Patofisiología de la diabetes en el embarazo

El embarazo es un periodo de significativas adaptaciones metabólicas maternas. Teleológicamente, los cambios en la anatomía y la fisiología maternas ocurren para apoyar el crecimiento y desarrollo del feto y para preparar a la madre para las demandas fisiológicas del embarazo y la lactancia, en una composición de cambios dinámica y que evoluciona a lo largo del embarazo.

Los combustibles metabólicos son derivados de carbohidratos, grasas y proteínas en la dieta. Todas las células requieren un abastecimiento constante de combustible para proporcionar energía para la producción de ATP y el mantenimiento celular. Después de una comida, los componentes dietarios (glucosa, ácidos grasos libres y aminoácidos) son llevados a los tejidos, tomados por las células y oxidados para producir energía. Cualquier combustible dietario que excede las necesidades inmediatas del cuerpo es almacenado, principalmente como triglicéridos en el tejido adiposo o como glucógeno en el hígado, músculos y otros tejidos, o en menor grado como proteínas musculares. Entre las comidas, los sustratos son retirados de los almacenes y utilizados para proporcionar energía. La regulación de los combustibles corporales es una interacción compleja de nutrimentos y hormonas que asegura una fuente continua de sustratos energéticos con recarga intermitente (alimentación).

Insulina y glucagón son las 2 principales hormonas que regulan la movilización y almacenamiento de combustible. La insulina es un polipéptido sintetizado como proinsulina en las células β de las isletas pancreáticas, y dividida en insulina y péptido c. Su papel primario es orquestar el metabolismo no solamente de la glucosa, sino también de lípidos y aminoácidos, el cual es vital para la homeostasis energética. La insulina tiene propiedades anabólicas y catabólicas. En el hígado la insulina promueve la síntesis de glucógeno y grasa, mientras suprime la glucogenolisis y la cetogenesis. En el tejido adiposo promueve el almacenamiento de grasa y la síntesis de glicerol, y suprime la lipolisis. En el músculo, la insulina promueve la glucólisis, la síntesis de glucógeno y proteína, mientras suprime la proteólisis.

El glucagón, sintetizado en las células α del páncreas, es una importante hormona contra-reguladora de la insulina. Está elevado cuando los niveles de glucosa en plasma son bajos y promueve la producción de glucosa mediante glucogenolisis y gluconeogénesis. Epinefrina y cortisol son también hormonas contra-reguladoras de la insulina, debido a sus efectos antiinsulínicos.

Estado postabsorción en la no embarazada

En el estado postabsorción o estado de ayuno, los tejidos dependientes de insulina, como cerebro, médula renal y ciertas células sanguíneas, continuamente oxidan glucosa como combustible primario de energía. Dado que la glucosa es el sustrato preferido del cerebro, el mantenimiento de un nivel adecuado de glucosa en plasma es una prioridad fisiológica. Los bajos niveles de insulina resultan en una disminución de toma de glucosa  en los tejidos periféricos, tales como el tejido adiposo y el músculo. Inicialmente, el glucógeno del hígado es degradado para proveer glucosa para los tejidos glucosa-dependientes; aproximadamente 70 g de glucógeno están almacenados en el hígado, mientras que el consumo basal total de glucosa es 200-250 g/d, bien en exceso del glucógeno hepático almacenado. Cuando las reservas limitadas de glucógeno son agotadas, el hígado utiliza carbono del lactato, glicerol y aminoácidos para sintetizar glucosa mediante gluconeogénesis. Los niveles bajos de insulina promueven así la gluconeogénesis y el glucagón juega un papel adicional en el mantenimiento del abastecimiento endógeno continuo de glucosa. La glucogenolisis y la gluconeogénesis se incrementan para igualar la necesidad basal de glucosa por los tejidos dependientes de ésta durante el ayuno.

Los niveles de insulina impactan la disponibilidad de todos los nutrimentos, incluyendo aminoácidos y ácidos grasos durante períodos de ayuno. Los bajos niveles de insulina permiten el incremento en la proteólisis y el aumento en la liberación de aminoácidos del tejido esquelético, el reservorio principal de reservas de proteína. El flujo neto de aminoácidos procede del músculo hacia el hígado, con los precursores gluconeogénicos, alanina y glutamina, constituyendo la mayor porción de los aminoácidos liberados. En el tejido adiposo, la insulina inhibe a la lipasa sensible a la hormona, que cataliza la hidrólisis de triglicéridos almacenados para liberar glicerol y ácidos grasos libres. El consumo de ácidos grasos libres en el músculo esquelético es un factor importante para limitar la glucólisis y oxidación de glucosa en el músculo.

 

Estado postabsorción en el embarazo

La mujer embarazada tiene una carga adicional de abastecer el feto en crecimiento con sustratos de energía durante los periodos de ayuno. La glucosa es la fuente primaria de energía para el feto, y éste está obligado a obtener la mayoría de la glucosa que utiliza del plasma materno, debido a la ausencia de gluconeogénesis significativa. Un sistema de transporte mediado por portador (GLUT1) cumple la elevada demanda fetal con la rápida transferencia de glucosa del compartimiento materno al feto. La concentración de glucosa en el plasma materno y el flujo sanguíneo uterino/placentario determinan el abastecimiento de glucosa al feto. La transferencia de glucosa a través de la barrera placentaria es un proceso relativamente rápido y ha sido definido como un proceso limitado por flujo.

El ayuno en el embarazo es un reto metabólicamente mayor para la madre debido a la demanda creciente del feto por glucosa como sustrato de energía. Durante el ayuno materno, los niveles de glucosa en plasma disminuyen progresivamente con el avance de la edad gestacional. Con intervalos cortos de ayuno, el embarazo humano está marcado por niveles elevados de insulina en plasma en ayuno y un incremento en la producción hepática basal de glucosa. Una supresión reducida inducida por insulina de la producción hepática de glucosa puede proporcionar un aumento en la producción endógena de glucosa y por lo tanto aumenta la fuente de glucosa para la madre y el feto entre comidas.

Es un estudio en mujeres sanas con terminación programada del embarazo en el segundo trimestre, y en controles no embarazados durante un ayuno prolongado de 84 horas, las mujeres embarazadas en ayuno tuvieron menores concentraciones de glucosa e insulina en plasma, y mayores concentraciones de cetonas con el ayuno prolongado, comparadas con las no embarazadas. Esto llevó al concepto de “hambre prolongada” en el embarazo. Las cetonas plasmáticas elevadas en las embarazadas en ayuno fueron registradas solamente en la presencia de niveles reducidos de insulina y presumiblemente resultaron de un incremento en la lipolisis.

El mecanismo por el cual los niveles de glucosa en ayuno son menores en el embarazo a pesar del incremento en la producción endógena de insulina no se comprende del todo. La glucosa disminuida en ayuno no parece ser el resultado de una disminución en el catabolismo proteínico materno, basado en la excreción urinaria de nitrógeno de la embarazada en ayuno comparada con la no embarazada. Los niveles maternos de alanina en plasma son menores en la embarazada en ayuno, comparados con la no embarazada y pueden representar el sifonado fetal de precursores glucogénicos. Aunque el catabolismo de proteínas está incrementado en el embarazo, la mayor utilización por la placenta y el feto puede causar una disminución en los precursores glucogénicos en circulación. Se ha sugerido que la supresión de la producción hepática de glucosa no está deteriorada hacia el final del embarazo, sino que se hace un ajuste que disminuye los niveles de glucosa en plasma.

 

Estado postprandial en la no embarazada

Los cambios en respuesta a la ingestión de una comida con macronutrimentos mixtos, están basados en mecanismos homeostáticos que permiten el uso inmediato o el almacenamiento de combustible en espera de periodos de ayuno. Los péptidos incretina, tales como el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y el péptido tipo glucagón 1 (GLP-1) son secretados del tracto gastrointestinal a la circulación, en respuesta a la ingestión de una comida, lo que aumenta la secreción de insulina estimulada por glucosa.

La liberación de insulina en primer lugar actúa predominantemente en el hígado para disminuir o apagar del todo la producción hepática de glucosa. La toma de glucosa en el lecho asplácnico es en buena medida un resultado de incrementos en la disponibilidad de glucosa, la mayoría de la cual pasa a través del hígado. Subsecuentemente, los niveles aumentados de insulina median la toma periférica de glucosa, principalmente en el músculo y el tejido adiposo. Se requieren cantidades más grandes de insulina para afectar a la toma periférica de insulina que las necesarias para suprimir la producción hepática de glucosa.

El agotamiento del nitrógeno muscular depende de la toma neta de aminoácidos en el músculo luego de una comida. Además de sus otras funciones, la insulina actúa para suprimir la proteólisis y acelera la toma de triglicéridos, promocionando la síntesis de grasa y su almacenamiento en el tejido adiposo y el hígado. El incremento postprandial de los niveles de insulina promueve el almacenamiento de todos los nutrimentos de energía, para uso posterior.

 

Estado postprandial en el embarazo

Además del manejo a corto plazo (hora a hora) de los combustibles, las embarazadas tienen que regular el balance energético a largo plazo que ocurre con las cambiantes demandas metabólicas de la madre y el feto a lo largo del embarazo y durante la lactancia.

El embarazo temprano está marcado por al almacenamiento de nutrimentos (estado anabólico) en preparación para el uso posterior de los recursos almacenados en el tercer trimestre y durante la lactancia, cuando se incrementan los requerimientos de energía (estado catabólico). Las adaptaciones en el balance energético en el inicio y hacia la mitad del embarazo probablemente resultan de grandes incrementos en estrógeno, progesterona y lactógenos (lactógeno placentario humano y prolactina). Los lactógenos y la progesterona incrementan el apetito e inducen la hiperfagia, resultando en un incremento de 10% a 15% en el consumo de alimentos. La progesterona facilita el almacenamiento de grasa y la disminución en la hormona de crecimiento pituitaria juega un papel permisivo en el depósito de grasa corporal.

Los papeles de lactógenos y estrógeno en la lipogénesis son menos claros y los estudios han sido conflictivos. El lactógeno placentario humano estimula la hiperplasia y la hipertrofia de las células β en las isletas, y la secreción aumentada de insulina resultante en conjunto con sensibilidad normal a la insulina tanto periférica como hepática en el inicio del embarazo, promueve el almacenamiento de sustratos de energía por la inhibición de lipolisis, proteólisis y glucogenolisis.

En general, la sensibilidad a la insulina disminuye progresivamente durante el embarazo. Cambios tempranos y tardíos en el embarazo difieren significativamente. Aunque existe debate sobre la acción de la insulina en el embarazo temprano, no se ha encontrado cambio en las sensibilidades a la insulina tanto periférica como hepática en el embarazo temprano utilizando la técnica de la abrazadera hiperinsulinémina-euglicémica y marcador de glucosa, pero la tolerancia a la glucosa fue mejorada. En el embarazo temprano, se incrementa la secreción de insulina, mientras que la acción de la insulina es variable y por lo tanto la tolerancia a la glucosa puede incrementarse en algunas mujeres.

La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensatoria son marcas distintivas del embarazo tardío. La toma periférica de glucosa inducida por la insulina disminuye 56% hacia el tercer trimestre, comparado con el periodo de pre-embarazo, mientras que la secreción de insulina se incrementa de 3 a 3.5 veces. Algunos estudios animales y humanos han mostrado una reducción en la supresión en la producción hepática de glucosa, inducida por la insulina, en contraste con otros estudios. Las diferencias metodológicas durante las abrazaderas de insulina son la explicación posible para esta discrepancia, pero el peso de la evidencia sugiere que la habilidad de la insulina para suprimir la producción hepática de glucosa está deteriorada hacia el final del embarazo.

Las mujeres obesas con tolerancia normal a la glucosa tienen una disminución en la producción hepática de glucosa inducida por la insulina, comparadas con sus contrapartes delgadas. En los roedores embarazados, la acumulación de grasa visceral contribuye al desarrollo de resistencia hepática a la insulina, un efecto que puede ser modulado por la acumulación de triglicéridos en el hígado.

 

Resistencia a la insulina en el embarazo

La etiología de la resistencia a la insulina en el embarazo no está completamente entendida y es posiblemente multifactorial. Históricamente, las hormonas placentarias han sido implicadas por muchas razones. El grado de resistencia a la insulina en el embarazo corresponde al crecimiento de la placenta y muchas hormonas placentarias inducen la resistencia a la insulina cuando se administran a individuos no embarazados, incluyendo el lactógeno placentario humano (hPL), la hormona de crecimiento placentario humano (hPGH) y la progesterona.

La hPGH induce la resistencia a la insulina antagonizando la acción de la insulina por la regulación de la expresión p85 en el tejido adiposo. Se ha demostrado que hPGH causa severa resistencia a la insulina en ratones transgénico que expresan niveles elevados de la hormonas, similares a los niveles encontrados en la gestación humana tardía. Sin embargo, los ratones transgénicos en este estudio estaban también obesos comparados con animales tipo silvestre, y la contribución de otros factores, como la adiposidad visceral, no ha sido examinada.

Los factores placentarios tienen claramente un papel en el desarrollo de la resistencia a la insulina durante el embarazo. Algunas hormonas, como hPGH, pueden indirectamente afectar la acción de la insulina; otros factores pueden contribuir indirectamente a la resistencia a la insulina por medio de un incremento en el consumo de alimentos y la promoción de la lipogénesis.

La epidemia de obesidad y el incremento en la prevalencia del síndrome metabólico han estimulado la investigación intensa en los efectos adversos del incremento en el tejido adiposo y el exceso de nutrimentos. Un incremento en el tejido adiposo, particularmente un incremento en grasa visceral, es un componente clave del síndrome metabólico, y el tejido adiposo no es considerado ya como un depósito de almacenamiento de energía solamente. El embarazo normal comparte muchas características comunes con el síndrome metabólico, incluyendo un incremento en la adiposidad, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia e hiperlipidemia. La grasa corporal materna se incrementa en promedio más de 3 Kg en un intervalo relativamente corto. Los estudios epidemiológicos y en animales sugieren que la grasa visceral en particular, se incrementa en el embarazo, aunque las descripciones de los cambios en la composición corporal humana son limitados, debido a incrementos en el agua corporal total y a las restricciones de modalidades de medición que pueden utilizarse durante el embarazo humano.

El tejido adiposo juega un papel en la regulación del consumo de alimento, el balance de energía y la homeostasis metabólica a través de la producción de péptidos derivados de grasas. Varios de estos péptidos biológicamente activos afectan la homeostasis energética, tales como leptina, que es expresada y secretada primariamente por loa adipocitos. La leptina señala la adecuación de las reservas adiposas al hipotálamo, proporcionando el extremo aferente en la homeostasis energética. La placenta humana produce y secreta leptina en la circulación materna y la circulación fetal, y las concentraciones de leptina son elevadas en el embarazo comparadas con el estado no embarazado, independientemente del índice de masa corporal, lo cual puede parecer paradójico porque el consumo de alimento es incrementado.

Las señales “lipostáticas”, incluyendo leptina, se vuelven secundarias y no juegan un papel en la regulación conductual del consumo de alimentos si el abastecimiento de energía (glucosa) al cerebro está amenazado. Como tal, la hiperfagia acompaña a la hipoglucemia, independientemente de la masa adiposa. Este fenómeno se denomina “resistencia a la leptina” y el embarazo es un estado “resistente a la leptina”. Evidencia reciente apoya el hecho de que la resistencia a la leptina durante el embarazo es mediada centralmente.

Aunque la producción de adipocinas por los adipocitos tiene un papel crítico en la homeostasis metabólica, algunas adipocinas pueden mediar los efectos biológicos dañinos de la adiposidad incrementada. Por ejemplo, el factor de necrosis tisular alfa (TNF-α) está asociado con una menos sensibilidad a la insulina en varias condiciones fuera del embarazo, incluyendo la obesidad y el envejecimiento. En el embarazo, la concentración plasmática de TNF-α es más predictiva de la sensibilidad a la insulina que el cortisol, la gonadotropina coriónica humana (hCG), el estradiol, hPL y la prolactina. Aunque el 95% del TNF-α producido por la placenta humana es liberado en el compartimiento materno, el TNF-α es secretado tanto por la placenta como por el tejido adiposo, y la contribución relativa de cada uno es incierta.

Otras adipocinas (resistina, interleucina 1 [IL-1] e interleucina 6 [IL-6]) también han sido implicadas como mediadores de la resistencia a la insulina. La resistina, una adipocina de reciente descubrimiento, disminuye la sensibilidad a la insulina e incrementa los niveles de glucosa en plasma. Los niveles más elevados de resistina en plasma se encuentran en las etapas tardías de la gestación, comparadas con las no embarazadas, y las placentas a término tienen mayor expresión de mRNA de resistina comparadas con los vellos coriónicos del primer trimestre. Sin embargo, el papel exacto de la resistina y muchas otras adipocinas en el embarazo está en proceso de ser determinado.

Algunas adipocinas mejoran la sensibilidad a la insulina, como leptina, adiponectina y receptor activado por proliferador de peroxisoma gamma (PPAR-γ). Poco se sabe sobre el papel de la adiponectina durante el embarazo; aunque la expresión de adiponectina es específica al tejido adiposo, los niveles en plasma son más bajos en la obesidad. Los niveles de adiponectina en suero son más bajos en el embarazo que en las mujeres no embarazadas. Sin embargo, no se ha encontrado diferencia luego de corregir para hemodilución. Los papeles de muchas adipocinas y péptidos derivados de grasas en el embarazo todavía deben ser elucidados.

 

Exceso de nutrimentos y disfunción metabólica

La expansión del tejido adiposo durante la sobrealimentación y la obesidad pueden llevar a la disfunción del adipocito, la inflamación celular y resistencia a la insulina. Además de la disfunción metabólica causada por el exceso de tejido adiposo, el proceso de acumulación en exceso de tejido adiposo lleva a la desregulación metabólica. Se ha propuesto que un exceso patológico de nutrimentos y un excesivo almacenamiento de lípidos en el adipocito derivan en pérdida de la función mitocondrial y estrés del retículo endoplásmico.

La disfunción del adipocito resulta en resistencia a la insulina, la cual puede estar mediada por la activación de la quinasa c-Jun N-terminal (JNK), inflamación y estrés oxidante. Adicionalmente, cuando el exceso continuado de nutrimentos sobrepasa la capacidad de almacenamiento del adipocito, los lípidos entonces “rebosan” a otros tejidos. El sobreabastecimiento de lípidos hacia el hígado, músculo esquelético e isletas pancreáticas resultan en resistencia a la insulina tejido-específica y en un deterioro en la secreción de insulina, denominada generalmente “lipotoxicidad”.

En la década de los 1960s se propuso que el aumento en la oxidación de ácidos grasos inhibe  la oxidación de glucosa, y 15 años después se demostró que la hiperglucemia inhibe la oxidación de ácidos grasos. Como resultado de estos 2 conceptos, surgió la idea de la “inflexibilidad metabólica”, que propone que en el caso de sobre-nutrición crónica, el tejido muscular es incapaz de seleccionar el sustrato apropiado para la oxidación (glucosa vs ácido graso) en respuesta al abastecimiento actual de nutrimentos, resultando en la desregulación metabólica en el tejido esquelético, el tejido primario para tomar la glucosa periférica en el estado no embarazado. Esta teoría aplicada al embarazo, un estado de hiperfagia y rápidos incrementos en la grasa corporal materna, puede tener importantes implicaciones.

 

Resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa

Los términos resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa se usan intercambiablemente de manera errónea con mucha frecuencia, cuando deben ser diferenciadas. La resistencia a la insulina se refiere a la habilidad reducida de la insulina para actuar en los tejidos objetivo. En los términos más básicos, la insulina es menos efectiva en suprimir la producción hepática de glucosa y se requieren mayores cantidades de insulina para inducir la captura de glucosa periférica en el músculo y el tejido adiposo. En los estados de resistencia a la insulina, se requiere más insulina para mantener la homeostasis de glucosa. Los estados de intolerancia a la glucosa generalmente incluyen algún grado de resistencia a la insulina e hiperinsulinemia, pero la secreción de insulina es relativamente inadecuada para el grado de resistencia a la insulina y el resultado es una elevación ligera postprandial y/o a medio ayuno en los niveles plasmáticos de glucosa.

En el embarazo normal, a pesar de una bien demostrada resistencia a la insulina, el amplio incremento compensatorio en la secreción de insulina mantiene los niveles de glucosa en el plasma materno dentro de un margen relativamente estrecho. El monitoreo continuo de glucosa, con más de 700 mediciones de glucosa en un periodo de 72 horas, ha demostrado que las mujeres con peso normal y tolerantes a la glucosa alrededor de las 29 semanas de gestación tienen un nivel promedio de glucosa en ayuno de 4.00.7 mmol/L (72.113 mg/dL) y un nivel postprandial pico de 5.90.9 mmol/L (106.216 mg/dL). Por tanto, aunque el embarazo está marcado por resistencia a la insulina, las mujeres de peso normal mantienen los niveles de glucosa en suero dentro de un margen estrecho.

Las mujeres incapaces de compensar con un aumento en la secreción de insulina se vuelven intolerantes a la glucosa. La tolerancia a la glucosa es un estado continuo. La detección de la diabetes gestacional está dirigida a identificar los embarazos en riesgo de morbilidad perinatal y en algún grao a identificar las mujeres en riesgo de padecer diabetes tipo 2 más tarde en la vida. El umbral para la glucemia materna en el cual los riesgos para el feto comienzan, es desconocido y actualmente es materia de continuo debate.

La relación entre sensibilidad a la insulina y secreción de insulina es recíproca y de naturaleza no lineal. A fin de que la tolerancia a la glucosa permanezca sin cambio, los cambios en la sensibilidad a la insulina deben ser igualados por un cambio opuesto proporcional en los niveles circulantes de insulina. Con una menor sensibilidad a la insulina, como la vista en el embarazo, la secreción de insulina debe incrementarse para que la tolerancia a la glucosa permanezca sin cambio. El no secretar cantidades adecuadas de insulina para el grado de resistencia a la insulina resulta en un cambio en la curva hacia la izquierda y en el deterioro de la tolerancia a la glucosa. Este proceso está detrás del desarrollo de la diabetes.

El incremento en la resistencia a la insulina y una hiperinsulinemia compensatoria son progresivos a lo largo del embarazo. Si la secreción de insulina no puede compensar el incremento en la resistencia a la insulina, sobreviene la intolerancia a la glucosa.

 

Plasticidad metabólica en el embarazo

La plasticidad metabólica materna durante el embarazo puede permitir la protección del feto durante periodos de recursos limitados. Mientras que los factores complejos que determinan el balance las necesidades competentes de la madre y el feto son entendidos de manera incompleta, el estudio de una única población de mujeres en Gambia ha ofrecido algo de luz. En la década de 1990s se realizó un estudio longitudinal utilizando calorimetría de cuerpo completo en una cohorte de mujeres con recursos limitados; las mujeres eran delgadas, pero no bajas de peso, y tuvieron una ganancia media de peso durante el embarazo por debajo de las recomendaciones en los países occidentales, aún cuando el peso promedio al nacer fue normal. Para el comienzo del embarazo, las mujeres tuvieron una disminución en la tasa metabólica basal y cuando se corrigió para la masa corporal magra, las mujeres mantuvieron una tasa metabólica basal por debajo de su tasa pre-embarazo, aún hacia finales del tercer trimestre. Este estudio demostró que en un ambiente en el cual la ingesta de alimento no puede ser incrementada, la embarazada tiene la plasticidad metabólica para adaptarse a fin de conservar energía, presumiblemente para el feto en desarrollo.

En un ambiente con amplios recursos, un incremento en el consumo de nutrimentos resulta en un balance positivo de energía durante el embarazo. En marcado contraste con las mujeres en Gambia, las mujeres en los países más ricos mantienen una tasa metabólica basal elevada durante el embarazado. Estos hallazgos sugieren que las demandas energéticas incrementadas del embarazo pueden ser cubiertas por muchos medios, tales como una ingesta incrementada, menor actividad y disminución del almacenamiento de grasa. Adicionalmente, los costos totales de energía del embarazo (feto, deposito de grasa y mantenimiento) en las mujeres de países ricos y pobres están fuertemente correlacionadas con la grasa corporal pre-embarazo y la ganancia de peso.

La plasticidad metabólica en las mujeres incapaces de incrementar el consumo de alimentos puede ser protectora para el feto. Por lo tanto, las recomendaciones para la adecuación de la ingestión energética son variables y en gran medida dependientes de los recursos disponibles y el estado nutricio de la madre al inicio del embarazo.

 

Las adaptaciones fisiológicas que ocurren en el embarazo proporcionan energía y sustratos adecuados para el feto en crecimiento y preparan a la madre para la carga incrementada del embarazo y la lactancia. La resistencia a la insulina es progresiva durante la gestación y un incremento compensatorio en la secreción de insulina mantiene los niveles de glucosa en plasma dentro de una ventana relativamente estrecha.

Los factores placentarios contribuyen directamente a la resistencia a la insulina e indirectamente por el incremento en el apetito y en la ganancia de peso. Un balance energético positivo crónico resulta en acreción de tejido adiposo que puede ser utilizado más tarde para el incremento en las demandas fetales hacia el final del embarazo y la lactancia. Sin embargo, cantidades excesivas de adiposidad antes del embarazo o la ganancia excesiva de peso durante el mismo puede tener efectos deteriorantes en la acción de la insulina y la tolerancia a la glucosa. Las deficnicios de cantidad saludable de adiposidad, ganancia ideal de peso o el grado necesario de resistencia a la insulina requeridos para el crecimiento fetal normal son poco claros y son el foco de investigación actual y futura.