El consumo bajo de micronutrimentos puede acelerar enfermedades asociadas a la edad

La nutrición deficiente ha sido relacionada con un aumento en el riesgo de muchas enfermedades, incluyendo cáncer, enfermedad del corazón y diabetes, entre muchas otras. La dieta humana requiere tanto macronutrimentos (la principal fuente de energía) como micronutrimentos (aproximadamente 40 minerales, vitaminas y otros bioquímicos esenciales).

La dieta tradicional occidental es abundante en carbohidratos y grasas, pero deficiente en micronutrimentos: alta densidad de energía y baja densidad de micronutrimentos. Dichos alimentos son económicos y de sabor agradable por lo que se consumen en exceso, particularmente entre las personas más pobres.

Tanto en países ricos como en pobres, es común el consumo inadecuado de vitaminas y minerales. El consumo subóptimo de micronutrimentos con frecuencia acompaña un exceso de calorías y puede ser la norma entre los obesos y contribuir a las patologías asociadas a la obesidad.

Cuando el consumo de micronutrimentos está por debajo de la cantidad dietaria recomendada (RDA, por sus siglas en inglés) pero por arriba del nivel que causa síntomas agudos, puede ocurrir una interrupción metabólica crónica. Cuando un componente de la red metabólica es inadecuado puede haber una serie re repercusiones en el metabolismo, incluyendo la aceleración de las enfermedades degenerativas.

El consumo óptimo de cada nutrimento necesario para maximizar una vida saludable todavía debe ser definido y podría ser aún más alto que la actual RDA, particularmente para algunas poblaciones. Por ejemplo, la ingestión de ácido fólico por encima de la RDA parece ser necesaria para minimizar las rupturas de cromosomas.

El deterioro mitocondrial contribuye en gran medida al envejecimiento y sus enfermedades degenerativas asociadas, incluyendo cáncer y deterioro neural. Las mitocondrias de ratas viejas comparadas con aquellas de ratas jóvenes generan mayores cantidades de subproductos de oxidantes y tienen menores potencial de membrana, tasa de control respiratorio, consumo celular de oxígeno y cardiolipina (lípido clave encontrado solo en la mitocondria). El daño oxidativo a DNA, RNA, proteínas y lípidos en las membranas mitocondriales contribuye a este deterioro y deriva en la diminución funcional de mitocondrias, células, tejidos y eventualmente órganos como el cerebro con pérdida de actividad ambulatoria.

La importancia de optimizar la función metabólica para prevenir el deterioro mitocondrial se ilustra por la alimentación de los metabolitos mitocondriales acetilcarnitina (ALC, por sus siglas en inglés) y ácido lipoico (LA, por sus siglas en inglés) a ratas viejas. La carnitina se utiliza para transportar ácidos grasos hacia la mitocondria; la principal forma de carnitina en plasma es ALC; LA es una coenzima mitocondrial y es reducida en la mitocondria en un potente antioxidante, mientras que también es un inductor efectivo de alrededor de 200 enzimas antioxidantes de fase 2 y tiol-protectoras, incluyendo aquellas requeridas para la síntesis de glutatión.  Cuando ALC y LA se adicionan como suplemento pueden actuar, en ocasiones sinérgicamente, para restaurar mucha de la función mitocondrial perdida en las ratas viejas, lo que parece rejuvenecer la mitocondria y mejorar la cognición y otras funciones.

Un posible mecanismo del deterioro mitocondrial es que con la edad el daño oxidativo a las proteínas mitocondriales causa una deformación estructural de enzimas clave, lo que disminuye su afinidad por los sustratos correspondientes a dichas enzimas.

Alimentando ratas viejas con el sustrato ALC con LA por algunas semanas disminuye el daño oxidativo, permitiendo la síntesis de nueva carnitina-aciltransferasa con una afinidad de unión (Km) normal; esto parcialmente restaura la función mitocondrial, disminuyendo los oxidantes, así como la oxidación de RNA neuronal y los aldehídos mutagénicos, mientras que incrementa la actividad ambulatoria y cognición de la rata.

Aunque ALC y LA no se consideran micronutrimentos por lo general, pues pueden ser sintetizados en el cuerpo, constituyen una clara muestra de muchos metabolitos normales que pueden ser benéficos para el anciano.

Algunos ejemplos sobre micronutrimentos y su asociación con enfermedad degenerativa se presentan a continuación:

Magnesio

Se estima que el consumo de magnesio está por debajo que el requerimiento promedio estimado (EAR, por sus siglas en inglés) en casi el 60% de la población y es especialmente prevalente en adolescentes, obesos y ancianos. En los humanos, la deficiencia de magnesio ha estado asociada con cáncer colorrectal y otros cánceres, hipertensión, osteoporosis, diabetes y el síndrome metabólico.

En células primarias humanas en cultivo, la deficiencia de magnesio deriva en daño al DNA mitocondrial, acortamiento acelerado de los telómeros, activación de las proteínas que detienen el ciclo celular y a la senectud prematura. La deficiencia de magnesio en ratas lleva a rompimiento de los cromosomas y cáncer, mientras que una dieta moderadamente deficiente en magnesio incrementa la mortalidad, la presión arterial, la inflamación y los oxidantes, así como una disminución en la resistencia a los oxidantes comparada con una dieta estándar o suplementada con magnesio.

Esta evidencia sugiere que los programas de suplementación deben ser considerados, porque existe un pequeño riesgo de toxicidad por magnesio. Un suplemento múltiple de vitaminas y minerales no contiene suficiente magnesio (o calcio) porque esto haría el suplemento muy voluminoso.

Vitamina D

La piel obscura de las personas en las regiones tropicales los protege de la exposición excesiva a la radiación ultravioleta (UV) del sol. Por otro lado, la piel obscura interfiere con la formación de vitamina  en la piel, que requiere luz UV. Así, las personas de piel obscura en grandes latitudes son, con frecuencia, deficientes en vitamina D.

Se estima que la deficiencia en vitamina D contribuye a cerca del 30% de la mortalidad por cáncer en hombres y está fuertemente asociada con cáncer de colon, seno, páncreas y próstata, al igual que con varias enfermedades de periodos de latencia largos, incluyendo la enfermedad cardiovascular y la disfunción cognitiva.

Numerosos autores han sugerido que los esfuerzos para mejorar el estado de la vitamina D a través de la suplementación podrían reducir la incidencia de enfermedades y la mortalidad con un bajo costo y mínimos o nulos efectos adversos. El consenso general entre los expertos es que la RDA actual para la vitamina D debe ser incrementada.

Otros micronutrimentos cuyas deficiencias están asociadas con enfermedades degenerativas crónicas

La deficiencia de calcio es común y ha sido asociada con rompimiento de cromosomas y diabetes en humanos y con cáncer de colon en ratones.

La deficiencia de selenio en ratones induce genes ligados a daño del DNA y el estrés oxidativo, al tiempo que se ha sugerido que el selenio protege contra el cáncer.

El potasio en la sal de mesa ha estado asociado por un decremento del 40% en enfermedad cardiovascular en hombres ancianos, comparado con la sal de mesa normal.

La deficiencia de ácidos grasos ω-3 está asociada con melanoma y otros cánceres, así como con la disfunción cognitiva.

El efecto de la deficiencia de vitaminas B en la mitocondria arroja información interesante. La deficiencia de vitamina B12 es común en la población y está asociada con la disfunción cognitiva y la esclerosis múltiple, e induce al rompimiento de los cromosomas. La disfunción cognitiva asociada con la deficiencia de vitamina B12 mejora con la suplementación dentro del primer año del surgimiento del padecimiento.

La deficiencia de folato también causa rompimiento de cromosomas y está asociada con varios cánceres humanos.

La deficiencia marginal de tiamina en ratas induce la formación de lesiones preneoplásticas en un modelo para detectar carcinógenos en colon. La deficiencia de tiamina también está asociada con disfunción cerebral y diabetes.

La deficiencia de niacina en estudios celulares y animales parece ser genotóxica.

La deficiencia de colina en humanos incrementa el daño al DNA en linfocitos. En ratas, la deficiencia de colina ha sido asociada con disfunción cerebral, liberación de oxidantes y daño mitocondrial.

Para cada micronutrimento se está investigando el nivel de deficiencia que causa daños al DNA y a las mitocondrias en humanos, pues los estudios utilizando células humanas en cultivo o los que utilizan roedores pueden proveer esta información. Objetivos tales como daño al DNA en humanos podrían ser indicadores útiles para refinar las EARs y los límites superiores (UL, por sus siglas en inglés) a niveles más cercanos a los requeridos para una salud óptima.

Deficiencias de micronutrimentos que detienen la síntesis de heme, lo que resulta en deterioro mitocondrial, daño a DNA y senectud celular

Siete micronutrimentos (piridoxina, pantotenato, cinc, riboflavina, hierro, cobre y biotina) son requeridos para la síntesis de heme en la mitocondria. Es por lo tanto factible que la deficiencia en alguno de estos siete causará un déficit de heme y por lo tanto de complejo IV, del cual heme-α es un componente esencial.

Se ha demostrado que el complemento normal de complejo IV mantiene los oxidantes a un mínimo y que los déficits de complejo IV resultan en liberación de oxidantes, daño al DNA, deterioro mitocondrial acelerado y envejecimiento celular. Aunque los efectos de algunas deficiencias en células humanas en cultivo no se han determinado por completo, existen algunos hallazgos dignos de mención.

La deficiencia de hierro es la deficiencia de micronutrimento más común en el mundo y la anemia está esparcida en los países en vías de desarrollo. La ingestión de hierro en mujeres fértiles en Estados Unidos es baja (alrededor del 16% están por debajo de EAR) y las mujeres de origen hispano y las obesas tienen el mayor riesgo de ser deficientes en hierro. En los humanos, la anemia por deficiencia de hierro está asociada con desarrollo pobre en niños pequeños, sugiriendo que la deficiencia de hierro en humanos durante los periodos críticos del desarrollo daña el cerebro.

La deficiencia severa de hierro causa la pérdida del complejo IV mitocondrial en regiones seleccionadas del cerebro de ratas neonatales y otros cambios en función, morfología y fisiología del cerebro. La deficiencia de hierro en ratas daña las mitocondrias y causa liberación de oxidantes, daño oxidativo al DNA y una disminución en la eficiencia mitocondrial.

La deficiencia de hierro también está asociada con función inmune disminuida y anormalidades neuromusculares. La medida primaria utilizada para identificar la deficiencia de hierro en la mayoría de las poblaciones humanas es la reducción en hemoglobina al punto de anemia (malaria, VIH y otras deficiencias de nutrimentos también pueden ocasionar anemia). Los efectos de la deficiencia de hierro ocurren a lo largo de un continuo y la deficiencia subclínica de hierro puede tener efectos en detrimento  de la biosíntesis de heme.

La deficiencia de hierro sin anemia también puede ocurrir en recién nacidos expuestos a hipoxia intrauterina, como son los hijos de madres preeclampsicas o diabéticas. En dichos casos, el hierro es prioritariamente utilizado para la síntesis de célula eritroide y hemoglobina, colocando los tejidos no eritroides en riesgo de deficiencia de hierro y por tanto en deficiencia de heme.

La deficiencia dietaria de hierro en ausencia de anemia disminuye la capacidad aeróbica y el desempeño del trabajo físico, que mejoran con la suplementación con hierro.

La deficiencia de hierro está en proceso de estudio como posible factor de riesgo para cáncer, desafortunadamente con muchos científicos enfocándose en una relación monotónica que no toma en cuenta que uno podría esperar cáncer a niveles de hierro que son muy bajos o muy altos, como en la hemocromatosis hereditaria, un conocido factor de riesgo para cáncer.

El consumo inadecuado de cinc es común en los adultos (aproximadamente el 12% por debajo de EAR). En células humanas en cultivo, la deficiencia de cinc causa deficiencia de complejo IV y la liberación de oxidantes, resultando en significativo daño oxidativo al DNA. La deficiencia de cinc también causa rompimiento de cromosomas en ratas y está asociada con cáncer tanto en roedores como en humanos. Es probable que el disparador para la disminución en la síntesis de heme sea la inactivación de la segunda enzima de la ruta, δ-aminolevulinato deshidratasa, que contiene 8 átomos de cinc.

La deficiencia de cinc en humanos también inactiva otras proteínas que contienen cinc tales como la proteína supresora de tumor p53 y la enzima reparadora de escisión de base de DNA, endonucleasa apirimidínica/apurínica, con un efecto sinérgico resultante en el daño genético.

La deficiencia de biotina es más común de lo que se pensaba (cerca del 40% de las embarazadas que no toman un multivitamínico muestran signos metabólicos de deficiencia). La deficiencia marginal de biotina es teratogénica en ratones.

La biotina es un grupo prostético en cuatro carboxilasas dependientes de biotina (3 de las cuales se encuentran exclusivamente en la mitocondria) que reponen intermediarios en el ciclo del ácido tricarboxílico. La deficiencia de biotina disminuye la actividad de estas enzimas, derivando en el decremento de 2 precursores heme, succinil-CoA y glicina mitocondriales, resultando en deficiencia de heme.

La deficiencia de biotina en los fibroblastos pulmonares humanos normales en cultivo causa del 40 al 50% de decremento en el contenido de heme, liberación de oxidante, senectud prematura y daño al DNA. La relación de estos efectos con el consumo en humanos está en proceso de ser determinada.

Se ha propuesto que el daño al DNA y la enfermedad posterior son consecuencias de un mecanismo selectivo de asignación desarrollado durante la evolución para lidiar con la escases episódica de micronutrimentos. Las criaturas vivientes siempre han requerido alrededor de 15 metales/minerales para su metabolismo, que están distribuidos de manera desigual en el planeta. Así, la escases episódica probablemente era común como probablemente era también el caso para vitaminas y otros micronutrimentos esenciales.

La selección natural se conoce por favorecer la supervivencia a corto plazo a costa de la salud a largo plazo, cuando entran en conflicto. La hipótesis enfatiza que a medida que la escases de un micronutrimento aumenta, y luego de ajustes homeostáticos tales como inducción de proteínas transportadoras, se activa un mecanismo de selección para asignar los micronutrimentos escasos en donde favorecen la supervivencia a corto plazo a costa de la salud a largo plazo, en parte a través de un ajuste en la afinidad de unión de cada proteína por su micronutrimento requerido.

Las consecuencias de dicha selección serían evidentes a todos los niveles. Por ejemplo, en las reacciones metabólicas las enzimas involucradas en la síntesis de trifosfato de adenosina (ATP, por sus siglas en inglés) serían favorecidas sobre las enzimas reparadoras de DNA; en las células los eritrocitos serían favorecidos sobre los leucocitos; y en los órganos, el corazón sería favorecido sobre el hígado.

El concepto de selección fisiológica es bien conocido. Por ejemplo, cuando el transporte de oxigeno a los tejidos es inadecuado la función de los órganos vitales es mantenida por mecanismos compensatorios neurohormonales intrínsecos, resultando en la distribución  de flujo sanguíneo de los órganos primariamente al corazón, cerebro y glándulas adrenales, alejándose de otros órganos “no vitales”. De manera similar, bajo condiciones de deficiencia, órganos como el hígado pierden ciertos micronutrimentos primero, antes que otros órganos “más vitales”.

El concepto de selección enzimática también es consistente con teorías evolutivas recientes sobre el envejecimiento, que señalan que la selección para el éxito reproductivo temprano en la vida puede involucrar intercambios que acortan la duración de la vida. Esto se ha aplicado a estudios sobre “prioridad de inversión” en aves, programación fetal en humanos y tipo de inmunocompetencia.

Estudios en proceso y por iniciarse, utilizando objetivos asociados con enfermedades a largo plazo como daño a DNA y marcadores inflamatorios, podrían identificar poblaciones en riesgo y refinar aun más los niveles de micronutrimentos requeridos para una salud óptima a largo plazo.