Un nutrimento particular, el ácido eicosapentaenoico (EPA, por sus siglas en inglés), es un importante ácido graso poliinsaturado ω-3 de cadena larga, con múltiples funciones importantes. El uso del derivado semisintético ácido etil-eicosapentaenoico (etil-EPA) en el tratamiento y prevención de ciertos desordenes neurológicos y cardiovasculares se reconoce día a día. Existe evidencia temprana de que la respuesta individual al etil-EPA podría ser una función de la variación en el número de copias. La investigación realizada en la enfermedad de Huntington es relevante dado que la causa genética (incremento en las repeticiones CAG) de este desorden neurológico están bien caracterizadas, y que diferencias en el número de repeticiones CAG en la enfermedad de Huntington pueden ser medidas. Similarmente, dados los recientes hallazgos de infección retroviral comunes en la encefalomielitis miálgica, la respuesta de los pacientes con este último desorden neurológico al etil-EPA podría mostrar diferencias relacionadas a la variación en el número de copias.
Etil-EPA
El EPA (C20:5n-3) es un ácido graso poliinsaturado ω-3 de cadena larga que es un metabolito natural del ácido graso esencial de cadena corta ácido α-linolénico. Es un compuesto lábil y puede degradarse rápidamente; el etil-EPA es un derivado semisintético y altamente purificado de EPA, que es más estable.
Luego de la administración oral y absorción, el etil-EPA es modificado por esterasas, particularmente lipasa pancreática, para liberar el EPA, así que el etil-EPA actúa como un pro-medicamento.
Los metabolitos de la EPA-ciclo-oxigenasa y la EPA-lipoxigenasa incluyen eicosanoides biológicamente activos, tales como prostaglandinas de la serie 3 y resolvinas. El EPA también disminuye la expresión de prostaglandina-H-sintetasa inducida por IL-1β en las células endoteliales microvasculares humanas, probablemente por sus metabolitos dependientes de 5-lipoxigenasa (EPA suprime la fosforilación de proteína quinasa activada por mitógeno p38 en las células endoteliales microvasculares pulmonares estimuladas).
Con respecto a los desórdenes neurológicos asociados con la atrofia cerebral, es importante notar que dado que la biosíntesis de prostaglandina puede inducir directamente la apoptosis en las células neuronales mamíferas, la regulación a la baja en la cascada enzimática sintetizadora de prostaglandina podría estar asociada con el efecto protector de EPA contra los cambios apoptósicos en el cerebro.
Enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es una enfermedad dominante autosómica causada por la expansión inestable de repeticiones del trinucleótido CAG en el gen huntingtin en 4p16.3. Las repeticiones CAG son transcritas y traducidas en estiramientos de expansión de poliglutamina (polyQ, por sus siglas en inglés) y se ha demostrado que la longitud de las repeticiones se correlaciona inversamente con la edad al surgimiento de la enfermedad. Está caracterizada por disfunción motora; la corea y la descoordinación ocurren relativamente temprano y la distonia, la rigidez y la bradiquinesia se vuelven más prominentes con el tiempo. La muerte usualmente ocurre dentro de los 15 a 25 años posteriores al inicio de la sintomatología motora.
En términos de cambios neuropatológicos característicos, la degeneración neuronal central, particularmente del striatum, tiene lugar, a lo cual la disfunción mitocondrial podría contribuir. El mecanismo de dicho daño mitocondrial se desconoce casi por completo, pero hay evidencia del involucramiento de la ruta de la quinasa c-Jun amino-terminal (JNK), inducida por la quinasa de señal de estrés 1 (SEK1), para un papel específico de p53 en la disfunción celular asociada a la mitocondria y anormalidades conductuales, y para la posible mediación del factor nuclear κB (NF-κB).
Es significativo que EPA está dirigido a la función mitocondrial y afecta la expresión génica actuando en factores de transcripción como los receptores activados por proliferador de peroxisoma, y también actúa en las rutas JNK y NF-κB. EPA inhibe la transactivación y subsecuente transformación celular de JNK-AP-1 inducida por forbol-12-tetradecanoato-13-acetato, la activación de JNK inducida por desoxinivalenol en macrófagos, la activación de JNK inducida por lipopolisacárido (LPS) en macrófagos, la activación de JNK inducida por LPS en microglias, y la activación de JNK inducida por amiloide-β en el hipocampo.
También se ha demostrado que EPA inhibe la expresión de mRNA del factor de necrosis de tumor en los macrófagos estimulados por LPS y los monocitos estimulados por LPS, posiblemente por reducción de la activación de NF-κB al reducir los dímeros de NF-κB P65/P50, o inhibiendo la fosforilación de la subunidad inhibidora IκB, manteniéndola en la forma no fosforilada que a su vez mantiene a NF-κB en una forma inactiva.
En pacientes con desorden bipolar, el tratamiento con etil-EPA está asociado con un incremento en el N-acetilaspartato cerebral, un marcador putativo de la integridad neuronal.
Una pequeña prueba aleatoria doble ciego controlada por placebo de etil-EPA puro en la etapa III de la enfermedad de Huntington mostró que la intervención con el ácido graso estaba asociada con una mejora en el componente orofacial de la escala unificada de calificación de la enfermedad de Huntington (Unified Huntington’s Disease Rating Scale), mientras que todos los pacientes en placebo se deterioraron en esta escala. Los escaneos por MRI en 3D mostraron que mientras el placebo estuvo asociado con atrofia cerebral progresiva, el etil-EPA estuvo asociado con proceso en reversa.
Una subsecuente prueba aleatoria controlada por placebo, multicentros a gran escala, de etil-EPA fue realizada. Una hipótesis pre hoc fue hecha por uno de los autores, sugiriendo que una influencia genética era factible respecto a la respuesta al etil-EPA, y sugirió (antes de que el estudio fuera realizado) que los resultados deberían ser dicotomizados alrededor del número de repeticiones CAG. En efecto, el estudio mostró que los pacientes en el grupo por protocolo, así como aquellos con un menor número de repeticiones CAG mostraron una mejora clínica con etil-EPA, comparados con el placebo, confirmando la hipótesis en lo que respecta a la importancia de considerar los factores farmacogenéticos la utilizar EPA en esta enfermedad. Se encontró nuevamente que el tratamiento con etil-EPA estaba asociado con una mejora en la estructura cerebral en los escaneos cerebrales con MRI realizados en los pacientes del centro de investigación líder.
Encefalomielitis miálgica
La encefalomielitis miálgica es una enfermedad devastadora que incluye los siguientes síntomas y signos, además de fatiga crónica: memoria o concentración deteriorada, irritación en la garganta, nodos linfáticos blandos cervicales o axilares, mialgia, dolores en multiarticulaciones, nuevos dolores de cabeza, sueño no reparador y malestar post-esfuerzo.
Tres estudios con neuroespectroscopia de protones en encefalomielitis miálgica, han reportado un nivel incrementado de compuestos conteniendo colina libre en el cerebro. Se ha hipotetizado que esto puede ser el resultado de la incorporación reducida del grupo terminal polar de la colina en las moléculas fosfolípidas en la posición Sn3, tanto en las membranas celulares externas como en las membranas de los organelos intracelulares en las neuronas y células gliales en esta enfermedad, la cual puede a su vez, resultar de la biosíntesis deteriorada de moléculas fosfolípidas de la membrana en el cerebro, como resultado de la biosíntesis reducida de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (requeridos en la posición Sn2 de los fosfolípidos) debido a la inhibición putativa por infecciones virales de la primera etapa biosintética de ácido graso poliinsaturado de cadena larga, catalizado por δ-6-desaturasa.
El DNA de un γ-retrovirus humano, el virus relacionado al virus xenotrópico de leucemia murina (XMRV), ha sido identificado recientemente en las células mononucleares sanguíneas periféricas en el 67% de los pacientes, comparados con menos del 4% en los controles sanos. Poco después, se anunció que la proporción de pacientes que mostraban evidencia de infección con XMRV era del 95%. Los experimentos de cultivo celular revelaron que los virus XMRV derivados de los pacientes eran infecciosos y que tanto la transmisión del virus asociado a la célula como libre de célula era posible. Se establecieron infecciones virales secundarias en linfocitos primarios no infectados y en líneas de células indicador luego de la exposición a células mononucleares sanguíneas periféricas, células B, células T o plasma derivado de los pacientes.
Dos pruebas doble ciego controladas por placebo sobre el uso de ácidos grasos, incluyendo EPA, en pacientes con encefalomielitis miálgica, han dado resultados contrastantes. El primero demostró un beneficio significativo, mientras que el segundo fue negativo. La neuroimagenología estructural en un reporte de caso del tratamiento con un suplemento de ácidos grasos rico en EPA ha mostrado que la mejora clínica en la encefalomielitis miálgica parece estar asociada con una marcada reducción en la relación ventrículo-a-cerebro.
Los retrovirus poseen la habilidad de insertar copias de DNA (provirus) de un genoma viral en el cromosoma de la célula anfitrión. En relación a XMRV, el cual ha estado asociado también con un subjuego de pacientes con cáncer de próstata, diferentes cepas de retrovirus se han encontrado en pacientes con encefalomielitis miálgica y cáncer prostático, aunque en todos los casos de encefalomielitis miálgica XMRV-positiva, las secuencias XMRV gag (736 nt) y env (352 nt) fueron más de 99% similares a aquellas previamente reportadas para las cepas de XMRV asociadas a tumor prostático en otro estudio reciente. Por lo tanto, si un retrovirus tiene un papel etiológico en la encefalomielitis miálgica, pueden esperarse variaciones en el número de copias, y esto a su vez podría contribuir al menos en parte a la variación en la respuesta a las propiedades virucidas del etil-EPA.
En conclusión, la respuesta diferencial de los desórdenes neurológicos al tratamiento con etil-EPA puede estar en función de la variación en el número de copias. Los estudios futuros con etil-EPA podrían incluir datos genéticos de los pacientes, de manera que dicha respuesta diferencial pueda ser mejor elucidada. Esta influencia genética podría también contribuir a la respuesta diferencial al etil-EPA de los pacientes que padecen desórdenes psiquiátricos como depresión y esquizofrenia.
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