La labor de trabajar estudiando a los genes como parte de la biología de sistemas está en camino. El metabolismo y la nutrición parecen ser un sistema complejo ideal en el cual aplicar el conocimiento y métodos de la genética y la genómica. La dieta es tal vez el factor ambiental más importante al que estamos expuestos. Se considera que los factores nutricionales son la causa de 30%-60% de los cánceres (similar a la magnitud de fumar), la diabetes es un desorden nutricional/metabólico, todos somos familiares con la relación entre colesterol y enfermedad cardiovascular, y la obesidad es un problema nutricional apremiante. Si los genetistas están buscando un sistema complejo para atacar, la nutrigenómica es una excelente opción, y de ahí que esté en pleno desarrollo.
El primer reto para los científicos que se adentran en esta joven disciplina es desarrollar la base de conocimiento fundamental, necesaria para comenzar a estudiar este complejo sistema. Los nutriólogos están aprendiendo genética, los genetistas están perfeccionándose en las complejidades del metabolismo y los científicos en bioinformática están aprendiendo los lenguajes tanto de genética como de nutriología. Esta es la naturaleza de cualquier disciplina híbrida en sus etapas tempranas. Una vez que una cohorte de expertos multidisciplinarios exista, la nutrigenómica estará lista para enfrentar su gran reto.
Antes de que puedan surgir las aplicaciones prácticas de la nutrigenómica (como las recomendaciones nutricionales individualizadas o las intervenciones diseñadas para modificar los riesgos de enfermedad), la disciplina debe mejorar la comprensión de las interacciones bidireccionales nutrimento-gen, al punto en donde hay marcos integrados y englobadores para comprender sobre cómo trabajan estas interacciones. Por ejemplo, los avances en la genética se aceleraron en buena media una vez que se ensambló un catálogo de los mecanismos básicos subyacentes que controlan la expresión génica. El enorme reto para la nutrigenómica es ensamblar dicho catálogo para las interacciones nutrimento-gen, para luego utilizar estos datos para desarrollar un marco de trabajo integrado sobre cómo trabaja el sistema complejo y luego probar estas hipótesis. El acercamiento para contestar este gran reto está en incremento.
La nutrigenómica está siendo aplicada en la agricultura, ganadería y acuacultura (fuentes mejoradas de alimento de origen animal y vegetal) y en la salud humana, destacando en esta última área la aplicación a diferencias individuales en el metabolismo (nutrición individualizada). Los mecanismos subyacentes responsables de la variación individual en el metabolismo y, por lo tanto, en las respuestas hacia y los requerimientos de nutrimentos, no son totalmente comprendidos. El involucramiento (altamente posible) de la variación genética y los mecanismos epigenéticos hacen de estos, objetivos primarios de estudio. A fin de avanzar y desarrollar una teoría englobadora para predecir los efectos de la variación genética (y epigenética) en el metabolismo y los requerimientos de nutrimentos, se requiere un juego de datos más completo, que describa las interacciones nutrimento-gen. Sin esta información, cualquier aplicación en humanos estará destinada a fallar.
A la fecha, hay miles de genes para los cuales se desconoce su función. Asumimos que muchos de estos genes deben ser importantes para el metabolismo. Un acercamiento sistemático es necesario para descubrir la función de estos genes. Para más de 9,000 genes, el Proyecto de Fenotipado de Ratón Noqueado de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos, así como el Consorcio EUMODIC de 18 laboratorios en Europa, están caracterizando los efectos funcionales de las deleciones (eliminaciones) génicas en ratones sobre el fenotipo, y se espera que valoren comprensiblemente los fenotipos metabólicos.
El catálogo actual de variaciones genéticas (polimorfismos de un nucleótido –SNPs, por sus siglas en inglés- y las variaciones en el número de copias –CNVs, por sus siglas en inglés) que causan ineficiencias metabólicas es bastante pequeño, y la mayoría de la literatura considera que los SNPs actúan individualmente, más que examinar los efectos sistémicos de combinaciones de SNPs. Debe haber miles de SNPs que alteran el metabolismo, y aun así, la literatura actual debe incluir tal vez unos 200 SNPs para los cuales se han comprobado los efectos metabólicos, y solamente un subjuego de éstos altera los requerimientos de nutrimentos en una porción significativa de la población, como por ejemplo, el SNP rs1801133 en MTHFR y el requerimiento de folato en 15%-30% de la población, y el SNP rs12325817 en PEMT y el requerimiento de colina en 20%-45% de la población. Algunos SNPs alteran directamente una respuesta metabólica a un nutrimento, más que cambiar el requerimiento del mismo, como por ejemplo, el SNP rs3135506 en APOA5 modifica los efectos de una dieta alta en grasa sobre la presión arterial.
Así como el catálogo de relaciones SNP-respuesta a la dieta es incompleto, también lo está la colección de información referente a cómo la dieta puede alterar las marcas epigenéticas en el ácido desoxirribonucleico (ADN, por sus siglas en inglés) y las histonas; los estudios publicados se enfocan principalmente en los donadores dietarios de metilo y en la grasa dietaria. La expresión del micro ácido ribonucleico (microRNA o miRNA, por sus siglas en inglés) puede ser influenciada por la manipulación dietaria, pero hay pocos datos disponibles que describan la modulación de los genes del metabolismo a nivel de miRNA. Finalmente, la variación genética influenciar el comportamiento alimentario, pero estos efectos no han sido explorados sistemáticamente.
En parte estos catálogos son escasos porque los métodos nutrigenómicos son relativamente costosos cuando se aplican a grandes poblaciones y, con frecuencia, los estudios epidemiológicos en nutrición no realizan mediciones genéticas y metabolómicas en conjunto.
Los métodos actuales en genómica y epigenómica están evolucionando rápidamente. Una nueva generación de técnicas para secuenciado génico de alto rendimiento están apareciendo y estos métodos podrían ofrecer la capacidad y el costo que las haga prácticas para estudiar la variación genética y las marcas epigenéticas en grandes números de personas. El reto será diseñar enfoques prácticos para estudiar las muestras de muchas personas en un lote de secuenciado, amortizando el costo relativamente alto del secuenciado génico. Las técnicas de código de barras (en las cuales una secuencia de nucleótidos identificadora es adherida a cada DNA individual, el cual es luego mezclado con el DNA de muchos sujetos, secuenciado y luego clasificado utilizando los códigos de barras de manera que las secuencias de genes individuales pueden ser ensambladas) ofrecen la promesa para el uso eficiente del secuenciado en estudios nutrigenómicos. Adicionalmente, el código de barras hará posible el secuenciado génico metilado de alto rendimiento. El reto será adaptar estos métodos de forma que sean validados para el uso en estudios nutrigenómicos.
Los métodos para valorar la variación génica y las marcas epigenéticas son bastante más maduros que los métodos de alto rendimiento para el estudio del metabolismo. Tradicionalmente, muchos estudios de genes y metabolismo utilizaron un enfoque dirigido, midiendo un pequeño juego de metabolitos en rutas que se esperaba estuvieran relacionadas a un cambio en un gen. El perfilado metabolómico (también llamado perfilado metabonómico) ha madurado lo suficiente para que pueda ser utilizado en la medición simultánea de muchas pequeñas moléculas no dirigidas que son el producto de muchas rutas metabólicas. Las técnicas espectroscópicas de masa y las espectroscópicas de resonancia magnética nuclear son empleadas en el perfilado metabolómico, teniendo diferentes ventajas y desventajas. Estos métodos ofrecen una oportunidad para la medición más precisa de los efectos de los genes en el metabolismo.
Desafortunadamente, la medición de los efectos de la dieta en los genes se enfrenta a un reto importante: los métodos para la medición de la ingestión dietaria son mucho más imprecisos que las mediciones genéticas o bioquímicas. Existen limitadísimas metodologías nuevas para la medición de las exposiciones dietarias y hay una necesidad real de una nueva herramientas o juego de herramientas para aquellos que investigan cómo la dieta interactúa con el genotipo para determinar el fenotipo. La mayoría de los científicos en nutriología reconoce que los métodos actuales de valoración de la dieta son incapaces de proporcionar más que una aproximación (tal vez desviada por 30% o más) de la ingestión dietaria individual. Aunque el desarrollo de cada una de estas metodologías es el foco de diferentes disciplinas, los científicos nutrigenómicos encaran el reto significativo de mejorar y adaptar estos métodos en combinación con métodos genómicos a fin de desarrollar un catálogo más completo de interacciones nutrimento-gen.
La interpretación de las mediciones de decenas de miles de genes, con millones de variaciones genéticas, algunas de las cuales tienen efectos en cientos o miles de pequeñas moléculas del metabolismo (y tal vez en miles de péptidos o proteínas involucradas en el metabolismo) requiere nuevos acercamientos bioinformáticos y estadísticos. La caja de herramientas bioinformáticas para genómica es bastante más madura que la caja de herramientas de perfilado metabolómico en este sentido, y existen algunos acercamientos bioinformáticos integrados disponibles en donde los cambios en los genes están sobrepuestos en cambios en las rutas metabólicas. En este momento es difícil visualizar los datos combinados, en una manera integrada, de cómo múltiples genes y múltiples nutrimentos interactúan simultáneamente. El proyecto de la Organización Europea de Nutrigenómica (NUGO, por sus siglas en inglés) está comenzando a realizar dichos análisis complejísimos, pero falta todavía mucho camino antes de que podamos dar respuesta a este reto.
En concreto, el enorme reto será entonces desarrollar un marco de trabajo englobador e integrado para estudiar cómo las interacciones gen-nutrimento influyen en el metabolismo. Para enfrentar este reto, la nutrigenómica tiene que construir una cohorte de científicos de múltiples disciplinas que pueden hablar los lenguajes de las diferentes disciplinas, desarrollar mejores métodos y establecer un juego de datos completo a partir del cual los grandes pensadores entre nosotros puedan desarrollar las teorías. Se estima que este trabajo nos mantendrá ocupados al menos por la próxima década. Sin duda, el futuro será emocionante para todos.
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