tratamiento con concentraciones fisiológicas de ácido oleico o luego del cultivo en un medio lipogénico, metionina, y un medio deficiente en colina. Estudios de microscopía electrónica demostraron que la inhibición de la macroautofagia en los hepatocitos y el hígado como un todo lleva a un marcado incremento en el número y tamaño de las gotitas de lípidos, demostrando que la acumulación de lípidos ocurre en la forma de dichas gotitas. Interesantemente, el incremento en las reservas hepatocelulares de TG resulta de una disminución de la lipolisis de las reservas de lípidos debido a un decremento en la entrega de carga de lípidos a los lisosomas, y no de un incremento en la síntesis hepatocelular de TG o una reducción en la secreción en forma de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, por sus siglas en inglés). Experimentos de colocalización por inmunofluorescencia entre un tinte neutral de lípido (bodipy 493/503) y el marcador autofagosómico (LC3) o el marcador lisosómico (LAMP1) han revelado la colocalización de lípidos celulares con componentes del sistema autofagosómico y lisosómico bajo condiciones que activan la macroautofagia, tales como el tratamiento con rapamicina (inhibidor de TOR) o la provisión de un estímulo lípido. Adicionalmente, la ablación farmacológica o genética de la autofagia disminuye las colocalizaciones bodipy-LC3 y bodipy-LAMP1 observadas.
En los mamíferos, la inducción de la macroautofagia ocurre en respuesta al hambre y consecuentemente, los componentes de la gotita de lípidos, tales como proteínas estructurales TIP47 y adipofilina (ADRP, por sus siglas en inglés) podrían ser detectadas dentro de las vacuolas y lisosomas autofágicos aislados del hígado de ratones sometidos a hambre. Por el contrario, la inmunoelectrotransferencia ha demostrado incremento en los niveles de LC3-II asociado a autofagosoma dentro de las fracciones de gotitas de lípidos aisladas de hígados de roedores sometidos a hambre. Adicionalmente, las inmunoelectromicrografías han demostrado un incremento en la presencia de membranas LC3-positvo en las gotitas de lípido en secciones de hígado de animales sometidos a hambre. Por tanto, estos estudios in vivo han demostrado una interacción funcional entre las reservas celulares de lípidos y la maquinaria autofágica que efectivamente permiten la selección de una carga de lípidos para su degradación por los lisosomas. Una confirmación final del proceso de macrolipofagia fue obtenida a través de estudios en ratones genéticamente modificados que carecían de macroautofagia dentro del hígado (noqueados condicionales ATG7); estos animales exhiben hígados marcadamente agrandados que están cargados de lípidos, como se demuestra bioquímicamente por incremento en los niveles de TG y colesterol. Adicionalmente, el teñido con Aceite Rojo O (Oil Red O, solvente rojo 27 o Rojo Sudán 5B, entre otros nombres equivalentes) de hígados deficientes de macroautofagia reveló un marcado incremento en el número y tamaño de gotitas de lípido, cuando se compara con los compañeros de camada control. Interesantemente, las diferencias observadas entre los controles y los ratones privados de autofagia, se incrementaron todavía más cuando los ratones recibieron una dieta que proporcionaba 60% de la energía en forma de grasa. Aunque la función lipofágica de la macroautofagia se demostró inicialmente en hepatocitos cultivados, en el hígado y en fibroblastos en cultivo, está claro ahora que la macrolipofagia también regula las reservas de lípidos en las neuronas.
A pesar de estos emocionantes avances, varias preguntas deben ser estudiadas. Todavía es poco claro cómo los autofagosomas secuestran las gotitas de lípidos dado el enorme tamaño de estas reservas de lípidos. Una posibilidad interesante es que la LC3-I no conjugada, la cual se localiza en las gotitas de lípidos en condiciones basales, podría adquirir una fosfatidiletanolamina para formar LC3-II que luego genere una membrana limitante in situ, secuestrando la gotita de lípido. Otra pregunta integral es explorar las posibilidades de comunicación entre las lipasas del lisosoma que degradan los lípidos secuestrados y las lipasas citosólicas neutrales. Es concebible que las gotitas de lípidos más pequeñas sean engullidas completamente por el aparto autofágico, mientras que las gotitas de lípidos más grandes sean tal vez separadas en gotitas más pequeñas por la macroautofagia, lo que promueva el secuestro adicional así como un incremento en el área superficial de gotitas de lípido para una eficiente actividad de lipasas citosólicas neutrales.
Lípidos intracelulares y regulación de la macroautofagia
En contraste con la inducción de la macroautofagia observada luego de un estímulo lipogénico agudo, un reto lipogénico sostenido o aún una aguda elevación anormal en los niveles de lípidos llevan a una función macrolipofágica comprometida. Estudios en hepatocitos cultivados y en ratones alimentados con una dieta alta en grasas por periodos prolongados, han revelado que en estos sistemas modelo hay una falla para movilizar las reservas intracelulares de lípidos por macroautofagia. Esto fue reflejado por evidencia de microscopía de electrones de decremento en las membranas LC3-positivo en las gotitas de lípidos, así como áreas reducidas de degeneración en las gotitas de lípidos luego de un estímulo lipogénico crónico. Interesantemente, un estudio reciente demuestra que este defecto autofágico luego de una alimentación con dieta alta en grasas no está limitado a una degradación de la carga de lípidos, sino que también altera la degradación de todas las formas de carga autofágica, incluyendo proteínas, resaltando el hecho de que el defecto primario yace en el aparato autofágico. En este notable estudio, una disección de las etapas individuales que median la macroautofagia ha demostrado que la alimentación con una dieta alta en grasas no tiene efecto en la inducción o la fusión de la membrana limitante/autofagosoma. De hecho, el defecto ocurre a nivel de la fusión autofagosoma-lisosoma. Los autores proponen una posibilidad atractiva de que las alteraciones en la composición de los lípidos de la membrana después de una dieta alta en grasas podría potencialmente llevar a un decremento en la fusión autofagosoma-lisosoma. Un lípido de membrana crucial, el colesterol, juega un importante papel en la estructura y función de la membrana, incluyendo los eventos de fusión de membrana. Los agentes farmacológicos que alteran la concentración de colesteroles de membrana en autofagosomas y lisosomas resultaron en eventos alterados de fusión de membrana.
Esta comunicación dinámica entre macroautofagia y los lípidos hepáticos tiene conexión directa a la enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés), la manifestación hepática del síndrome metabólico. La primera etapa en la patogénesis de NAFLD es el desarrollo de un hígado graso o esteatosis hepática que luego predispone a un segundo golpe, el desarrollo de estrés oxidativo e inflamación que deriva en esteatohepatitis y daño hepático. En el humano, es concebible que el consumo prolongado de dietas procesadas ricas en grasas, como una dieta occidental típica, pueda deteriorar la macroautofagia a través de efectos en los lípidos en la fusión autofagosoma-lisosoma, perpetuando un círculo vicioso de acumulación adicional de grasa hepática. Adicionalmente, todavía debe explorarse si la macroautofagia comprometida en un hígado graso predispone al segundo golpe que luego lleva al desarrollo de la esteatohepatitis. En otras palabras, definir si la macroautofagia un proceso central que no solamente confiere protección contra la esteatosis sino que también bloquea el desarrollo de esteatohepatitis y enfermedad hepática terminal en un estadio de esteatosis.
Macroautofagia y el tejido adiposo
La función lipofágica de la macroautofagia demostrada en el hígado hizo surgir otra cuestión crítica. ¿La macroautofagia juega un papel similar en el tejido más importante en cuanto a reservas de grasa en los mamíferos, el tejido adiposo?
Macroautofagia y el tejido adiposo blanco
Se ha demostrado que la macrolipofagia es uno de los mecanismos que median la movilización de las reservas intracelulares de lípidos en los hepatocitos, fibroblastos y neuronas. Sin embargo, la función de la macroautofagia en la célula dedicada al almacenamiento de grasas, el adipocito, parece ser paradójica a lo que se ha observado en los tipos celulares mencionados. Estudios recientes por 2 grupos independientes han demostrado un nuevo papel de la macroautofagia en la regulación de la diferenciación del adipocito y el almacenamiento de grasa. La inhibición de la macroautofagia por interferencia del RNA contra las proteínas ATG en los preadipocitos 3T3-L1 bloqueó la diferenciación de los preadipocitos en adipocitos maduros. Esta inhibición de la diferenciación de preadipocitos estuvo asociada con una reducción en la expresión de factores adipogénicos clave, CEBP-α y PPAR-γ. Adicionalmente, la falla en la diferenciación estuvo asociada con una reducción en el almacenamiento de TG y a nivel molecular por reducción en los niveles de marcadores de diferenciación terminal, tales como la proteína ligadora de ácido graso 4 (FABP-4/aP-2), estearoilo-CoA desaturasa, ácido graso sintetasa y transportador de glucosa 4 en los adipocitos deficientes en macroautofagia.
La inhibición de macroautofagia específica en tejido adiposo blanco (WTA, por sus siglas en inglés) in vivo por ablación de ATG7 no solamente redujo la masa de tejido adiposo y la diferenciación sino que también impartió un notable fenotipo tipo tejido adiposo café (BAT, por sus siglas en inglés). En reflejo de esta transdiferenciación de WAT a BAT en el tejido adiposo deficiente en macroautofagia, hubo evidencia histológica de adipocitos más pequeños con núcleos redondeados que contenían gotitas de lípidos multioculadas más pequeñas y numerosas, en oposición a los adipocitos control con núcleos aplanados conteniendo una sola gotita grande de lípidos. Adicionalmente, los análisis morfométricos demostraron un incremento en el contenido mitocondrial dentro del WAT deficiente en macroautofagia. Para declarar concluyentemente que la inhibición de la macroautofagia resulta en la transdiferenciación de WAT en tejido tipo BAT, es imperativo demostrar la expresión de marcadores específicos para BAT dentro de WAT. En efecto, la inmunoelectrotransferencia demostró un incremento en los marcadores moleculares de BAT; el coactivador transcripcional de PPAR-γ, PGC-1α, es crucial para la adipogénesis café y la biogénesis mitocondrial, así como la presencia del marcador específico de BAT, proteína desacopladora 1 (UCP-1, por sus siglas en inglés). Podría argumentarse que el incremento en el contenido mitocondrial podría tal vez ser el resultado de una reducción en la mitofagia y no de un incremento en la biogénesis; sin embargo, si dicho escenario fuera cierto, uno observaría la acumulación de mitocondrias predominantemente disfuncionales que contribuirían a una reducción en la función oxidativa y a la toxicidad celular. Evidencia contra esta posibilidad ha sido la demostración de un incremento en las tasas de β-oxidación en los tejidos adiposos de animales privados de macroautofagia, independientemente de si los ratones fueron alimentados con una dieta regular o una dieta alta en grasas. La consecuencia fisiológica de esta dramática alteración en la morfología de WAT, incluyendo la adquisición de propiedades tipo BAT es un ratón marcadamente magro y el mantenimiento de la sensibilidad a la insulina a pesar de una alimentación con una dieta alta en grasas.
A pesar de estos desarrollos, todavía debe determinarse cómo la ausencia de macroautofagia específica de WAT regula la diferenciación del tejido adiposo y modula el cambio de WAT a un fenotipo tipo BAT. Estudios recientes han identificado un número de proteínas que regulan la biología del adipocito. Podría ser posible que la inhibición de la macroautofagia bloquee la degradación de estas proteínas críticas del adipocito que regulan la adipogénesis y la diferenciación. Inversamente, la inhibición de la macroautofagia podría acumular factores que imparten características tipo BAT. Un candidato atractivo es el dominio homólogo PRD1-BF1-RIZ1 16 (PRDM-16, por sus siglas en inglés), un regulador transcripcional que promueve un fenotipo tipo BAT a través de su interacción con PPAR-γ y el estímulo transcripcional de genes específicos para BAT. Una segunda posibilidad es una función putativa de la macroautofagia en la proliferación del adipocito a través de efectos en una subpoblación de células vasculares de estroma adiposo que son linaje, CD29+, CD34+, Sca-1+ y CD24+, y que han sido identificadas recientemente como células progenitoras WAT. Sin embargo, dado que no se han observado diferencias en el porcentaje relativo de estas células progenitoras entre los cojines de grasa (también conocidos como fat pads) control y los deficientes en macroautofagia, existe una posibilidad de que diferencias cualitativas en los progenitores puedan contribuir a una reducción en la masa adiposa en los animales nulos en macroautofagia específica en WAT. Puede también ser posible que la inhibición de la macroautofagia altere el ambiente metabólico del adipocito, que ejerza un efecto indirecto en el almacenamiento de grasa. A pesar de estas posibilidades, permanece una cuestión cardinal: ¿cómo se puede explicar los papeles diferenciales de la macroautofagia en el hígado y el tejido adiposo? Una explicación plausible para los papeles divergentes de la macroautofagia en el hígado y el tejido adiposo es la presencia de un eficiente mecanismo lipolítico en el tejido adiposo, la presencia de las enzimas adiposas, triglicérido lipasa y la lipasa sensible a hormona, que actúan en conjunto para movilizar las reservas adiposas de grasa y liberar ácidos grasos. Por tanto, una función lipolítica de la macroautofagia en el tejido adiposo relacionada a lo que se ha descrito en el hígado sería redundante. Adicionalmente, puede imaginarse que los papeles mutuamente excluyentes de la macroautofagia en el hígado y el tejido adiposo podrían parecer complementarse entre sí para proteger contra el almacenamiento de grasa en órganos no apropiados funcionalmente para almacenar grasa, tales como el hígado y el corazón. En otras palabras, la función de la macroautofagia para promover la masa adiposa y la diferenciación permite el secuestro eficiente del exceso de grasa lejos de la circulación, evitando así el insulto metabólico de la acumulación de grasa en órganos como el hígado y el corazón.
Macroautofagia y el tejido adiposo café
El hecho de que la inhibición de la macroautofagia dentro del WATA promueve la remodelación dramática de WAT en un fenotipo tipo BAT hace preguntarse cuál sería el resultado de regular la macroautofagia dentro del BAT interescapular per se. En el estudio empleando un ratón Cre transgénico, la expresión del cual fue regido por el promotor aP2, la expresión de la Cre recombinasa regida por aP2 ocurre tanto en WAT como en BAT, permitiendo la deleción de ATG7 “floxeado” (del inglés ‘floxed’, que se refiere a un sándwich formado por una secuencia de DNA entre dos sitios loxP; el floxeado de un gen permite que este sea eliminado –noqueado-, translocado o invertido) y así la macroautofagia en ambos compartimientos de tejido adiposo. Interesantemente, la inhibición de la macroautofagia indujo cambios morfológicos y funcionales también en BAT. Esto fue sugerido por los hallazgos de un modesto pero significativo incremento en la masa interescapular de BAT en los animales con macroautofagia nula. Las secciones histológicas de BAT interescapular de ratones con macroautofagia nula alimentados con dieta normal y dieta alta en grasas, fueron distinguibles por una reducción en el número de gotitas de lípidos. Los BATs deficientes en macroautofagia demostraron modestos incrementos en UCP-1 y PGC-1α, así como niveles incrementados de los marcadores mitocondriales citocromo oxidasa y citocromo c, independientemente de si los ratones fueron alimentados con una dieta regular o una dieta alta en grasas. Esto estuvo asociado con un incremento de 2 tantos en la capacidad oxidativa del BAT privado de macroautofagia. Por tanto, los cambios en BAT en animales carentes de macroautofagia fueron consistentes con aquellos encontrados en WAT, pero menos significativos porque ocurrieron en el antecedente de un depósito de grasa previamente compuesto de adipocitos cafés. Una pregunta intrigante es el por qué dicho cambio similar, como el observado en el WAT con macroautofagia nula, está ocurriendo en un BAT deficiente en macroautofagia que es discreto de WAT tanto desde el punto de vista funcional como de desarrollo. ¿Es el mecanismo fundamental la retención incrementada de PRDM16 tanto en WAT como en BAT lo que rige la expresión génica de BAT? Solamente los estudios futuros delinearán los complejos papeles de la macroautofagia en la regulación de la diferenciación de adipocitos así como en el almacenamiento y metabolismo de las grasas.
Estos emocionantes desarrollos presentan a la macroautofagia como un objetivo terapéutico específico para un órgano, el cual puede ser potencialmente manipulado para mantener la homeostasis energética. En el hígado es benéfico estimular la autofagia que incrementa la eliminación de grasa hepática. En contraste, la inhibición de autofagia específica del tejido adiposo, aumenta la capacidad oxidativa tisular mediante la impartición de propiedades tipo BAT que a la vez promueven un fenotipo magro sensible a la insulina. Adicionalmente, el efecto de la modulación de la macroautofagia en la cantidad y funcionamiento de la grasa café existente puede tener importantes implicaciones para el desarrollo de opciones terapéuticas novedosas para condiciones que surjan de un incremento en la expansión adiposa, tales como el síndrome metabólico.
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