Enfermedad hepática en la obesidad

La deposición de grasa en el hígado ha sido reconocida en la obesidad por largo tiempo, pero el rango y gravedad potencial de la enfermedad hepática asociada a la obesidad se aprecia desde hace unos cuantos años. A nivel mundial, la obesidad se está convirtiendo en la principal causa de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés), con un espectro que va del hígado graso simple (esteatosis), a través de esteatohepatitis no alcohólica (NASH, por sus siglas en inglés) hasta la fibrosis hepática y finalmente cirrosis.

NAFLD fue descrita por primera vez en 1980 y es actualmente considerada el desorden hepático más común en el mundo occidental.  Como el nombre sugiere, ocurre en pacientes sin una historia de consumo excesivo de alcohol. La esteatosis simple es benigna, mientras que NASH es caracterizada por daño a los hepatocitos, inflamación y fibrosis, lo que puede llevar a cirrosis, falla hepática y carcinoma hepatocelular (HCC, por sus siglas en inglés).

NAFLD está fuertemente asociada con la obesidad, resistencia a la insulina, hipertensión y dislipidemia, por lo que es ampliamente referida como la manifestación hepática del síndrome metabólico. La rápida expansión de la pandemia de obesidad, junto con la certeza de que los resultados de la enfermedad hepática relacionada a la obesidad no son enteramente benignos, ha llevado al rápido crecimiento de estudios básicos y clínicos de este desorden poco atendido. El resultante incremento en nuestro entendimiento de la historia natural, características clínicas y patofisiología de NAFLD ha contribuido al desarrollo de estrategias racionales para su manejo.

 

Epidemiología

La prevalencia de la enfermedad hepática asociada a la obesidad en poblaciones obesas y con sobrepeso no seleccionadas se desconoce en buena medida, y la frecuencia reportada varía ampliamente, de acuerdo a la población estudiada y a los métodos de diagnóstico utilizados.

La prevalencia de esteatosis hepática parece estar alrededor del 20-30 % entre los adultos occidentales, en donde el 30-50 % de los adultos tienen sobrepeso o son obesos. NASH es mucho más rara, afectando a 2-3 % de la población general en los países occidentales.

Entre los pacientes con obesidad severa (BMI>35 Kg/m2) sometidos a cirugía bariátrica, los estudios histológicos reportan prevalencias de esteatosis y NASH de 91 % y 37 %, respectivamente.

La prevalencia de enfermedad hepática relacionada a la obesidad en la diabetes tipo 2 no ha sido examinada sistemáticamente, pero se han encontrado características de NAFLD en 70 % de sujetos diabéticos tipo 2 en un estudio en Italia con población no seleccionada.

 

Patogénesis de NAFLD en obesidad

El proceso comienza con deposición de triglicéridos dentro de los hepatocitos, formando gotitas de grasa microvesicular y macrovesicular. Esta esteatosis hepática ocurre en paralelo con deposición de grasa en otros tejidos, y es debida a la combinación de un incremento en el abastecimiento de ácidos grasos libres (FFA, por sus siglas en inglés) al hígado por un incremento en la lipolisis de tejido adiposo, incremento en lipogénesis de novo y, en menor grado, a una reducción en la oxidación de FFA y exportación de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, por sus siglas en inglés).

La esteatosis hepática simple es reversible: los depósitos de triglicéridos pueden ser rápidamente eliminados de los hepatocitos por restricción de ingestión de energía y grasa.

En algunos casos, la esteatosis progresa a inflamación y fibrosis, lo que puede llevar a daño hepático irreversible. Las posibles determinantes genéticas y ambientales de la progresión incluyen polimorfismos en los genes que codifican la enzimas antioxidantes superóxido-dismutasa 2 (SOD2, por sus siglas en inglés), proteína de transferencia microsómica (MTP, por sus siglas en inglés), fosfatitil-ε-metiltransferasa (PEMT, por sus siglas en inglés) y el consumo dietario de grasa saturada y vitaminas antioxidantes.

El factor clave que inicia la inflamación parece ser un mayor abastecimiento de FFA al hígado, debido a la obesidad y a la resistencia a la insulina asociada en el tejido adiposo. Esto último puede surgir, al menos en parte, por infiltración en el tejido adiposo de macrófagos, los cuales liberan citocinas (TNFα, IL-6, IL-1β) que deterioran la señalización de insulina.

Los FFA tomados por el hígado pueden ser almacenados como triglicéridos u oxidados, pero también activan el factor de transcripción NFκB, el regulador maestro que controla la transcripción de genes que codifican las citocinas proinflamatorias, quimiocinas y moléculas de adhesión. La subsecuente liberación de de citocinas por los hepatocitos, en particular TNFα, activa las células inflamatorias clásicas incluyendo las células de Kupffer, las que producen más citocinas, en particular interleucina 12 (IL-12), capaz de iniciar el daño al hepatocito, necrosis y apoptosis, así como atraer otras células inflamatorias.

El daño al hepatocito es aumentado por estrés oxidante por generación de radicales libres, resultantes de la oxidación de FFA aumentada. Estas citocinas también derivan en resistencia hepática a la insulina, la cual contribuye a un incremento en la oxidación hepática de FFA y puede también agravar la resistencia extra hepática a la insulina en tejido muscular y adiposo.

La producción reducida de citocina antiinflamatoria, adiponectina, por adipocitos en la obesidad también contribuye al desarrollo de inflamación hepática. Evidencia parcial sugiere que, como en la enfermedad del hígado alcohólico, la endotoxina derivada del intestino puede también jugar un papen en la activación de las células de Kupffer en NAFLD. La obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 han sido asociadas por largo tiempo con el sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado.

La fibrosis hepática en NAFLD es en parte debida a la respuesta general a la inflamación y al daño en hepatocitos, lo que lleva a la activación de células radiadas hepáticas (HSC, por sus siglas en inglés) productoras de colágeno y a la deposición de tejido cicatrizado. Adicionalmente, la evidencia apoya el papel de otros mediadores profibrogénicos relacionados a la obesidad y a la resistencia a la insulina, los cuales pueden activar HSC directamente y sin causar inflamación hepática y necrosis. Estos mediadores putativos incluyen leptina, angiotensina II y noradrenalina, que son secretadas por el tejido adiposo y están elevadas en el suero de los sujetos obesos.

Adicionalmente, tanto la hiperglucemia como la hiperinsulinemia pueden tener papeles fibrogénicos directos, pues la síntesis de factor de crecimiento fibrogénico y factor de crecimiento de tejido conectivo por HSC es estimulada por glucosa e insulina. Los menores niveles circulantes de adiponectina en la obesidad pueden también contribuir directamente al desarrollo de fibrosis hepática debido a que parece ejercer potentes efectos antifibróticos así como antiinflamatorios.

 

Patología de NAFLD

La esteatosis hepatocelular es la marca distintiva de NAFLD. La deposición de triglicéridos es usualmente macrovesicular, con una sola gotota de grasa desplazando el núcleo; un patrón microvesicular de varias gotitas intracitoplásmicas bien definidas puede serse también. Las células inflamatorias infiltrantes incluyen macrófagos y neutrófilos, y puede verse también apoptosis y necrosis del hepatocito (el colágeno se tiñe fácilmente para mostrar la fibrosis; la fibrosis puenteada que estira los lóbulos hepáticos es un precursor de la cirrosis, la cual tiene un patrón micronodular).

Hasta hace poco, no había un consenso sobre lo que constituye una esteatosis anormal, o las características histológicas requeridas para diagnosticar NASH. Actualmente existe un sistema validado de calificación histológica que especifica el espectro completo de lesiones de NAFLD y se ha propuesto una calificación de actividad de NAFLD (NAS, por sus siglas en inglés) para su uso en pruebas clínicas. Es importante considerar que en común con otras enfermedades hepáticas, las lesiones histológicas de NASH están distribuidas de manera no uniforme a través del hígado, por lo que el error de muestreo puede resultar potencialmente en imprecisiones substanciales en la definición de la etapa de avance.

 

Historia natural de NAFLD

En marcado contraste con la esteatohepatitis alcohólica, la prognosis a corto plazo de NAFLD es buena. Los datos de estudios a largo plazo sobre la historia natural de NAFLD sugieren que el pronóstico a largo plazo de los pacientes con NAFLD depende de la etapa histológica de la enfermedad al momento de la presentación.

Para los pacientes con esteatosis simple, 12-40 % desarrollarán NASH con fibrosis temprana después de 8-13 años sin signos clínicos o histológicos de cirrosis. Para los pacientes presentándose con NASH y fibrosis temprana, alrededor del 15 % desarrollará cirrosis y/o evidencia de descompensación hepática en el mismo periodo, incrementándose a 25 % de los pacientes con fibrosis pre-cirrótica avanzada en la línea base.

Alrededor del 7 % de los sujetos con cirrosis compensada asociada con NAFLD, desarrollaran un HCC dentro de los 10 años siguientes, y el 50 % requerirá un trasplante o morirá por causas relacionadas al hígado. El riesgo de HCC en cirrosis relacionada a NAFLD es comparable a aquel de la cirrosis asociada con alcohol o hepatitis C, y más alto que en las enfermedades autoinmunes, pero menor que en la infección crónica por hepatitis B. Este puede en parte explicar las asociaciones recientemente reportadas de HCC con índices de masa corporal (BMI, por sus siglas en inglés) elevados y diabetes mellitus tipo 2.

Dos estudios recientes han reportado que el incremento en la mortalidad relacionada a la edad, observada en pacientes con NAFLD es atribuible a muertes de causa cardiovascular, así como relacionadas al hígado. Esto no es inesperado, dada la asociación entre NAFLD y factores clásicos de riesgo cardiovascular en el síndrome metabólico. Sin embargo, datos recientes sugieren que NAFLD puede contribuir directamente a la enfermedad cardiovascular. Los sujetos con diabetes mellitus tipo 2 y con NAFLD muestran mayores prevalencia e incidencia de enfermedad cardiovascular que aquellos sin NAFLD, independientemente de los factores clásicos de riesgo cardiovascular, control glicémico, medicamentos y características del síndrome metabólico.

NAFLD también está asociada con un aumento en el grosor de la pared carótida y la disfunción endotelial, 2 poderosos predictores de enfermedad ateromatosa, aún cuando los componentes confundidores del síndrome metabólico son excluidos. El mecanismo de cualquier efecto directo de NAFLD en el riesgo cardiovascular es poco claro, aunque las posibilidades incluyen la liberación de citocinas inflamatorias aterogénicas y factores procoagulantes por el hígado esteatósico.

 

Presentación clínica

NAFLD es una condición en gran medida asintomática que puede alcanzar una etapa avanzada antes de ser sospechada o diagnosticada. Síntomas con incomodidad en el cuadrante superior derecho, fatiga y letargo han sido reportados pero son quejas inconsistentes y poco comunes.

La mayoría de los pacientes es diagnosticada luego del hallazgo incidental de pruebas de enzimas hepáticas anormales, realizadas durante una investigación de rutina o en un chequeo anual. Varios estudios han demostrado que NAFLD es el diagnóstico en 70-90 % de los pacientes con enzimas hepáticas anormales, que han tenido marcadores negativos para hepatitis viral y sin historia de exceso de consumo de alcohol.

Es importante que la vasta mayoría (alrededor del 80 %) de los pacientes con NAFLD tiene niveles normales de enzimas hepáticas, y no hay diferencia en la severidad histológica entre aquellos con y sin pruebas de función hepática (LFT, por sus siglas en inglés) anormal. De acuerdo a esto, se debe sospechar NAFLD en pacientes con factores de riesgo establecidos, aunque LFT sea anormal o no.

 

Investigación de sospecha de NAFLD

La mayoría de los pacientes obesos con enfermedad hepática será diagnosticada con NAFLD. Sin embargo, otros diagnósticos deben ser considerados y excluidos; otras causas de hígado graso y/o función hepática fuera de rango incluyen alcohol, drogas y medicamentos hepatotóxicas, hepatitis viral, embarazo, enfermedades autoinmunes incluyendo cirrosis biliar primaria y hepatitis activa crónica, así como raras enfermedades hereditarias como hemocromatosis, enfermedad de Wilson y deficiencia en α-1-antitripsina.  Adicionalmente la NAFLD asociada con obesidad puede llevar a cirrosis y carcinoma hepatocelular, los cuales deben ser identificados.

La valoración inicial debe incluir una historia cuidadosa de consumo de alcohol y drogas hepatotóxicas, así como el tamizado hepático estándar con marcadores serológicos para hepatitis B y C, auto-anticuerpos (anti-mitocondrial y de tejido liso), ferritina, ceruloplasmina y α-1-antitripsina.  En ausencia de evidencia en contrario, un consumo de alcohol en o por debajo de 21 unidades/semana para hombres y 14 unidades/semana para mujeres, parece compatible con un diagnóstico de NAFLD, aunque debe recordarse con la notoria poca confiabilidad en la historia de consumo de alcohol.

El recientemente desarrollado índice ALD/NAFLD (ANI, por sus siglas en ingles), basado en la relación AST:ALT, BMI, MCV y género, parece ser un mejor instrumento para diagnosticar la enfermedad de hígado graso relacionada al alcohol que los biomarcadores convencionales.

La imagenología de hígado, con escaneo por ultrasonido, CT o MRI, será capaz de distinguir cambio graso consistente con NAFLD de cirrosis u otras patologías hepáticas. Actualmente, las modalidades de imagen disponibles no pueden diferenciar a los pacientes con esteatosis simple de aquellos con NASH o fibrosis, aunque las nuevas técnicas de imagenología (por ejemplo, mediciones de la rigidez hepática) pueden eventualmente probar su efectividad para ello.

Un aspecto clave en la investigación de pacientes con sospecha de NAFLD es determinar si una biopsia de hígado está garantizada. Esto puede ser justificado para establecer el diagnóstico de NAFLD o para definir la etapa de la enfermedad a fin de un pronóstico informado y guiar en el manejo de pacientes con daño hepático avanzado o progresivo. Los casos deben se cuidadosamente seleccionados, porque el gran número de pacientes potenciales hace impráctico realizar biopsia hepática en todos.

En un paciente con LFT anormal, con factores clásicos de riesgo para NAFLD (obesidad, especialmente con diabetes mellitus tipo 2) y esteatosis sospechada por escaneo hepático por ultrasonido, NAFLD puede ser diagnosticado con relativa confianza sin una biopsia hepática, luego de que otras causas comunes para LFT anormal han sido excluidas.

Varios marcadores clínicos y de laboratorio han demostrado su correlación con fibrosis avanzada (fibrosis puente o cirrosis) en pacientes con NAFLD, notablemente >45 años, BMI>30Kg/m2, diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 (o glucosa en ayuno elevada) y una relación aspartato-transaminasa:alanina-transaminasa (AST:ALT)>1.0. Actualmente parece razonable restringir la biopsia de hígado a pacientes con por lo menos algunos, si no todos, de estos factores de riesgo. Estos marcadores, junto con cuenta de plaquetas y concentración de albúmina en suero, se han combinado recientemente en una calificación de fibrosis por NAFLD que predice con precisión la presencia de fibrosis avanzada en pacientes con NAFLD.

Otros algoritmos predictivos, basados en marcadores séricos clásicos y emergentes de fibrosis en NAFLD están también en desarrollo. Marcadores no invasivos de esteatohepatitis más que de fibrosis también están buscándose, y los niveles en suero de un producto de rompimiento de caspasa en la proteína de hepatocito citoqueratina-18 (un marcador putativo para apoptosis de hepatocito) han demostrado predecir con precisión NASH.

 

Manejo de pacientes con NAFLD

El pronóstico prácticamente benigno de pacientes con esteatosis simple significa que pueden ser manejados de manera conservadora, tal vez por un médico general o un nutriólogo. En contraste, los pacientes con NASH y fibrosis tienen una mayor propensión a progresión de la enfermedad y por tanto requieren el seguimiento de un especialista a largo plazo. Los casos avanzados, con fibrosis puente o cirrosis, deben ser incorporados en programas de vigilancia apropiados para várices esofágicas y carcinoma hepatocelular.

Parece probable también que los casos avanzados serán candidatos para nuevas terapias de segunda línea, evaluadas actualmente en grandes pruebas clínicas aleatorias (RCT, por sus siglas en inglés), una justificación adicional para una definición precisa de la etapa de la enfermedad.

 

Medidas generales

Recomendaciones definitivas basadas en evidencia para el tratamiento de enfermedad hepática asociada a la obesidad no han sido publicadas, pero se espera que aparezcan pronto, a partir de las RCT en planeación o en proceso. Mientras tanto, es racional dirigir el tratamiento a las características asociadas del síndrome metabólico – obesidad, resistencia a la insulina, hipertensión y dislipidemia – y a limitar el consumo de alcohol y otras toxinas hepáticas.

La mayoría de los pacientes con NAFLD tendrán, si no todas, algunas características del síndrome metabólico y por lo tanto están en riesgo mayor de enfermedad cardiovascular. Estos factores de riesgo cardiovascular requieren tratamiento, independientemente de la severidad de cualquier NAFLD asociada; estas medidas reducirán sin duda la mortalidad por enfermedad cardiovascular y pueden mejorar también la enfermedad hepática subyacente.

El consumo de alcohol no deberá exceder los límites sensibles actuales recomendados (21 unidades/semana para hombres y 14 unidades/semana para mujeres), pues el consumo ligero a moderado de alcohol parece reducir el riesgo de esteatosis y NASH en pacientes mórbidamente obesos sometidos a cirugía bariátrica, posiblemente por reducción de resistencia a la insulina y el riesgo de diabetes mellitus tipo 2.

 

Tratamiento de la obesidad asociada

En teoría, las estrategias dirigidas a alcanzar y mantener una pérdida de peso en pacientes con NAFLD deberá mejorar la histología hepática, pues al reducir la masa adiposa disminuirá el abastecimiento hepático de FFA y los niveles de adipocitocinas pro-fibróticas, mientras incrementa la producción de adiponectina antiinflamatoria y anti-fibrótica.

Es importante considerar que la pérdida rápida de peso puede elevar las enzimas hepáticas. Puede causar espasmo de la vesícula y teóricamente causar más estrés oxidante por liberación de toxinas que habían estado almacenadas en el tejido adiposo. Por lo tanto, es recomendable que la reducción de peso en los pacientes obesos con NAFLD sea gradual (<1.6 Kg/semana).

 

Dieta y ejercicio

Muchos estudios no controlados muestran mejoras en varios parámetros de NAFLD con pérdida de peso inducida por dieta, pero solamente se han publicado 2 pruebas controladas. Una reporta una mejora solamente en ALT y la otra una reducción en esteatosis hepática.

A la fecha, casi todos los estudios de pérdida de peso inducida por dieta han empleado la simple restricción energética, mientras que muy pocos han manipulado los componentes dietarios. Esta área es digna de estudios adicionales, porque la ingestión de grasa saturada y fibra influyen en la resistencia a la insulina, mientras que una dieta alta en grasa saturada parece ser un factor de riesgo para NASH en individuos obesos.

El consumo de grasa dietaria también se correlaciona con el contenido de grasa hepática y resistencia a la insulina en mujeres obesas no diabéticas, independientemente de cambios en la grasa corporal total, la subcutánea o la abdominal.

El valor del ejercicio en alcanzar y mantener la pérdida de peso está bien establecido. Se han reportado mejoras en la histología de pacientes tratados con una combinación de restricción energética e incremento en la actividad física.

 

Agentes farmacológicos anti-obesidad

Mejoras en la histología hepática se han reportado en estudios piloto del inhibidor de lipasa intestinal orlistat en pacientes con NASH.

El antagonista del receptor canabinoide 1 (CB1, por sus siglas en inglés) rimonabant ha probado su efectividad en la reducción de peso corporal y circunferencia de cintura, con mejora en varios parámetros metabólicos incluyendo resistencia a la insulina. Sus efectos en el hígado en NAFLD no se han reportado, pero los estudios animales sugieren que el bloqueo de CB1 puede también inhibir la fibrosis hepática. Desafortunadamente, este medicamento ha sido retirado del mercado y los estudios sobre aplicaciones adicionales han sido suspendidos, debido a algunos reportes de efectos secundarios graves en Europa y Estados Unidos.

 

Cirugía bariátrica

La desviación biliopancreática parece portar un riesgo significativo de falla hepática y empeorar la fibrosis, y por lo tanto debe ser evitada en pacientes con NAFLD. Se han reportado mejores resultados con bypass gástrico y cirugía de banda gástrica. En este último caso, aplicado a pacientes con NASH se reporta una disminución en BMI de 47 a 34 Kg/m2 en 26 meses, con mejoras significativas en características histológica de esteatosis, necroinflamación y fibrosis.

 

Tratamiento de diabetes mellitus y resistencia a la insulina asociadas

Evidencia de que la resistencia a la insulina puede contribuir tanto a la inflamación como a la fibrosis en el hígado ha llevado a la realización de varios estudios sobre la metformina y otros agentes se sensibilización a la insulina en pacientes con NAFLD con y sin diabetes. No hay todavía evidencia directa de que la hiperinsulinemia per se afecte adversamente al hígado, pero el papel patogénico putativo de la insulina para causar fibrosis en NAFLD sugiere que la insulina o las sulfonilureas podrían ser evitadas mejor si el control glicémico puede ser alcanzado con otros agentes que no eleven los niveles de insulina en plasma.

Estudios piloto de metformina en pacientes diabéticos y no diabéticos con NAFLD han mostrado efectos inconsistentes en LFT y contenido de grasa, determinado por MRI estándar o espectroscopia de protones. Sin embargo, el estudio más grande a la fecha en pacientes no diabéticos con NAFLD ha mostrado que el tratamiento con metformina (2g/d) está asociado con tasas significativamente mayores de niveles normalizados de aminotransferasa y con disminución significativa en grasa hepática, necroinflamación y fibrosis, comparado con el tratamiento con vitamina E o con una dieta para reducción de peso.

 

Tiazolidinedionas

Estos medicamentos antidiabéticos actúan como agonistas en el receptor activado por proliferador de peroxisoma gamma (PPARγ). Mejoran la sensibilidad a la insulina, al menos parcialmente, vía efectos anti-esteatósicos en hígado y músculo, lo que a su vez puede resultar de un incremento en secreción de adiponectina por los adipocitos.

Estudios piloto de tiazolidinedionas de segunda generación, pioglitazona y rosiglitazona han reportado mejoras en la sensibilidad a la insulina, LFT e histología hepática; adicionalmente, varios RCT están en progreso. Un RCT reciente, controlado con placebo, demostró que el tratamiento con pioglitazona en pacientes con NASH y tolerancia a la glucosa deteriorada (IGT, por sus siglas en inglés) o diabetes mellitus tipo 2, tuvo efectos benéficos en la reducción de niveles de aminotransferasa y resistencia a la insulina, así como en la mejora de histología hepática.

 

Tratamiento de la dislipidemia asociada

La hipertrigliceridemia afecta a 20-80 % de los pacientes con NAFLD. Como con los medicamentos anti-obesidad y sensibilizadores a la insulina, hay razones científicas de peso para apoyar el uso de fibratos, agentes convencionales para disminución de triglicéridos, en pacientes con NAFLD. Los fibratos son agonistas del receptor PPARα, un factor de transcripción que estimula la transcripción de genes que codifican varias proteínas que se esperaría redujeran la entrega de FFA al hígado. Sin embargo, el único estudio con seguimiento histológico, realizado en 1996, encontró que un año de terapia con clofibrato no tuvo efecto en la bioquímica o histología hepáticas.

No es racional utilizar inhibidores de HMG-CoA-reductasa (estatinas) para tratar NAFLD, pero pueden ser prescritas con seguridad para indicaciones convencionales, incluyendo diabetes mellitus tipo 2, independientemente de la concentración de colesterol. Es importante considerar que no hay evidencia de que los pacientes con NAFLD preexistente estén en mayor riesgo de hepatotoxicidad idiosincrática inducida por estatina, o que las estatinas estén asociadas con una mayor frecuencia de esteatosis hepática o anormalidades en ALT en estos sujetos.

 

Tratamiento de la hipertensión asociada

Parece no haber estudios que examinaran específicamente el efecto de diferentes agentes antihipertensivos en el hígado de pacientes hipertensos con NAFLD. Hay evidencia interesante, sin embargo, de que los antagonistas del receptor de angiotensina II y los inhibidores ACE son antifibróticos en modelos animales de fibrosis hepática. Esto sugiere que estos agentes merecen estudiarse en pruebas clínicas en humanos.

 

Terapias para NAFLD dirigidas al hígado

El mayor entendimiento de los mecanismos del daño hepático progresivo en NAFLD ha estimulado la búsqueda de terapias específicas, dirigidas al proceso mismo de la enfermedad, más que a los componentes del síndrome metabólico.

 

Antioxidantes

Varios estudios piloto sobre varios agentes, indican efectos benéficos potenciales que pueden estar relacionados a sus efectos antioxidantes. Estos incluyen probucol, betaína y vitamina E. Sin embargo, un RCY reciente de vitamina E combinada con vitamina C en pacientes con NASH no encontró una mejora general en la calificación de fibrosis hepática, comparada con el placebo.

 

Agentes anticitocina

Se han demostrado efectos benéficos de las terapias anti-TNFα en modelos animales de NASH, y el primer estudio piloto en humanos ha reportado una mejora en los niveles de aminotransferasa. Dada la importancia emergente de las citocinas proinflamatorias tanto en la patología hepática como en la resistencia a la insulina en la obesidad, parece factible que las citocinas y sus moléculas reguladoras, incluyendo NF-κB, se convertirán en objetivos terapéuticos importantes tanto para NAFLD como en diabetes mellitus tipo 2 en el futuro cercano.

 

Ácido ursodesoxicólico (UDCA, por sus siglas en inglés)

Este agente es de interés teórico debido a que ha sido utilizado por mucho tiempo como un hepatoprotector. Evidencia reciente ha sugerido que los ácidos biliares pueden actuar como chaperones moleculares capaces de reducir el estrés del retículo endoplásmico (ER, por sus siglas en inglés). Sin embargo, un RCY controlado con placebo en pacientes con NASH, no ha mostrado beneficio de UDCA (13-15 mg/Kg/d) en histología hepática después de 2 años de tratamiento.

 

Trasplante de hígado para pacientes con NAFLD

Los pacientes con NAFLD que progresan a cirrosis descompensada o que desarrollan HCC son candidatos para trasplante de hígado. Un resultado favorable depende de la remoción de los factores que causaron originalmente el daño hepático. Tal vez poco sorprendente, la esteatosis recurre en la mayoría de los pacientes antes de los 4 años, con el 50 % desarrollando NASH y fibrosis; casos de cirrosis recurrente también han sido reportados.

Los factores de riesgo para recurrencia son la presencia de resistencia a la insulina o diabetes mellitus tipo 2 antes y después del trasplante, ganancia de peso posterior  al trasplante y una dosis alta y acumulativa de esteroides. Estos hallazgos resaltan la importancia de asegurar el control de peso y el control metabólico en la reducción del riesgo de recurrencia de la enfermedad, en un grupo de pacientes que sin duda contribuirá a aumentar el número de programas de trasplante en el futuro.