Abastecimiento de folato perinatal

La importancia del abastecimiento fisiológico de folato es bien reconocida en la salud humana; los papeles cruciales del folato en el metabolismo de un carbono para la síntesis fisiológica de ácido desoxirribonucleico (DNA, por sus siglas en inglés) y la división celular, así como en la conversión de homocisteína (Hcy, por sus siglas en inglés) a metionina, y subsecuentemente a S-adenosilmetionina (SAM), han sido demostrados convincentemente.

Consideraciones generales sobre el folato

Absorción, biodisponibilidad y metabolismo

El folato fue aislado por primera vez en 1941, a partir de 4 toneladas de hojas de espinaca, siendo finalmente sintetizado en 1946. ‘Folato’ es el término genérico para todos los compuestos relacionados que exhiben actividad de vitamina similar al ácido fólico (ácido pteroilmonoglutámico). El ácido fólico, la forma sintética y completamente oxidada de folato, consiste de 3 partes: un anillo de pteridina, ácido p-aminobenzoico y una molécula de ácido L-glutámico. Los folatos que se encuentran de manera natural tienen una cadena lateral de poliglutamato. Los humanos son capaces de sintetizar el anillo de pteridina, pero son incapaces de unirlo a otros compuestos. Consecuentemente, la salud humana depende de fuentes exógenas de folato preformado, las cuales consisten no solamente en folato dietario, sino también en folato sintetizado por la microflora normal en el intestino grueso. Los folatos naturales son altamente inestables en exposición al oxígeno, la luz o el calor y por lo tanto una cantidad considerable de ellos puede ser degradada durante el almacenamiento y el procesamiento de alimentos. Desafortunadamente, el ácido fólico altamente biodisponible y químicamente estable no existe en la naturaleza en cantidades suficientes; no obstante, es la forma de folato más comúnmente empleada en suplementos y en alimentos fortificados.

Nuestro conocimiento actual sobre la biodisponibilidad de folato está lejos de ser completo y los resultados de los estudios de absorción son especialmente controversiales. Sin embargo, algunos detalles metabólicos han sido estudiados y los resultados de dichos estudios sugieren que la desconjugación de poliglutamil folatos, la matriz del alimento, el estatus de nutrimento en el cuerpo y el procesamiento del alimento pueden ser los factores modificadores principales que contribuyen a la biodisponibilidad de los folatos. Un polimorfismo común (677C→T) en una enzima clave, la metilenotetrahidrofolato reductasa (MTHFR) también afecta la biodisponibilidad, lo cual a lleva a un incremento en el requerimiento de folato. Los equivalentes de folato dietario (DFEs, por sus siglas en inglés) son las unidades que son usadas para dar cuenta de las diferencias en la absorción de folatos alimentarios naturales y el ácido fólico más biodisponible. Cuando el ácido fólico es consumido sin alimento, su biodisponibilidad es cercana al 100%. Cuando el ácido fólico es consumido con alimento, su biodisponibilidad estimada es aproximadamente 85%. En contraste, la biodisponibilidad de folatos alimentarios es cercana al 50%. DFE es definida como la cantidad de folato alimentario más 1.7 veces (85/50) la cantidad de ácido fólico en la dieta. Buenas fuentes dietarias de folato natural incluyen una amplia variedad de frutas, verduras de hoja verde obscuro, leguminosas y órganos internos de animales (particularmente el hígado).

Los poliglutamil folatos dietarios son incapaces de cruzar las membranas celulares. Antes de su absorción, deben ser desconjugados enzimáticamente a la forma monoglutamil por la enzima unida a membrana y dependiente de cinc, γ-glutamil-carboxipeptidasa en los enterocitos. El ácido fólico y los folatos de monoglutamil reducidos son absorbidos en el intestino delgado proximal por transportadores saturables, mediados por portador, sensibles a pH y sensibles a energía, teniendo una afinidad similar por ambas formas de folato, oxidada y reducida.

La mayoría del folato absorbido es convertida en 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF) durante el paso a través del enterocito. El 5-MTHF es la forma predominante de folato en suero, puede estar presente en forma libre o unido a la proteína ligadora de folato con alta afinidad, o asociado débilmente con otras proteínas del suero, incluyendo albúmina. Sin embargo, si se consumen altas dosis de folato, pueden aparecer en la circulación periférica sin transformarse en el estado postprandial luego de la suplementación. El 5-MTHF transportado a las células debe ser convertido en tetrahidrofolato (THF) vía la enzima metionina sintetasa (MS) antes de que pueda participar en otras reacciones dependientes de folato. Las formas activas de folato, los folipoliglutamatos, los cuales son producidos por la enzima folipoli-γ-glutamato sintetasa (FPGS), utilizan THF como sustrato. La cadena de poliglutamil es requerida para la retención del folato en la célula; puede también mejorar en enlace del cofactor de folato a las enzimas que requieren folato y permitir la canalización entre los sitios activos sin disociarse de la superficie de la enzima.

Bajo condiciones normales de ingesta dietaria y estatus, el folato exhibe una rotación lenta en el cuerpo humano, con una vida media por arriba de 100 días. Además de la excreción urinaria, el folato es secretado por el hígado hacia la bilis. Sin embargo, la mayoría de este folato es reabsorbido siguiendo la recirculación enterohepática; la cantidad relativamente alta de folato en las heces surge de las bacterias intestinales.

Las reacciones que requieren folato se conocen colectivamente como de metabolismo de un carbono: el 5.10-metilenotetrahidrofolato juega un papel central en estos ciclos. Estos ciclos sintéticos son localizados en el citosol; no obstante, las grandes pozas mitocondriales de folato también proporcionan precursores de un carbono al citosol. El metabolismo de un carbono incluye la síntesis de precursores de purina y pirimidina en la síntesis de DNA y ácido ribonucleico (RNA, por sus siglas en inglés), la interconversión de serina y glicina y la conversión de Hcy a metionina, la cual es subsecuentemente convertida en S-adenosilmetionina (SAM). SAM es un donador de metilo en más de 100 reacciones químicas, incluyendo la metilación del DNA, RNA, fosfolípidos de la membrana celular, neurotransmisores, hormonas y mielina.

Hiperhomocisteinemia

El estatus inadecuado de folato resulta en la reducción de las concentraciones de folato en circulación. El signo de menor actividad en el ciclo de metilación puede ser la elevación en la Hcy total en plasma (tHcy, por sus siglas en inglés), denominada hiperhomocisteinemia (HHCY, por sus siglas en inglés). Hcy, el derivado desmetilado de metionina, es metabolizada por 2 rutas; Hcy puede ser remetilada a metionina por medio de MS perteneciente a la familia de enzimas con actividad de metiltransferasa (MT), requiriendo 5-MTHF como donador de metilo y vitamina B12 como un cofactor. Una ruta adicional de eliminación de Hcy es la ruta de trans-sulfuración, en donde la conversión de Hcy a cisteina tiene lugar en dos etapas enzimáticas, involucrando la vitamina B12 como un cofactor. Varias pruebas han demostrado que la suplementación diaria con ácido fólico disminuye efectivamente las concentraciones de Hcy en plasma. Aun si los niveles elevados de Hcy están usualmente asociados al inadecuado abastecimiento de folato, pueden también apuntar a una deficiencia de las enzimas involucradas en el metabolismo de folato-homocisteina debido a condiciones heredadas, como los polimorfismos del gen MTHFR 677C→T y 1298A→C; el gen de metionina sintetasa (MTR) 2756A→G y el gen de metionina sintetasa reductasa (MTRR) 66A→G. Por ejemplo, una mutación puntual (polimorfismo de un nucleótido o SNIP, por sus siglas en inglés) en 677 C→T del gen MTHFR causa el reemplazo de citosina con timina y lleva a una reducción en la actividad de MTHFR. La producción insuficiente de 5-MTHF deriva en un incremento en los niveles de Hcy, pues el grupo metilo de 5-MTHF ya no está disponible lo suficiente para la remetilación de Hcy en metionina. Así, los sujetos con la mutación 677C→T requieren más folato dietario para alcanzar niveles adecuados de folato en plasma. Sin embargo, la Hcy en plasma no puede ser considerada un biomarcador específico del estatus de folato. Otros determinantes de la Hcy en circulación son las deficiencias de vitamina B6, colina y vitamina B12, debido a desregulación del metabolismo de éstas o a la baja disponibilidad dietaria (o a combinaciones de estos 2 factores).

Se ha sugerido que la HHCY está implicada en la etiología de enfermedades cardiovasculares, enfermedades vasculares oclusivas, desmielinación, neuropatía, depresión y deterioro cognitivo. Los mecanismos desencadenantes no se conocen del todo. Aun así, estudios de cultivo celular, estudios en HHCY inducida experimentalmente en animales y estudios clínicos en humanos hiperhomocisteinémicos sugieren que altos niveles de tHcy pueden promover la inflamación vascular a través del estrés oxidativo. Tanto el incremento en la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés) y el involucramiento de lo eventos de señalización sensibles a redox pueden estar involucrados en el incremento en el estrés. La tHcy elevada estimula las rutas proinflamatorias en las células vasculares y resulta en el reclutamiento de leucocitos hacia la pared arterial, en la infiltración de leucocitos a la pared arterial y en la diferenciación de monocitos en macrófagos eliminadores de colesterol. Adicionalmente, tHcy estimula la proliferación de células de músculo liso vascular y la subsecuente producción de matriz extracelular, además de que puede ser citotóxica.

A pesar de lo que podría asumirse de los estudios de cultivo celular y estudios in vitro, así como de estudios observacionales, actualmente no hay evidencia clínica confiable de que tHcy plasmática elevada es el factor causante de todas estas enfermedades. Varias pruebas aleatorizadas controladas de buen tamaño han sido diseñadas para valorar el efecto disminuidor de Hcy de la suplementación con ácido fólico y otras vitaminas del complejo B. Aunque la suplementación con vitaminas fue efectiva para reducir los niveles de Hcy, no pudo reducir el riesgo de eventos de enfermedad cardiovascular o el declive cognitivo en la enfermedad de Alzheimer. En este contexto, una revisión reciente sobre la significancia pública de Hcy elevada concluyó que “esta multitud de relaciones entre la homocisteína elevada en plasma y las enfermedades que afligen al anciano, la mujer embarazada y al embrión señala a la existencia de un común denominador que puede ser responsable de estas enfermedades. Todavía debe determinarse si este denominador es la misma homocisteína o si la homocisteína es meramente un marcador”.

Riesgos potenciales de un abastecimiento alto de folato

La ingesta elevada de ácido fólico sintético (pero no la de los folatos reducidos de ocurrencia natural) puede estar asociada con algunos efectos adversos. El nivel superior de ingesta tolerable (UL, por sus siglas en inglés) del ácido fólico es 1 mg para adultos, el cual fue desarrollado para evitar enmascarar la deficiencia de vitamina B12. Este UL de 1 mg puede ser también aplicado a mujeres embarazadas y lactantes; el UL para niños se incrementa con el aumento de la edad.

Interrelación entre folato y vitamina B12

La deficiencia de vitamina B12 ocurre en raras ocasiones en infantes menores a los 4 meses de edad, dado que la vitamina B12 es concentrada y almacenada en el hígado del feto. Sin embargo, más adelante los infantes alimentados al seno de madres deficientes en vitamina B12 pueden ser vulnerables a deficiencia de esta vitamina. La malabsorción de vitamina B12 se vuelve más frecuente con el incremento de la edad. La prevalencia de deficiencia de vitamina B12 en el anciano va del 5% al 46%, dependiendo de la población y de los diferentes criterios de deficiencia.

La deficiencia de vitamina B12 tiene muchas consecuencias, incluyendo HHCY, anemia megaloblástica y neuropatía. La actividad de la metionina sintetasa disminuye en la deficiencia de vitamina B12, lo que causa deterioro de la ruta de metilación, resultando en la acumulación de Hcy y una menor producción de SAM, la cual es el donador de metilos más importante en las reacciones biológicas. El proceso de metilación interrumpido causa una alteración en el metabolismo de neurotransmisores y daño a la mielina. La degeneración combinada subaguda de la médula espinal es un tipo específico de neuropatía en la deficiencia de vitamina B12. Otro síntoma de la deficiencia de vitamina B12 es la anemia megaloblástica, debida a un retraso en la síntesis de DNA.

La interrelación entre folato y vitamina B12 es mejor explicada por la hipótesis de la trampa de metilo. La conversión de 5,10-MTFH a 5-MTFH, catalizada por MTHFR, es irreversible. La única forma de que 5-MTFH participe en las reacciones dependientes de folato es a través de la metionina sintetasa dependiente de vitamina B12. En las células deficientes en vitamina B12, la disponibilidad de folato es normal; sin embargo, el folato está atrapado como 5-MTFH y no puede participar en el ciclo de metilación y biosíntesis de DNA; esta situación se denomina ‘seudodeficiencia de folato’. Adicionalmente, el monoglutamato 5-MTFH es un sustrato pobre para la poliglutamación por FPGS, y por lo tanto no es retenido en la célula.

La vitamina B12 administrada intramuscularmente reactiva la metionina sintetasa, reinicia el ciclo de metilación y la síntesis de DNA y, por tanto, reinicia la mielinización y disminuye la anemia. La suplementación con altas dosis de ácido fólico es efectiva para tratar la anemia pero no la neuropatía. Cuando el ácido fólico entra a la célula, debe ser convertido vía dihidrofolato a tetrahidrofolato, para iniciar la biosíntesis de DNA. No obstante, la suplementación con ácido fólico no puede reiniciar el ciclo de metilación, el cual está bloqueado por la MS dependiente de vitamina B12, por lo que la neuropatía permanece. Así, el tratamiento con ácido fólico puede enmascarar los cambios hematológicos causados por la deficiencia de vitamina B12 y puede llevar a un retraso en el diagnóstico y por tanto en el tratamiento de los síntomas neurológicos.

Efectos adversos en la absorción de cinc

El cinc es uno de los elementos traza más importante y omnipresente en los sistemas biológicos. Juega un papel crítico en la expresión génica, la síntesis de proteínas, la división celular, el crecimiento y la defensa inmune. En la deficiencia de cinc, pueden ocurrir varias alteraciones, incluyendo deterioro de las funciones inmunológicas, neurológicas y gastrointestinales. Infantes, niños, embarazadas y lactantes, así como ancianos pueden estar particularmente en riesgo de deficiencia de cinc debido al incremento en sus requerimientos de cinc.

La sugerencia de que la suplementación con ácido fólico tiene un efecto adverso en el estatus de cinc surgió en los 1980s. Se encontró que la suplementación con 0.4 mg/día de ácido fólico influía en el balance de cinc en hombres, en donde la excreción fecal de cinc se incrementó mientras que la excreción urinaria de cinc disminuyó en los grupos tratados, comparados con los controles. En otro estudio, se encontró una asociación significativa entre la tasa de complicaciones fetomaternas y la combinación de concentraciones bajas plasmáticas de cinc y concentraciones altas plasmáticas de folato en la madre. Adicionalmente, se encontró una disminución significativa en la absorción de cinc cuando las mujeres embarazadas recibieron suplementos orales con hierro y ácido fólico, o cuando los sujetos no embarazadas recibieron suplementos de ácido fólico. En contraste, varios estudios no pudieron detectar algún efecto adverso de la suplementación con ácido fólico en la absorción de cinc. Algunos estudios sugieren que el ácido fólico y el cinc pueden formar complejos insolubles en el pH ácido del estómago; estos complejos se pueden disolver en el pH más alto en el duodeno, pero varias condiciones patológicas en las que el pH del duodeno permanece por debajo de 6.0, evitan la disolución de los complejos cinc-folato y alteran la absorción de cinc. En resumen, aunque varios estudios de absorción y suplementación investigaron los efectos del ácido fólico en la absorción de cinc, los resultados son altamente controvertidos. Diferencias básicas en los diseños de estudio y metodología, así como una falta de biomarcadores sensibles y confiables del estatus de cinc, pueden ser las razones principales de los resultados inconsistentes.

Carcinogenicidad

El folato está involucrado en la metilación del DNA y por tanto juega un importante papel en la regulación de la expresión génica, el mantenimiento de la estabilidad e integridad del DNA. El estatus bajo de folato puede ser un potencial factor de riesgo para el desarrollo de cáncer, vía los mecanismos de rompimiento de las cadenas de DNA, el deterioro en la reparación del DNA, el incremento en la tasa de mutación, la hipometilación global de DNA y la inestabilidad genómica.

El estatus adecuado de folato es crucial para la síntesis fisiológica de DNA y la división celular. Sin embargo, estudios observacionales y de intervención recientes sugieren que el estatus elevado de folato puede también incrementar el riesgo de cáncer de seno, el cáncer de próstata y el cáncer de colon. El tiempo y la dosis de la intervención de folato parecen ser responsables de este papel modulador dual del folato en la carcinogénesis. Mientras que la suplementación con ácido fólico suprime el desarrollo de tumores en tejidos normales, puede acelerar el desarrollo y progresión de neoplasmas en crecimiento.

Papel fisiológico del folato en el embarazo

En contraste con la escasez de datos sobre los efectos adversos potenciales de las dosis muy altas de suplementación de ácido fólico, los beneficios de un estatus mejorado de folato son claros: reducción en el riesgo de anemia macrocítica, enfermedades cardiovasculares, desórdenes neuropsiquiátricos, defectos de tubo neural y algunos otros resultados adversos del embarazo.

La importancia del abastecimiento óptimo de folato en el embarazo ha sido bien reconocida por la comunidad médica. Principalmente en base a la relación entre el estatus materno de folato y los defectos de tubo neural (NTDs, por sus siglas en inglés) en el feto, en casi todos los países se aconseja a las mujeres utilizar un suplemento de ácido fólico además de una dieta saludable durante el periodo periconcepcional.

El embarazo está asociado con incrementos en las tasas de proliferación celular y del metabolismo de un carbono. El folato está involucrado en las reacciones de transferencia de un carbono, las cuales son fundamentales para el mantenimiento y reparación del genoma, la regulación de la expresión génica, el metabolismo de aminoácidos y la síntesis de neurotransmisores. Adicionalmente, el derivado SAM es el más importante donador de metilos en el cuerpo humano, para la metilación del DNA, además de estar involucrado en los mecanismos epigenéticos que modifican la expresión génica. En consecuencia, el folato es esencial para el crecimiento y desarrollo del feto así como para la salud de la madre.

Durante la gestación los requerimientos de folato son 5 a 10 veces más altos que en la condición no embarazada, debido al rápido crecimiento fetal, el desarrollo de la placenta, el crecimiento uterino y la expansión del volumen de sangre. En efecto, las embarazadas pueden estar en riesgo de insuficiencia de folato en vista de la necesidad fisiológica incrementada por folato.

Aún el tiempo de abastecimiento adecuado de folato materno juega un papel crucial en la salud de la prol, debido a que los sistemas de órganos en desarrollo pueden responder con adaptaciones permanentes a la disponibilidad subóptima de nutrimentos durante períodos críticos de desarrollo acelerado. El crecimiento fetal parece ser vulnerable a la deficiencia materna de folato durante el periodo periconcepcional, debido a que el folato tiene el potencial de afectar mecanismos epigenéticos tanto en la placenta como en el feto. La ingestión dietaria baja de folato agota los metabolitos de folato y disminuye las concentraciones de SAM, resultando en hipometilación del DNA. La inhibición por SAM de MTHFR es minimizada, resultando en la conversión irreversible de 5,10-MTFH a 5-MTFH, favoreciendo un incremento en la incorporación de uracilos al DNA. La interacción de nutrimentos con el sistema epigenético puede llevar a variaciones asociadas con el remodelado de cromatina y regulación de la expresión génica, y estas variaciones pueden derivar en el origen de la programación en desarrollo de consecuencias patológicas en la vida adulta. El DNA puede ser metilado en las bases de citosina que son seguidas por una guanina (islas CpG). Una vez que las islas CpG en los genes son metiladas, la metilación es reproducida cada vez que el gen es copiado. Así, los efectos de la metilación pueden persistir a lo largo de la vida: los cambios en la disponibilidad dietaria de grupos metilo puede inducir cambios estables en la metilación génica, alterando así la expresión de genes y el fenotipo resultante.

Experimentos en ratones y ratas demostraron que los suplementos de metilo durante el embarazo afectaron las modificaciones fenotípicas en la prole. El grado al cual el abastecimiento periconcepcional de folato, vitamina B12 y metionina afectaron las alteraciones epigenéticas para la metilación del DNA y el fenotipo asociado a la salud adulta en la prole ha sido ampliamente investigado. En ovejas hembras maduras encontraron que una dieta deficiente en metilos alrededor del tiempo de concepción resultó en una modificación en el estatus de metilación del 4% de las 1,400 islas CpG asociadas a genes dentro de los folículos ováricos de las hembras. Esta modificación aparentemente ligera llevó a que la prole adulta fuera más pesada y gorda, resistente a la insulina e hipertónica. Estos hallazgos indican que en el periodo periconcepcional modificaciones dietarias específicas a los ciclos de metionina pueden afectar una parte significativa del genoma de la prole. A pesar de ser biológicamente plausible, el papel postulado del estatus inadecuado de folato como un determinante del control epigenético a largo plazo a través de la metilación del DNA no ha sido probado contundentemente. La mayoría de la investigación está basada en animales y los estudios han mostrado asociaciones, pero la causa real no ha sido demostrada.

Estatus inadecuado de folato en el embarazo

El estatus e ingesta inadecuados de folato en el embarazo pueden afectar tanto al feto como a la madre; deformaciones fetales, deterioro en el crecimiento fetal, nacimiento prematuro y anemia materna pueden ser consecuencia de una disponibilidad subóptima de folato. Se ha postulado que la deficiencia lleva en megaloblastosis y muerte celular (particularmente en células somáticas altamente proliferadoras) resultando en consecuencias adversas para el feto. Otro factor puede ser un metabolismo alterado de Hcy, un decremento en el ciclo de metilación que lleva a HHCY. Se ha sugerido que HHCY es un factor de riesgo para trombosis venosa profunda, pre-eclampsia, aborto espontáneo, muerte intrauterina, enfermedades placentarias y defectos congénitos de nacimiento.

El estatus inadecuado de folato y las enfermedades asociadas pueden desarrollarse como una consecuencia de una baja ingesta dietaria materna, defectos en el transporte materno-fetal de folato, desórdenes bioquímicos o una combinación de estos factores. Condiciones genéticas como variaciones de genes específicos que codifican la captura de folato y proteínas de transporte o enzimas involucradas en la ruta de metabolismo de Hcy o el metabolismo de un carbono pueden también modificar el estatus de folato en el embarazo. La captura placentaria de folato desde la circulación materna es crítica para el adecuado abastecimiento de folato al feto en desarrollo. Aunque la ausencia de estudios humanos in vivo hace difícil la comprensión completa de los mecanismos involucrados, se ha demostrado, utilizando un modelo de perfusión de cotiledón placentario ex vivo, que la transferencia de folato madre-a-feto estuvo mediada por receptores placentarios de folato. La etapa inicial de captura en la transferencia placentaria de folato parece involucrar endocitosis mediada por el receptor de folato alfa (FR-α, por sus siglas en inglés) en la membrana microvellosa del sincitiotrofoblasto (capa más externa del trofoblasto embrionario). FR-α encara la circulación materna y se une al 5-MHTF materno en circulación con gran afinidad. Una vez unido, este folato unido al receptor de folato es destinado para el transporte fetal y es preferentemente desplazado por el folato entrante. La resultante concentración de de folato en la sangre intervellosa, la cual es 3 veces más alta que la de la sangre materna, permite que el folato sea transferido a la circulación fetal a través de un gradiente de concentración descendente. En el lado basolateral del sincitiotrofoblasto, el eflujo de folato hacia la circulación fetal es facilitado por el portador de folato reducido. Recientemente, se identificó una ribonucleoproteína nuclear heterogénea (E1) que específicamente interactua con el RNA del receptor de folato y desencadena su síntesis. Estudios celulares y animales han mostrado que la deficiencia de folato resultante en HHCY deriva en homocisteinilación de E1 y la consecuente estimulación de los receptores de folato indicando así que Hcy es un modulador clave de este proceso.

Desórdenes asociados a la placenta

Alguna evidencia indica el grado moderado de conexión entre cambios patológicos en la placenta (abrupción o infartación), pre-eclampsia y aborto espontáneo, por un lado y los niveles de folato por el otro lado. Adicionalmente, se ha observado una relación inversa significativa, dependiente de la dosis, entre las concentraciones séricas de folato y el riesgo de pérdidas de embarazo temprano recurrentes, sugiriendo un efecto protector de las concentraciones elevadas de folato en suero. Esta conexión fue aún más fuerte cuando los niveles de Hcy fueron tomados en cuenta. Un estudio prospectivo de cohorte incluyendo más de 2,100 mujeres mostró que los sujetos con tHcy incrementada en el embarazo temprano estuvieron en mayor riesgo de pérdida del embarazo o pre-eclampsia, pero no de dar a luz infantes pequeños para la edad gestacional (SGA, por sus siglas en inglés) o desarrollar hipertensión gestacional. Estas observaciones indican un papel potencial de los niveles elevados de tHcy en anormalidades de la vasculatura placentaria. De forma similar, una revisión sistemática reveló una prevalencia significativamente mayor de HHCY entre mujeres con abrupción/infartación de placenta y pre-eclampsia que entre las mujeres sin estos síntomas. Se ha demostrado que HHCY provoca inflamación vascular, disminuye la biodisponibilidad de óxido nítrico, un importante vasodilatador del endotelio y está asociado con la producción de ROS. Consecuentemente, la deficiencia de folato o HHCY pueden causar disfunción endotelial. Esta teoría podría ser apoyada por la observación de que concentraciones elevadas de tHcy estuvieron asociadas con un incremento en el riesgo de enfermedades tales como desórdenes ateroscleróticos, tromboembólicos y neurodegenerativos.

En contraste, una revisión sistemática reciente sobre el papel de tHcy en pre-eclampsia evidenció que las concentraciones de homocisteína están ligeramente incrementadas en los embarazos normotensos que más tarde desarrollan pre-eclampsia y son considerablemente incrementadas una vez que la pre-eclampsia está establecida. Adicionalmente, no se ha observado una relación dosis-respuesta entre la concentración de homocisteína y la severidad de la pre-eclampsia. En este contexto, aún los resultados relacionados a la fuerte asociación entre la mutación 677C→T y la abrupción placentaria y pérdida temprana del embarazo son inconsistentes. No obstante, un estudio prospectivo de cohorte, que incluyó más de 2,900 embarazos y apuntaba a evaluar la relación entre la suplementación con ácido fólico y el genotipo MTHFR con el riesgo de pre-eclampsia, mostró que la suplementación con ácido fólico en una dosis ≥1.0 mg en el segundo trimestre estuvo asociada con una reducción en el riesgo de pre-eclampsia.

En conjunto, estos estudios parecen sugerir que un abastecimiento adecuado de folato celular puede no solamente jugar un papel en la implantación y desarrollo de la placenta sino que puede también mejorar la función endotelial a nivel tanto de la placenta como sistémico. Adicionalmente, la suplementación con ácido fólico hacia finales del primer trimestre o temprano en el segundo trimestre podría ser benéfico tanto para suprimir efectos genéticos en la pre-eclampsia como para prevenir la pérdida en el embarazo temprano. Sin embargo, deben tomarse precauciones cuando se depende de la homocisteína para resultados adversos del embarazo. Aún si se han propuesto muchas causas y mecanismos patológicos, algunos desórdenes obstétricos permanecen como ‘enfermedades de teorías’ debido a que sus causas o patofisiologías son poco claras, debido a la heterogeneidad de datos, el tamaño de las muestras y el sesgo general en el diseño experimental y el análisis de los datos.

Crecimiento fetal

Al comienzo del siglo XX, las definiciones de peso al nacer eran altamente inconsistentes y fue hasta los 1970s que se hizo una clara distinción. Un infante con bajo peso al nacer (LBW, por sus siglas en inglés) es un infante con un peso al nacer ≤2,500 g, independientemente de la edad gestacional. Un infante SGA es un infante cuyo peso nacer y/o su talla están por debajo del décimo percentil para su edad gestacional. Los términos SGA y retraso de crecimiento intrauterino (IUGR, por sus siglas en inglés) son usualmente empleados de forma intercambiable.

El nacimiento prematuro o pretérmino y el LBW están entre los principales factores de riesgo de morbilidad infantil, incluyendo displasia broncopulmonar, síndrome de dificultad respiratoria, enterocolitis necrosante y hemorragia intraventricular. Adicionalmente, la mortalidad perinatal es más de 6-10 veces mayor en los infantes con IUGR que en infantes con crecimiento intrauterino normal. LBW influye no solamente en la salud del infante, sino en varios aspectos del desarrollo posterior. Varios investigadores han indicado que LBW está asociado con un mayor riesgo de infarto, hipertensión, enfermedad coronaria y diabetes tipo 2 en la vida adulta. La hipótesis de los orígenes evolutivos (durante el desarrollo) de la enfermedad adulta está basada en el supuesto de que la nutrición inadecuada disminuye la tasa de división celular y la consecuente redistribución de flujo sanguíneo, y que los cambios metabólicos y endocrinos causan adaptaciones permanentes en tejidos e influyen en el desarrollo de órganos en el feto.

El folato tiene un papel fundamental en la síntesis de ácidos nucleicos y la división celular. Se requiere de un incremento en la ingesta de folato para el crecimiento del útero y la placenta, así como para el incremento del volumen de sangre y el crecimiento del feto durante el embarazo. Si el abastecimiento dietario de folato es insuficiente, el agotamiento del folato materno puede incrementar la prevalencia de IUGR y el nacimiento prematuro. Adicionalmente, el estatus bajo de folato está asociado con un nivel elevado de Hcy en suero, lo cual puede incrementar el riesgo de insuficiencia vascular placentaria, alterando así la entrega de nutrimientos y oxígeno al feto. La disfunción placentaria y el daño causado por HHCY han sido asociados con IUGR; adicionalmente, se ha reportado un incremento de 2 tantos en el riesgo de LBW y nacimientos prematuros en aquellas mujeres que consumieron una cantidad baja de folato (˂240 μg/día) durante el embarazo. Mientras que los estudios observacionales sugieren inequívocamente que el estatus bajo de folato incrementa el riesgo de LBW y nacimiento prematuro, y que un buen estatus de folato disminuye el riesgo de estos resultados adversos, los estudios sobre suplementación muestran resultados altamente contradictorios: La controversia podría originarse del grado variable de cumplimiento (con la suplementación por parte de las pacientes) así como de polimorfismos genéticos y diferentes factores ambientales.

Malformaciones fetales

Los defectos fetales son malformaciones estructurales que pueden afectar diferentes órganos. Los tipos más comunes de defecto fetal son los defectos cardíacos congénitos (CHDs, por sus siglas en inglés) seguidos por los NTDs. Los NTDs consisten de anormalidades de la columna vertebral (espina bífida) y el cerebro (anencefalia); la anencefalia es inconsistente con la vida y la espina bífida puede llevar a consecuencias clínicas extremadamente severas que deterioran severamente la calidad de vida. Las malformaciones craneofaciales, que incluyen el labio leporino (fisura labial) con o sin paladar hendido y el paladar hendido solo, son también comunes.

Está ampliamente reconocido que la relación entre factores genéticos y ambientales contribuye a la etiología de defectos estructurales de nacimiento. El ácido fólico ejerce un papel pivote en la promoción del desarrollo embriónico normal: la suplementación con ácido fólico es críticamente importante tanto preconcepcional como postconcepcionalmente en la protección contra las NTDs. A pesar de la evidencia científica consistente sobre la asociación entre el estatus de folato y/o el metabolismo deteriorado de folato con los defectos fetales de nacimiento, los mecanismos biológicos involucrados en la utilización embrionaria de folato no se comprenden del todo. El estatus materno subóptimo de folato parecen imponer estrés bioquímico al embrión vía la inducción de alteraciones en el metabolismo de metionina (de un carbono) y que resulta en el cierre anormal del tubo neural.

Generalmente se aconseja a las mujeres tomar 0.4 mg/día de ácido fólico cuando planean un embarazo o 4 mg/día cuando la historia obstétrica muestra un embarazo NTD previo. La reducción de riesgo en NTDs constituye hasta el 70% con una dosis de 4 mg/día de suplementación, mientras que una reducción cercana al 100% de NTDs, además de una reducción significativa de CHDs se ha alcanzado con la suplementación periconcepcional de un multivitamínico que contenga 0.8 mg de ácido fólico. La dosis de 0.8 mg diarios de ácido fólico ha sido comprobada como la dosis óptima para la disminución de los niveles de Hcy también. HHCY ha sido postulada como un mecanismo involucrado en las NTDs, debido a que una anormalidad en el metabolismo de Hcy fue reportada en mujeres que dieron a luz niños con NTDs. Estas observaciones sugieren que un nivel incrementado de tHcy podría ser el factor causante actual en la etiología de las NTDs. La homocisteinilación del receptor de folato 1 placentario parece desencadenar una respuesta autoinmune, presumiblemente para bloquear el transporte de ácido fólico. Esto indica que el transporte de ácido fólico podría ser la etapa crítica para asegurar el desarrollo embrionario normal, como se ha demostrado en ratones noqueados, cuyas crías tuvieron anormalidades morfológicas significativas, dependiendo del abastecimiento de ácido folínico administrado a las hembras. La incidencia de NTDs parece correlacionarse también con el nivel de vitamina B12. Las mujeres con abastecimiento bajo de folato en combinación con niveles bajos de vitamina B12 en sangre tuvieron un incremento drástico en el riesgo de NTDs. Las bajas concentraciones de B12 parecen estar asociadas no solamente con NTDs, sino con CHDs también.

Las células de cresta neural están involucradas en la embriogénesis del tubo neural, el labio y el paladar, así como del sistema cardiovascular. Dado que la migración y diferenciación de las células de cresta neural es influenciada por Hcy, la vitamina B12 parece contribuir a la embriogénesis del corazón en las primeras semanas postconcepción. Adicionalmente, se ha observado (en un estudio de caso-control) que la ingesta periconcepcional de tiamina, niacina y vitamina B12 parece contribuir a la prevención de defectos de fisura orofacial.

En resumen, los donadores de grupos metilo parecen ejercer un efecto profundo en el resultado reproductivo a través de mecanismos epigenéticos. Aunque factores genéticos (MTRR66A→G y MTHFR677C→T) están ciertamente involucrados, los mecanismos epigenéticos pueden contribuir significativamente a la compleja etiología de las malformaciones congénitas. En base a evidencia concluyente que muestra que el ácido fólico protege contra NTDs, se debe recomendar la suplementación con ácido fólico.

Anemia megaloblástica materna

La anemia es uno de los desórdenes hematológicos más frecuente. Los síntomas principales son fatiga, cefalea, concentración pobre, taquicardia, falla cardiaca, disnea y palidez. La anemia afecta a cerca del 40% de las embarazadas y a cerca del 50% de los niños, a nivel mundial. En estos grupos de población, la anemia severa está asociada con un incremento en la prevalencia de morbilidad y mortalidad. El parto prematuro, el aborto espontáneo y LBW son los resultados adversos potenciales de la anemia materna severa.

La anemia megaloblástica es el síntoma típico de la deficiencia de folato, la cual es la segunda anemia más común después de la anemia por deficiencia de hierro. La insuficiencia de folato deriva en un retraso en la síntesis y fragmentación del DNA y a una reducción en el grado de división celular. Las células megaloblásticas contienen el doble de cantidad de DNA que las células normales, debido a que no son capaces de entrar en la fase de mitosis. La división reducida de eritrocitos resulta en células macrocíticas con un volumen corpuscular medio elevado. La deficiencia de vitamina B12 también causa anemia megaloblástica; en este caso, no el nivel insuficiente de 5-MTHF sino la metionina sintetasa inactiva, dependiente de vitamina B12, es responsable de la interrupción en el ciclo de metilación. Los cambios megaloblásticos ocurren especialmente en las células de rápida división de la médula ósea y causan no solamente anemia sino neutropenia (número anormalmente bajo de neutrófilos) y trombocitopenia (disminución de plaquetas en circulación) también. La anemia megaloblástica aparece típicamente en la fase final del embarazo, usualmente no antes de las 36 semanas de gestación. Mientras que la prevalencia de anemia megaloblástica materna es algo baja en los países desarrollados debido a la suplementación recomendada de folato, su prevalencia está por arriba del 50% en el mundo en desarrollo.

El folato juega un papel fundamental en varios procesos intracelulares que resultan en el crecimiento celular, y consecuentemente, puede influir seriamente en el resultado global de salud del embarazo. La suplementación con ácido fólico, comenzando antes del embarazo, debe ser firmemente recomendada pues existe evidencia concluyente en relación al papel protector que el ácido fólico ejerce contra las NTDs y los esfuerzos de salud pública deben ser realizados para asegurar que la dieta de todas las mujeres en edad reproductiva contenga una cantidad adecuada de ácido fólico. Considerando el involucramiento del folato en varios resultados obstétricos, los niveles apropiados de folato parecen ser importantes no solamente en el periodo periconcepcional sino también a través de la duración del embarazo.