Requerimientos neonatales de aminoácidos

Los conceptos de los requerimientos neonatales de aminoácidos han cambiado gracias a un mayor entendimiento del desarrollo bioquímico y fisiológico en los últimos 30 años. En particular, se ha dado más atención recientemente al papel de los nutrimentos en el desarrollo cognitivo. Este énfasis ha sido estimulado por numerosos estudios que han demostrado un mejor desempeño cognitivo en infantes alimentados al seno materno; se ha notado que dicho desempeño persiste hasta la vida adulta. Se ha sugerido que el mecanismo por el cual dicha función mejorada puede ocurrir, podría reflejar el estatus socioeconómico diferencial de los bebés alimentados al seno, la unión entre madre e infante y el efecto de los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, especialmente el ácido docosahexaenoico y el ácido araquidónico, encontrados en la leche humana. Es claro que la mezcla bioquímica de aminoácidos del infante alimentado al seno es diferente a la del infante alimentado con fórmula y que existe el mecanismo por el cual una diferencia puede ser reflejada en el desarrollo cognitivo.

La ingestión recomendada de proteína para infantes ha sido extensamente revisada. Para el infante a término, la leche humana permanece como el estándar, mientras que para el infante pretérmino no hay un estándar claro. La proteína, el portador macromolecular de aminoácidos, es todavía el nutrimento que recibe atención primaria más que los aminoácidos individuales, con respecto a las necesidades neonatales. El consenso de varios reportes parece ser que los infantes a término requieren de 2.0 a 2.2 g de proteína por kilogramo de peso corporal al día por los primeros 4 meses de vida, declinando a aproximadamente 0.2 g/Kg/día después de los 4 meses, mientras que los infantes pretérmino requieren aproximadamente 1g/Kg/día adicional de proteína que los neonatos a término. Estas recomendaciones asumen que se utiliza una preparación de proteína completa, una que contenga cantidades suficientes de los aminoácidos definidos clásicamente como esenciales.

Aunque se recomienda la alimentación al seno materno como la primera elección para el neonato a término saludable, dicha recomendación no considera la paradoja de que la leche humana probablemente no cae dentro de los lineamientos recomendados para la ingestión de proteína (basándose en el hecho de que la leche humana generalmente contiene cerca de 1 g de proteína por decalitro de leche y debería administrarse a una tasa aproximada de 200 ml/kg/día para proporcionar 2 g/Kg/día de proteína). La deficiencia potencian se vuelve aún más aparentemente aguda si uno sustrae todas las proteínas biológicamente activas propuestas de la poza nutricionalmente disponible. Sin embargo, es claro que los infantes a término utilizan eficientemente las proteínas de su propia especie para apoyar el crecimiento y desarrollo óptimos.

La clasificación original de aminoácidos como esenciales y no esenciales estuvo basada en el requerimiento para el mantenimiento del crecimiento y el balance de nitrógeno. Esta clasificación fue luego modificada con la comprensión de las funciones de los aminoácidos así como de su bioquímica. Así, emergió una variedad de categorías de esencialidad: los aminoácidos no esenciales, tales como glutamato y aspartato, que pueden ser completamente sintetizados; aminoácidos con esqueleto de carbono esenciales, tales como valina y leucina, que tienen un esqueleto de carbono que puede ser aminado pero no sintetizado; aminoácidos semiesenciales, tales como glicina y serina, que pueden experimentar síntesis de esqueleto de carbono pero no pueden ser aminados; y aminoácidos esenciales, tales como lisina, que tienen un esqueleto de carbono que no puede ser sintetizado o aminado.

Categorías adicionales incluyen aminoácidos genéticamente requeridos, tales como tirosina en fenilcetonuria o cisteína en homocistinuria, que no pueden ser sintetizados debido a un defecto metabólico heredado; aminoácidos esenciales inducidos por enfermedad, tales como los aminoácidos de cadena ramificada en la disfunción hepática, que no pueden ser sintetizados debido a una enfermedad no relacionada específicamente al metabolismo de aminoácidos; requerimientos inducidos nutricionalmente, tales como arginina durante la administración de nutrición parenteral total, que parecen ser requeridos debido a circunstancias nutricionales especiales; y aminoácidos requeridos en el desarrollo, tales como cisteína en el infante prematuro, que no pueden suficientemente sintetizados debido a la inmadurez bioquímica del neonato.

El resultado neto de este mayor conocimiento de los requerimientos neonatales de aminoácidos es que casi todos, si no todos los aminoácidos probablemente deben ser proporcionados en la dieta para apoyar el crecimiento y desarrollo óptimos. Aun aquellos aminoácidos que no son considerados esenciales o semiesenciales deben ser incluidos en la dieta para asegurarse de que ocurre una ingestión apropiadamente balanceada. Aquellos aminoácidos que todavía son clasificados como no esenciales pueden solamente ser clasificados así debido a que sus funciones no se comprenden completamente. En aquellas situaciones en las cuales algunos aminoácidos no esenciales han sido omitidos de la dieta en neonatos, esto se ha realizado solamente debido a preocupaciones relacionadas a toxicidad; por ejemplo, el glutamato es usualmente no incluido en las soluciones de nutrición parenteral debido a la neurotoxicidad potencial. Esta consideración resalta el hecho de cuando tienen lugar discusiones sobre requerimientos, el espectro completo de la ingestión debe ser considerado, de la deficiencia a la suficiencia y de ésta al exceso. El exceso potencial de aminoácidos causantes de toxicidad puede ser tan problemático como una deficiencia, particularmente en el ser humano vulnerable en desarrollo.

Aminoácidos y desarrollo

Una de las primeras sugerencias de que la aceptación de la lista original de aminoácidos esenciales no era suficiente para los neonatos, emergió como resultado de estudios que evaluaron el crecimiento, la retención de nitrógeno y las proteínas plasmáticas en infantes que recibían formulas preparadas, en donde se eliminaban aminoácidos individuales. Por estos parámetros, cisteína e histidina parecieron ser esenciales para el neonato, dado que el crecimiento y la retención de nitrógeno decrecieron cuando alguno de ellos era removido de la dieta. El agotamiento de histidina estuvo también asociado con una erupción cutánea que parecía reflejar desnutrición. Estudios similares con arginina no resultaron en respuestas que apoyaran el requerimiento por este aminoácido. Así, por el criterio clásico de crecimiento y balance de nitrógeno, histidina y cisteína parecieron ser esenciales para el desarrollo.

La siguiente etapa en la refinación de los requerimientos neonatales de aminoácidos surgió como un mejor entendimiento del desarrollo bioquímico. Tres rutas metabólicas en particular parecer experimentar cambios en el desarrollo que impactan los requerimientos neonatales, aquellas que involucran los aminoácidos aromáticos, los aminoácidos conteniendo azufre y el ciclo de la urea.

Fenilalanina es el precursor para tirosina en una reacción catalizada por fenilalanina hidroxilasa. Tirosina es catabolizado a su análogo α-cetoácido en una reacción dependiente de tirosina aminotransferasa. El ácido ρ-hidroxifenilpirúvico formado es luego degradado por una serie de etapas de oxidación. Al evaluar la capacidad de esta ruta para funcionar en el neonato, se encontró que fenilalanina hidroxilasa en el hígado fetal funciona a aproximadamente 59% de la actividad encontrada en el hígado adulto, mientras que tirosina aminotransferasa funciona a cerca del 7% y el sistema oxidante a aproximadamente el 8% de la actividad en el adulto. Por tanto, el infante tiene menos capacidad para sintetizar tirosina que el adulto, pero tal vez más importante, el infante tiene una capacidad extremadamente limitada para catabolizar tirosina.

La falta de una capacidad adecuada para metabolizar tirosina puede ser directamente responsable de los casos de tirosinemia transitoria que han sido documentados en neonatos. Alguna vez se creyó que esta respuesta bioquímica reflejaba un incremento neonatal en el requerimiento de ácido ascórbico, pero esta explicación no parece ser correcta. En su lugar, se acepta ahora que la tirosinemia neonatal es un reflejo directo del tipo de proteína con la que se alimenta a los neonatos, particularmente proteínas con un alto contenido de aminoácidos aromáticos, tales como las caseínas de la leche de bovino. El hecho de que la tirosinemia es observada más que la hiperfenilalaninemia (o que el tirosina en plasma es más dramático en su respuesta que fenilalanina en plasma) implica que existe una capacidad relativamente adecuada para sintetizar tirosina, pero que la capacidad para degradar tirosina está severamente limitada. Esta situación puede variar, dependiendo de la ruta de administración de aminoácidos.

El ciclo de la urea representa un proceso metabólico crítico para la remoción de productos de desecho de nitrógeno que resultan del catabolismo de proteínas. Mientras que todas las enzimas para catabolizar las etapas en esta ruta están presentes en el hígado del feto, el hecho de que los infantes a pretérmino alimentados con nutrición parenteral total libre de arginina desarrollen hiperamonemia implica que el ciclo no está completamente activo. Aunque ornitina transcarbamilasa, argininosuccinasa y arginasa en el hígado fetal tienen el 31%, 17% y 46% de la actividad en el hígado adulto, respectivamente, argininosuccinato liasa solamente tiene el 2% de la actividad en el adulto. La suplementación con arginina parece compensar exitosamente para los efectos de este bloque metabólico; sin embargo, citrulina tiene solamente un efecto limitado y ornitina no tiene un efecto protector contra la hiperamonemia inducida por arginina dietaria limitada. La dependencia metabólica en arginina manifestada en la hiperamonemia previamente descrita no fue reflejada en cambios en el balance de nitrógeno o en el crecimiento. Así, la dependencia en arginina parece ser medida mejor por protección del insulto bioquímico del exceso de amoniaco que por las mediciones clásicas de requerimientos de aminoácidos, crecimiento y balance de nitrógeno. Adicionalmente, justo como puede haber efectos adversos del exceso de tirosina, el exceso de arginina puede estar asociado con toxicidad pancreática. Las soluciones parenterales deben tener arginina en ellas, pero como es usualmente cierto en nutrición, más no es necesariamente mejor.

Los aminoácidos sulfurados han sido de particular interés para aquellos investigando las necesidades de nutrimentos en los recién nacidos, desde que se demostró que cuando cisteína era omitida de la dieta el crecimiento de hacía más lento. Este trabajo encaja con el hallazgo de que no puede identificarse actividad (ni proteína, de hecho) en el hígado fetal para cistationasa, la enzima responsable de catalizar la síntesis de cisteína a partir de cistationina. Estos hallazgos han hecho surgir sugerencias de que cisteína es esencial para el neonato. Cistationasa puede ser identificada en otros tejidos fetales, pero el hígado parece ser el sitio principal de síntesis de cisteína.

Otras enzimas en la ruta metabólica de metionina están también reducidas en el hígado fetal, comparadas con aquellas en el adulto. Cistationina β-sintetasa, la enzima que cataliza la síntesis de cistationina a partir de homocisteína, tiene aproximadamente el 1.5% de la actividad en el adulto, y metionina adenosiltransferasa, la enzima que cataliza la formación de S-adenosilmetionina a partir de metionina, tiene aproximadamente el 30% de la actividad adulta. Estos datos pueden ser interpretados como que el feto primariamente remetila metionina (metionina → S-adenosilmetionina → S-adenosilhomocisteína → homocisteína → metionina), mientras que en la vida neonatal temprana la síntesis de cisteína y taurina (a partir de homocisteína vía cistationina) comienza a tener lugar. Por tanto, por lo menos, el infante prematuro puede requerir cisteína para la síntesis de proteínas.

Taurina, por otro lado, no es sintetizado bien por el humano en cualquier etapa durante el desarrollo. Aunque la actividad de cisteína ácido sulfínico descarboxilasa (la enzima que cataliza la síntesis de taurina vía hipotaurina) está presente en el hígado fetal al 81% de la actividad en el hígado adulto, esta actividad es abrumadoramente baja comparada con otras especies, incluyendo el gato, que se conoce por tener un requerimiento de taurina dietario. Taurina es ubicuo en la mayoría de los tejidos animales y por lo tanto está presente en la dieta de la mayoría de los humanos. Sin embargo, hasta mediados de los 1980s, las fórmulas para infantes no contenían este aminoácido y los infantes alimentados con dichas fórmulas se convirtieron en deficientes en taurina, medida por las concentraciones en plasma de este aminoácido, comparados con los infantes alimentados con leche humana, que es amplia en su contenido de taurina. Aunque taurina no es un constituyente de proteínas, parece tener importantes funciones en el neonato y debe ser proporcionado en la dieta.

Cada una de las rutas metabólicas mencionadas previamente demuestra etapas que están bioquímicamente inmaduras en el feto, el infante pretérmino y el infante a término. Estos aspectos del desarrollo en la bioquímica neonatal resultan en las respuestas a varios regímenes de alimentación.

Aminoácidos en leche humana, fórmulas y soluciones parenterales

Los hallazgos descritos previamente en relación al potencial de ciertos aminoácidos para ser esenciales durante el desarrollo debido al estatus bioquímico inmaduro del neonato, han llevado a varias investigaciones sobre el efecto de varios regímenes de alimentación en el infante recién nacido. Los primeros estudios fueron diseñados para explorar el papel de la nutrición de cisteína en el neonato, debido a la cantidad relativamente baja de cisteína contenida en las fórmulas predominantes en caseína, comparadas con las proteínas de la leche humana.

Un examen de la composición de aminoácidos de las dos fuentes comerciales de proteínas frecuentemente utilizadas para alimentar a los neonatos (proteína de caseína y proteína de suero, ambas de leche bovina) muestra que una base gramo por gramo, la mayoría de los aminoácidos son bastante similares en contenido a la leche humana, pero con varias notables excepciones. Treonina y metionina son particularmente altos, mientras que triptófano, cisteína y taurina son particularmente bajos en las preparaciones predominantes en proteínas de suero (a menos que taurina sea suplementada). Cisteína, taurina y triptófano son particularmente bajos en las fórmulas predominantes en proteínas de caseína. Cuando la ingestión real de aminoácidos, en oposición a la comparación gramo por gramo, es calculada para las fórmulas comparadas con la leche humana, resulta claro que casi todos los aminoácidos son abastecidos en exceso considerable, con la notable excepción de cisteína en la fórmula predominante en caseína. Esta diferencia refleja el contenido proteínico diferente de las fórmulas (aproximadamente 1.5 g/dl) versus la leche humana (aproximadamente 1.0 g/dl), una diferencia que es aparentemente no compensada por el incremento en el volumen ingerido en los infantes alimentados al seno.

La alta ingestión de aminoácidos de las fórmulas es reflejada en un incremento en las concentraciones plasmáticas de aminoácidos tanto en infantes pretérmino como en los infantes a término. El infante pretérmino parece ser menos capaz que el infante a término para metabolizar el exceso de aminoácidos administrados, como se refleja en las concentraciones plasmáticas generalmente más incrementadas en estos infantes.

De interés resulta el hecho de que las fórmulas predominantes en proteínas de suero resultan en un incremento particular de treonina en plasma, mientras que las fórmulas predominantes en caseína resultan en un incremento particular de fenilalanina y tirosina en plasma, al tiempo que tirosina parece acumularse particularmente en el infante pretérmino. Aun cuando se manipulen las cantidades relativas de suero y caseína en la fórmula, no se corrigen estas diferencias. Adicionalmente, estas diferencias emergen rápidamente (en las primeras 24 horas de vida extrauterina) y son marcadas a las 72 horas de vida extrauterina. Por tanto, treonina en plasma puede servir como un marcador bioquímico para infantes alimentados con fórmulas predominantes en proteínas de suero, mientras que tirosina puede cubrir el mismo papel para las fórmulas predominantes en caseína.

El notable hallazgo de estas investigaciones fue que las fórmulas parecer sujetar al neonato a cargas incrementadas de aminoácidos, comparadas con la leche humana. Si taurina no es proporcionado en la fórmula, se observan decrementos en las concentraciones en plasma, reflejando potencialmente un estatus de deficiencia. De hecho, estos estudios resultaron parcialmente en la adición de taurina a las fórmulas. A pesar de la baja cantidad de cisteína proporcionada por las fórmulas  predominantes en caseína, el neonato parece capaz de mantener concentraciones plasmáticas de este aminoácido. Adicionalmente, algunos estudios indican que el infante alimentado con fórmula parece estar en algún riesgo de recibir una cantidad reducida de triptófano, como reflejan las concentraciones en plasma, aun cuando la composición de la fórmula parece ser suficiente.

La falta de hallazgos que definan un límite con respecto a cisteína llevó a estudios adicionales de la nutrición parenteral, debido a que la composición única de las preparaciones administradas a los infantes resulta en un riesgo aun mayor de deficiencia en cisteína. El desarrollo de soluciones parenterales y su composición han sido revisados lo suficiente para decir que actualmente la mayoría de los neonatos son mantenidos con preparaciones diseñadas para uso pediátrico. Estas soluciones de aminoácidos reflejan problemas con las características físicas de los aminoácidos (por ejemplo, la pobre solubilidad de tirosina y la pobre estabilidad de cisteína) y preocupaciones relacionadas a la neurotoxicidad de algunos aminoácidos (glutamato y aspartato).

Tanto las soluciones para adulto como las pediátricas tienen cantidades mínimas o nulas de tirosina o cisteína y tienden a tener poco glutamato o aspartato. Metionina es con frecuencia incluido en exceso para tratar de compensar por la falta de cisteína. Glicina y alanina son con frecuencia administrados en exceso para incrementar la ingestión global de nitrógeno, y arginina es usualmente administrado en exceso debido a preocupaciones de que la deficiencia de arginina en la nutrición parenteral resultará en hiperamonemia. No obstante, el exceso de arginina puede tener también algunos efectos tóxicos. Particular cuidado debe ser tomado con respecto a la administración de arginina, debido a su papel como precursor de óxido nítrico, un potente regulador de la contractilidad de vasos sanguíneos.

El patrón de aminoácidos en las soluciones parenterales es reflejado en las concentraciones plasmáticas de aminoácidos en los neonatos mantenidos con estas soluciones. Metionina, serina, arginina y glicina son con frecuencia relativamente altos, mientras que cistina y particularmente tirosina son relativamente bajos. El bajo nivel de cistina observado en los neonatos mantenidos por vía parenteral ha llevado a sugerir que este hallazgo es suficiente para declarar a cisteína esencial en el neonato. El patrón de aminoácidos muy inusual observado en estos neonatos está también acompañado por cambios tisulares que no son obvios en los hallazgos en plasma. Por ejemplo, en estudios animales, cistationina, un metabolito de metionina, está dramáticamente incrementado en el cerebro, y glutatión, un tripéptido antioxidante endógeno dependiente de la disponibilidad de cisteína, está reducido en el hígado. Por tanto, el infante puede estar en riesgo también debido a estos cambios. La reducción en la disponibilidad de glutatión puede incrementar el riesgo de daño oxidativo en el recién nacido enfermo que puede también ser tratado con terapia de oxígeno, estresando aún más este sistema antioxidante metabólico vulnerable. Estudios animales han sugerido que la combinación de glutatión bajo y oxígeno alto en el neonato puede resultar en tasas incrementadas de apoptosis en el sistema nervioso central.

Nutrición enteral versus nutrición parenteral: tirosina y fenilalanina

Una de las paradojas observadas al investigar las respuestas neonatales a varios tipos de alimentación ha sido la manera en la cual tirosina refleja la ruta de nutrición de aminoácidos. Los infantes pretérmino alimentados por vía enteral reciben aproximadamente cantidades equimolares de fenilalanina y tirosina de la leche humana (614 y 652 µmol/2 g de proteína, respectivamente), fórmulas predominantemente con proteína de suero (605 y 559 µmol/2 g de proteína, respectivamente) y fórmulas predominantemente con caseína (669 y 677 µmol/2 g de proteína, respectivamente), aun cuando los aromáticos totales difieran. Cuando se corrige para las ingestiones reales, las fórmulas predominantes en caseína proporcionan casi el doble en la forma de aminoácidos aromáticos que la leche humana (1817 versus 975 µmol/Kg/día, respectivamente).

Cuando las concentraciones de fenilalanina y tirosina son medidas en el infante, resulta aparente que tirosina responde mucho más dramáticamente que fenilalanina. Por ejemplo, luego de 4 semanas de alimentación con fórmula predominante en proteínas de caseína, el tirosina en plasma es el 235% de aquel en los infantes alimentados con leche humana, mientras que fenilalanina es solamente 157%. La implicación de estos hallazgos es que fenilalanina es fácilmente convertido a tirosina en los neonatos pretérmino alimentados vía enteral.

En contraste, los neonatos pretérmino alimentados parenteralmente  se caracterizan por tener tirosina plasmático bajo, algunas veces acercándose a lo apenas detectable, a pesar del hecho de que usualmente se administra ampliamente fenilalanina y el fenilalanina en plasma es usualmente mayor en infantes alimentados parenteralmente que en infantes alimentados con leche humana. En efecto, aun en la rata adulta, que tiene amplia capacidad para sintetizar tirosina a partir de fenilalanina, la nutrición parenteral induce una reducción plasmática de tirosina. Así, la ruta de administración de aminoácidos parece tener un efecto regulador en la capacidad del infante para metabolizar fenilalanina. La diferencia persiste a pesar de evidencia con isótopos estables para la conversión de fenilalanina proporcionada parenteralmente a tirosina; sin embargo, una proporción importante de dicha fenilalanina puede dar lugar a metabolitos alternativos. Este hallazgo justifica investigaciones adicionales para otros aminoácidos, actualmente en curso.

Aminoácidos y comportamiento

Es necesario evaluar las implicaciones de estas respuestas de aminoácidos a la dieta en el neonato. El incremento en las concentraciones de tirosina en el neonato, un fenómeno descrito como hipertirosinemia neonatal transitoria, ha sido asociado con resultados neurológicos adversos. Estos cambios bioquímicos parecen reflejar directamente el uso de fórmulas predominantes en caseína, preparadas a partir de leche de vaca.

La menor ingestión de taurina ha sido asociada con disfunciones retinales y cerebrales en gatos y monos Rhesus, haciendo surgir preocupaciones de que dicho fenómeno pueda ocurrir en los infantes humanos. Se han reportado algunos casos de disfunción retinal asociada con la administración de nutrición parenteral deficiente en taurina.

Los infantes a pretérmino se comportan de manera diferente cuando son alimentados con dietas con un contenido relativamente bajo de proteína. Estos cambios conductuales están asociados con las concentraciones en plasma de los aminoácidos neutrales grandes. Estos aminoácidos neutrales grandes son particularmente importantes debido a su papel como precursores de neurotransmisores y sus mecanismos de transporte comunes en el sistema nervioso central. Las modificaciones en aminoácidos en plasma pueden influir en el desarrollo del cerebro. Estas modificaciones pueden proporcionar un mecanismo potencial para el resultado intelectual mejorado descrito para los infantes pretérmino alimentados con leche humana, comparados con los infantes similares alimentados con fórmulas.

Se ha desarrollado evidencia para esta asociación en experimentos agudos en los cuales las manipulaciones del triptófano en la dieta han sido asociadas con modificaciones en el comportamiento al dormir. Triptófano indujo el sueño más rápidamente que una fórmula no modificada, mientras que la administración de un competidor de transporte en la barrera hematocefálica para triptófano, valina, alargó el tiempo de inducción del sueño. Por tanto, el comportamiento del infante puede bien reflejar modulaciones en la ingestión de aminoácidos dietarios.

En conclusión, le leche humana es el estándar para determinar la ingestión de aminoácidos en el infante a término saludable. La utilización de fórmulas y soluciones parenterales tanto en infantes a término como en los infantes pretérmino resulta en una variedad de modificaciones bioquímicas que reflejan el tipo de nutrición, el estadio de desarrollo del infante y la ruta de administración. Estos cambios bioquímicos tienen el potencial para influir el comportamiento inmediato así como el desarrollo neurológico del neonato. La administración de aminoácidos a los neonatos debe conformar las cantidades proporcionadas por la leche humana hasta que las consecuencias de desviarse de este estándar sean comprendidas del todo. La evaluación a largo plazo de los requerimientos neonatales de aminoácidos debe considerar crecimiento, balance de nitrógeno, respuesta bioquímica y desarrollo cognitivo a fin de asegurar el resultado óptimo.