Aunque las isletas pancreáticas fueron descritas por primera vez por Langerhans en 1869, pasaron décadas para que su función fuera identificada, cuando Minkowski y von Mering reportaran que la remoción del páncreas causaba un fenotipo diabético. Numerosos investigadores encontraron subsecuentemente que los extractos pancreáticos crudos producían reducciones moderadas en glicosuria, y en la década de los 1920s se aisló insulina de las isletas pancreáticas y se administró en el primer tratamiento clínico exitoso de diabetes tipo 1. Poco después, la insulina purificada de fuentes animales se volvió comercialmente disponible para el tratamiento de la diabetes.
La insulina es una hormona péptido de 51 aminoácidos, procesada por proteasas a partir de proinsulina en las vesículas secretoras de las células beta pancreáticas. La primera insulina sintética fue producida en los 1960s y en 1978 se produjo insulina biosintética humana, volviéndose disponible comercialmente para el tratamiento de la diabetes como Humulina. Numerosas formas de insulina y análogos de insulina han sido diseñados para el tratamiento de la diabetes, incluyendo análogos de acción rápida (como insulina asparto e insulina glulisina) así como insulina de liberación prolongada y acción duradera (insulina glargina e insulina detemir).
El receptor de insulina (IR, por sus siglas en inglés) es un receptor transmembrana de tirosina quinasa y es el único receptor diana (target) para insulina. El receptor contiene dos subunidades alfa y dos subunidades beta que son codificadas por el gen INSR. A pesar de décadas de investigación, no se ha identificado un antagonista para IR, haciendo imposible determinar los efectos del bloqueo directo de insulina sin los factores confundidores introducidos por la administración del anticuerpo de insulina, el tratamiento antisentido del receptor de insulina o el noqueado del receptor. Existe considerable reactividad cruzada entre el sistema de insulina y los factores de crecimiento tipo insulina (IGFs, por sus siglas en inglés) y sus receptores. IGF1 tiene una fuerte afinidad por el receptor de IGF1 (IGF1R, por sus siglas en inglés) y también se une con el IR, aunque con mucha menos afinidad que la insulina. IGF2 es el único ligando endógeno conocido que activa el receptor de IGF2 (IGF2R, por sus siglas en inglés) y tiene fuertes afinidades por IGF1R e IR; por ejemplo, IGF2, más que insulina, actúa vía el IR para promover el desarrollo embriónico. Otro receptor, el receptor asociado al receptor de insulina (IRR, por sus siglas en inglés) ha sido recientemente identificado en esta familia. Ni la insulina ni los IGFs se unen con el IRR, y no se ha confirmado un ligando endógeno que actúe en el receptor, aunque se ha sugerido que IRR es un sensor de álcali en el sistema renal.
Mientras que la insulina tiene muchas acciones biológicas, se mejor conocida por sus papel periférico en la reducción de la glucosa en circulación. Esto es un resultado de varias funciones, incluyendo la acción en tejidos sensibles a la insulina para incrementar la tasa de captura de glucosa y usarla como combustible o almacenarla como glicógeno. En el hígado, además de incrementar la síntesis de glicógeno, la insulina inhibe la gluconeogénesis y la glicogenólisis. Por lo tanto, la administración periférica de insulina resulta en hipoglucemia (también denominada hipoglicemia en muchos textos), una disminución de la glucosa sanguínea.
Las neuronas requieren una fuente continua de energía a partir de la sangre para permanecer funcionales, y la mayoría de esta energía es derivada de la glucosa sanguínea. Si ocurre hipoglucemia, por ejemplo, después de que se administra insulina, los receptores en el cerebro lo detectan y disparan reflejos para incrementar la secreción de glucosa desde el hígado, mientras que simultáneamente estimulan la ingestión de alimento. Por esta razón, la hipoglucemia que ocurre con el tratamiento con insulina ha sido propuesta como la base de el incremento en la ingestión de alimento y ganancia de peso asociados con el tratamiento con insulina en los diabéticos. Los efectos de la insulina en la energía en circulación no están limitados a un incremento en la captura de glucosa. La insulina estimula adicionalmente la captura de lípidos en los adipocitos e inhibe la liberación de ácidos grasos libres en el tejido adiposo. En ausencia de insulina, los adipocitos no pueden almacenar lípidos. En el tejido esquelético y en otros tejidos, la insulina incrementa la captura celular de aminoácidos.
El estimulante primaria de secreción de insulina es un incremento en la glucosa sanguínea, que ocurre típicamente de manera principal cuando se consume alimento. En ausencia de un incremento de glucosa, solamente ocurre una pequeña secreción estable de insulina, llamada insulina basal. En una persona o animal normal no diabético, la glucosa en sangre es baja y relativamente constante buena parte del día, elevándose cuando se consumen alimentos que contienen carbohidratos. La insulina sigue un patrón similar, siendo baja y estable, excepto durante las comidas, cuando es reclutada para regresar la glucosa prandial a los niveles basales (llamada tolerancia a la glucosa). Otra influencia importante es la grasa corporal. Tanto la secreción basal como la estimulada de insulina ocurren en proporción directa a la adiposidad; los individuos más delgados tienen menores secreciones basal y estimulada de insulina, mientras que los individuos más gordos tienen mayores secreciones basal y estimulada de insulina. Debido a ésto, la insulina es considerada como una señal de adiposidad para el cerebro. Una hormona secretada por loa adipocitos blandos, leptina, es también una señal de adiposidad, dado que su secreción es también directamente proporcional a la grasa corporal y por tanto, como la insulina, es transportada al cerebro en donde actúa en los receptores de leptina en las neuronas, influenciando la homeostasia (también conocida como homeostasis, en una adopción del anglicismo) energética.
El sistema central de insulina
El sistema central de insulina es un concepto que se deriva de los múltiples efectos biológicos causados por la insulina exógena administrada centralmente, incluyendo reducciones en la ingestión de alimento e incrementos en el gasto de energía. La mayoría de la insulina es hecha en el páncreas y no existe evidencia convincente de que la insulina pueda ser sintetizada en el cerebro. Debido a que la insulina es una hormona péptido grande, por muchos años se consideró incapaz de penetrar la barrera hematoencefálica; sin embargo, hace unos 35 años se propuso por primera vez que la insulina para de la sangre al fluido cerebroespinal (CSF, por sus siglas en inglés) y luego al cerebro, proporcionando un indicador hormonal de adiposidad periférica. La sugerencia original era que la insulina entra al CSF desde el plasma vía el plexo coroideo y luego pasa a través del recubrimiento ependimal para actuar en los receptores de insulina de las neuronas adyacentes. Esta hipótesis era atractiva dado que hay alta densidad de sitios ligadores de insulina en el plexo coroideo y que varios núcleos en el hipotálamo ventral, localizados cerca de la pared del tercer ventrículo, contienen altos números de receptores de insulina. Adicionalmente, la hipótesis era consistente con la observación de que cuando se administraba insulina exógena directamente en el tercer ventrículo, tenía un efecto neto catabólico. Sin embargo, estudios posteriores que valoraron la dinámica de la captura de insulina en el cerebro y el CSF determinaron que más que entrar al sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés) vía el plexo coroideo y el CSF, la insulina es transportada al cerebro vía una ruta saturable mediada por el receptor de insulina en las células endoteliales de los capilares cerebrales. Así, el movimiento normal de insulina vis-à-vis el cerebro concuerda mejor con un modelo de 3 compartimientos (plasma-fluido intersticial cerebral-CSF). El paso de insulina a través de las células endoteliales de los capilares cerebrales ha sido confirmado por varios métodos de última generación. La insulina que puede ser medida en el CSF ha pasado a través del cerebro y será removida por el IR en el plexo coroideo. A fin de acoplarse en los receptores de insulina neuronales, la insulina que es administrada experimental o terapéuticamente en el CSF debe por lo tanto penetrar al interior del cerebro contra un flujo normal de fluido.
Los receptores de insulina son abundante y ampliamente distribuidos a través tanto del CNS en desarrollo con en el adulto. La distribución de insulina y su receptor han sido bien caracterizados por inmunohistoquímica y autorradiografía así como por hibridización in situ para el ácido ribonucleico mensajero (mRNA, por sus siglas en inglés) del receptor de insulina. Se encuentran niveles relativamente altos de IR en los bulbos olfatorios y en el núcleo arcuato (ARC) del hipotálamo. También son abundantes en otras varias regiones, incluyendo la corteza cerebral, el cerebelo, el hipocampo y el plexo coroideo, así como en otras áreas hipotalámicas y regiones del tallo cerebral. La amplia distribución de insulina y sus receptores dentro del CNS proporciona un indicador de las acciones diversas de la insulina en el cerebro, incluyendo su influencia en la homeostasia energética (ingestión de alimento y gasto de energía), respuestas sistémicas a la glucosa, procesos reproductivos, función cognitiva y muchos otros procesos.
El ARC, que comprende el piso del tercer ventrículo en la región del hipotálamo ventral, es la región más comúnmente asociada con los efectos de la insulina en la ingestión de alimento. El ARC contiene 2 tipos principales de neuronas que se proyectan a otras áreas hipotalámicas así como a otras áreas del cerebro. Las primeras de estas neuronas se encuentran principalmente en el ARC ventromedial y sintetizan y secretan el neuropéptido Y (NPY) y la proteína asociada a agutí (AgRP, por sus siglas en inglés). Los objetivos primarios de sus proyecciones axonales son los núcleos paraventriculares hipotalámicos (PVN, por sus siglas en inglés) y el área hipotalámica lateral (LH, por sus siglas en inglés). La estimulación de estas neuronas NPY/AgRP provoca una respuesta anabólica, incluyendo un incremento rápido y prolongado de la ingestión de alimento y un estimulante endógeno de las neuronas NPY/AgRP de ARC es la hormona gástrica grelina. La administración de grelina exógena, NPY o AgRP, provoca hiperfagia. Las señales de adiposidad insulina y leptina inhiben estas neuronas. El segundo grupo de neuronas en ARC, que se encuentran más lateralmente, sintetizan los péptidos proopiomelanocorticotropina (POMC, por sus siglas en inglés) y transcripto regulado por cocaína y anfetamina (CART, por sus siglas en inglés). POMC es una prohormona grande que puede ser dividida en alguno de varios posibles productos activos, dependiendo de las células en las cuales es sintetizada. Algunas neuronas ARC dividen a POMC en el neuropéptido activo llamado hormona estimulante de α-melanocito (αMSH, por sus siglas en inglés). Las neuronas POMC/CART en el ARC se proyectan a muchas de las misma áreas que las neuronas NPY/AgRP, incluyendo el PVN y LH, en donde αMSH actúa en los receptores de melanocortina (MC3 y MC4) para reducir la ingestión de alimento. Cuando las neuronas POMC/CART son activadas, promueven una respuesta catabólica neta, incluyendo la inhibición de la ingestión de alimento y el incremento del gasto de energía. Insulina y leptina actúan en las neuronas POMC/CART para liberar αMSH, y la habilidad tanto de insulina como de leptina para reducir la ingestión de alimento vía el ARC requiere señalización a través del sistema receptor de melanocortina. El balance de actividad de las neuronas NPY/AgRP y POMC/CART en el ARC determina si hay un tono neto anabólico o catabólico en la hipotálamo ventral.
En suma, cuando alguno(s) de los neuropéptidos encontrados endógenamente en el ARC son administrados en el tercer ventrículo (o directamente en el PVN, por ejemplo, αMSH), producen robustos efectos en la homeostasia energética, asociada tanto a la ingestión de alimento como al gasto de energía. Resulta importante que ambos tipos de neuronas en ARC expresan receptores para hormonas periféricas, que entran al cerebro y señalizan las reservas periféricas de energía, incluyendo insulina y leptina, las cuales causan una respuesta catabólica neta, así como grelina que produce una respuesta anabólica neta.
Insulina y leptina estimulan rutas de transducción de señal traslapadas en las neuronas ARC. Cuando insulina se une a su receptor, se activa tirosina quinasa, causando la fosforilación de residuos intracelulares de tirosina en el receptor. Las proteínas de sustrato del receptor de insulina (IRS, por sus siglas en inglés) se unen luego a los residuos fosforilados y son activadas; las proteínas IRS después activan la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K, por sus siglas en inglés), consistente de una subunidad reguladora (p85) y una subunidad catalítica (p110). PI3K puede entonces catalizar la fosforilación de fosfatidilinositol-(4,5)-bifosfato (PIP2, por sus siglas en inglés) a fosfatidilinositol-(3,4,5)-trifosfato (PIP3, por sus siglas en inglés). PIP3 actúa en objetivos posteriores en la ruta, incluyendo quinasa 1 dependiente de 3-fosfoinositida (PDK1, por sus siglas en inglés), glicógeno sintetasa quinasa 3 (GSK3, por sus siglas en inglés) y proteína quinasa B (PKB/Akt, por sus siglas en inglés). La interacción entre insulina y leptina puede ocurrir al menos en parte, a través de la activación de PI3K mediada por leptina.
Administración central de insulina e ingestión de alimento
En la década de los 1970s se demostró que la infusión central de insulina reduce la ingestión de alimentos en babuinos. En dicho reporte, el tratamiento crónico con insulina administrada en el ventrículo cerebral lateral causó un decremento, dependiente de la dosis, en la ingestión de alimento por un periodo de 2-3 semanas. La disminución en la ingestión de alimento ocurrió en pocos días y fue acompañada por una reducción en el peso corporal; la reducción en la ingestión de alimento fue revertida luego de la interrupción de las infusiones. Numerosos estudios desde entonces han examinado los efectos de la infusión central de insulina en la ingestión de alimento y el peso corporal, principalmente en ratas; los datos han apoyado el hallazgo inicial, y dosis más altas de insulina causan mayores decrementos tanto en la ingestión de alimento como en el peso corporal. Se ha confirmado que la anorexia y la pérdida de peso que ocurren no son secundarias a una aversión condicionada formada de una enfermedad luego de la infusión, u que la reducción en la ingestión de alimento no es el resultado de una reducción de la movilidad en animales luego de la infusión. Evidencia adicional del papel de la insulina en la ingestión de alimento proviene de datos que demuestran que cuando se inyectan anticuerpos para insulina en el hipotálamo ventral, los animales aumentan su ingestión de alimento, comparados con los días control.
La hipofagia se ha observado luego de una administración aguda (bolo) de insulina en el tercer ventrículo (principalmente en ratas) o con la infusión crónica central de insulina, siendo en ambos casos dependiente de la dosis. La inyección de insulina directamente en el ARC produce hipofagia a dosis que están por debajo del umbral cuando se inyectan en el ventrículo; estos datos implican al ARC como una región clave involucrada en la reducción de la ingestión de alimento luego de la infusión de insulina.
La hipofagia inducida por insulina central ha sido observada en babuinos, ratas, ratones, pollos y ovejas. Interesantemente, datos recientes indican que los humanos también muestran una reducción en la ingestión de alimento luego de un incremento en la insulina central. Utilizando un novedoso enfoque de administración intranasal de insulina para incrementar los niveles de insulina central, se encontró que existe una reducción dosis-dependiente de la ingestión de alimento durante un buffet de desayuno ad libitum, y experimentos de seguimiento encontraron que los hombres fueron más sensibles que las mujeres a la acción anorexigénica de la insulina. Estos datos son consistentes con hallazgos en rata, en donde los machos son más sensibles a los efectos anorexigénicos de la insulina que las hembras, mientras que las hembras son más sensibles al efecto anorexigénico de la leptina. En sangre, las hembras tienen niveles más altos de leptina y menores de insulina que en los machos comparablemente obesos. Estas observaciones son consistentes con la diferencia de sexos en la distribución de grasa corporal. Las hembras tienden a tener más grasa subcutánea que los machos y los machos tienden a tener más grasa visceral que las hembras. La leptina es secretada desproporcionadamente más por la grasa subcutánea que por la visceral y la secreción de insulina es proporcional a la grasa visceral, en contraposición a la grasa subcutánea. Así, el sistema de sensibilidad hipotalámica a la señal grasa-a-adiposidad está sintonizado para leptina en hembras y para insulina en machos. Esto tiene importantes implicaciones clínicas dado que la grasa visceral alta y la insulina plasmática alta predisponen al síndrome metabólico y sus secuelas de obesidad, problemas cardiovasculares, hiperlipidemia y varios cánceres. Las diferencias de sexo observadas en hipofagia luego de la administración central de señales de adiposidad son debidas, al menos en parte, a las acciones del estrógeno en el hipotálamo.
En algunas instancias, insulina y leptina actúan en sus receptores individuales en las mismas neuronas, y algunas de sus rutas de señalización intracelular son las mismos, al menos en el ARC. Por ejemplo, los efectos hipofágicos de la insulina i3vt y leptina pueden ser bloqueados por la administración de inhibidores de PI3K así como por antagonistas de los receptores de melanocortina 3/4.
Existe evidencia de que la reducción en la ingestión de alimento y la pérdida de peso causadas por la insulina i3vt son dependientes de la señalización central de insulina, dado que insulina es inefectiva para reducir la ingestión de alimento en ratas obesas Zucker, que carecen de receptores funcionales de leptina. La respuesta a la infusión central de insulina es también reducida cuando los animales son mantenidos en una dieta alta e grasas, implicando que estos animales tienen resistencia a la insulina tanto a nivel periférico como en el sistema nervioso central. Dentro del cerebro, podría también ser secundario a la resistencia central a la leptina, lo que ha sido observado en animales obesos. Cuando insulina y leptina son administradas en conjunto, existen interacciones dependientes de la dosis; en la mayoría de las dosis, las dos son aditivas en la reducción de la ingestión de alimento, mientras que en otras, la reducción combinada de la ingestión de alimento es significativamente menor que la suma de sus acciones individuales, implicando que existen efectos diferenciales de las 2 hormonas en diferentes poblaciones neuronales.
En resumen, los receptores de insulina son expresados en algunas neuronas ARC hipotalámicas. Cuando insulina exógena es administrada en el sistema cerebro ventricular, esta inhibe las neuronas NPY/AgRP mientras que estimula las neuronas POMC y resulta en el incremento en la liberación y actividad de αMSH en las neuronas de PVN, LH y otros lugares, resultando en una reducción de la ingestión de alimento y, si se administra crónicamente, en una reducción de peso corporal. Leptina tiene acciones similares en el ARC y la actividad de la leptina parece ser necesaria para que la insulina ejerza su efecto anoréctico. Una cuestión clave es si la insulina endógena tiene la misma acción de la insulina exógena. Lo que se sabe es que los ratones que carecen de receptores de insulina en todas las neuronas (ratones NIRKO) pesan más que los ratones control tipo silvestre.
En contraste con la acción hipofágica de a insulina administrada centralmente, la insulina administrada periféricamente lleva por lo general a la sobrealimentación y a la ganancia significativa de peso y esto es un problema clínico deteriorante para los diabéticos que están siendo tratados con insulina, lo que reduce el cumplimiento del tratamiento por parte de los pacientes. Sin embargo, el análogo de insulina humana de larga duración, insulina detemir, el cual tiene una molécula adherida de ácido mirístico (un ácido graso saturado), tiene la misma habilidad para mejorar la glucemia pero incrementa menos el peso corporal y con frecuencia induce la pérdida de peso en pacientes diabéticos. Se ha sugerido que los efectos benéficos de la insulina detemir en el peso pueden ser el resultado de un incremento en la penetración de la insulina en el cerebro.
Interacción con los péptidos de saciación
Pocas comidas, si acaso, son iniciadas en respuesta a una baja en glucosa o a otros indicadores de energía baja o en disminución. Por el contrario, las comidas ocurren debido al hábito, la hora del día, la oportunidad, la situación social y otros factores psicológicos.
Los controles fisiológicos que ayudan a determinar el peso corporal son por lo tanto ejercidos sobre cuánto alimento es consumido una vez que inicia la comida. Existe atractiva evidencia de que, además de los factores psicológicos, el sentimiento de estar satisfecho (saciación) está determinado por la acumulación gradual, durante la comida, de hormonas y otras señales secretadas por el tracto gastrointestinal. La mejor conocida de estas señales es la hormona duodenal, colecistoquinina (CCK, por sus siglas en inglés). CCK es secretada en respuesta a los nutrimentos consumidos que entran al intestino (especialmente lípidos) y estimula los receptores de CCK en nervios sensoriales adyacentes que disparan la señal al cerebro. CCK es uno de varios péptidos gastrointestinales implicados en la saciación, siendo otros el péptido 1 tipo glucagón (GLP-1, por sus siglas en inglés) y el péptido YY (PYY). Si se administra a personas o animales CCK u otros péptidos de saciación al inicio de una comida, estos consumen menos calorías que en una condición control, y cuando se administran antagonistas de estos compuestos, los individuos consumen comidas más grandes. El efecto acumulado de CCK y otras señales de saciación durante una comida finalmente incrementa al punto de que la ingestión termina. Insulina y leptina actúan en el cerebro para incrementar la sensibilidad a CCK y otras señales de saciación. Así, cuando un individuo ha perdido algo de peso corporal, los niveles de insulina y leptina en sangre (y consecuentemente en el cerebro) son reducidos. Eso hace al cerebro menos sensible a señales de CCK y la consecuencia es que se consumen comidas más grandes hasta que el peso retorna a su nivel normal. De manera similar, un incremento en el peso corporal está asociado a un incremento en los niveles de insulina y leptina en circulación, así como una mayor sensibilidad a CCK, de manera que se consumen comidas más pequeñas. Este mecanismo de retroalimentación negativa ayuda a mantener el peso corporal relativamente constante.
Manipulación genética del sistema central de insulina y la ingestión de alimento
En años recientes se ha vuelto posible aplicar técnicas de genética molecular para manipular ciertas poblaciones de receptores de insulina en el cerebro. Los noqueados corporales totales de insulina o del receptor de insulina son letales poco después del nacimiento, con los ratones muriendo por cetoacidosis. El noqueado (KO, por sus siglas en inglés) específico a un tejido del gen del receptor de insulina ha proporcionado una herramienta más útil para examinar los papeles de la señalización de insulina en varios tejidos. El KO del receptor de insulina en músculo esquelético resulta en dislipidemia; el KO del receptor de insulina en el hígado deriva en una moderada resistencia a la insulina; el KO selectivo del receptor de insulina en el tejido adiposo lleva a la protección contra la obesidad; y el KO selectivo en células beta pancreáticas causa un deterioro en la tolerancia a la glucosa, como lo hace el noqueado combinado en tejido muscular y tejido adiposo. De interés particular con consideración al papel de la insulina en el control de la ingestión de alimento, el noqueado de los receptores de insulina, de manera selectiva en neuronas (ratones NIRKO) deriva en numerosas anormalidades metabólicas.
Los ratones NIRKO hembra han incrementado la ingestión de alimento comparados con los controles tipo silvestre cuando se someten a una dieta densa en energía. Sin embargo, dado que existen efectos concurrentes asociados a la reducción en la fertilidad en estos animales, se ha sugerido que la obesidad podría ser secundaria a hipogonadismo, especialmente en las hembras. Los ratones NIRKO también tienen una capacidad reducida para montar una respuesta adrenal simpática, alcanza niveles plasmáticos de epinefrina y norepinefrina que son solamente 50% y 90% de las respuestas control, respectivamente, luego de la hipoglucemia inducida por insulina. La carencia de señalización central de insulina también lleva a una reducción en la expresión del transportador de glucosa tipo 4 (GLUT4, por sus siglas en inglés) hipotalámica y a una reducción en la sensibilidad neuronal hipotalámica a la glucosa, en respuesta a hipoglucemia.
Dado que los receptores de insulina son expresados ampliamente a lo largo del cerebro, incluyendo áreas involucradas con la homeostasia energética, con hedónica y recompensas, y con memoria y comportamiento cognitivo, reportes más recientes han empleado técnicas sofisticadas de genética molecular para noquear el receptor de insulina en poblaciones específicas de neuronas en el cerebro. Por ejemplo, el noqueado selectivo de neuronas catecolaminérgicas del tallo cerebral resulta en hiperfagia así como incrementos en el peso corporal y en la grasa corporal, comparado con los controles. Por el contrario, el noqueado del receptor de insulina únicamente en las neuronas que expresan en factor esteroidogénico 1, que están localizadas en el hipotálamo ventromedial, protege contra la obesidad inducida por la dieta, la resistencia a la leptina y la intolerancia a la glucosa. El noqueado tanto de los receptores de insulina como de leptina específicamente en las neuronas POMC resulta en resistencia a la insulina y esto no ocurre con el noqueado de solo uno de estos receptores, demostrando las importantes interacciones entres estas dos señales de adiposidad. Interesantemente, la deleción de los receptores de insulina específicamente en las neuronas POMC no produce hiperfagia o induce ganancia de peso; esto podría indicar que las acciones de la insulina central en la ingestión de alimento son dependientes en la reducción de la señalización anabólica de NPY/AgRP, más que por incremento en la actividad catabólica de POMC. Esta serie de experimentos también demuestra el complejo cálculo de las acciones de la insulina a lo largo de muchas áreas cerebrales. La observación de que la administración de insulina en el sistema ventricular de animales normales reduce la ingestión de alimento y el peso corporal, implica por lo tanto que esta acción catabólica representa el resultado integrado de muchos circuitos neuronales.
Evidencia adicional sobre el involucramiento de la insulina en la obesidad proviene de ratones noqueados en proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B, por sus siglas en inglés). PTP-1B está implicada en la señalización de insulina y se piensa que imparte resistencia a la insulina. Los ratones PTP-1B-/- son resistentes a la obesidad y permanecen sensibles a la insulina, aún cuando son mantenidos en una dieta alta en grasas. También tienen un mayor gasto de energía que los ratones tipo silvestre. Interesantemente, las acciones catabólicas de la remoción de PTP-1B son consistentes con las observaciones luego de la infusión central de insulina. Otro factor que reduce la actividad del receptor de insulina es la glicoproteína 1 de membrana celular plasmática (PC-1, por sus siglas en inglés). PC-1 actúa vía una interacción directa con la subunidad alfa del receptor de insulina para reducir la actividad de la tirosina quinasa y por lo tanto comprometer la señalización celular posterior iniciada por la insulina. Algunos polimorfismos del gen de PC-1 (el gen ENPP1) están asociados con obesidad en varias poblaciones humanas y se ha sugerido que PC-1 puede estar involucrado en el desarrollo de resistencia a la insulina en la obesidad. Mientras que estos datos son de interés, es importante notar que a diferencia de los estudios en NIRKO, estos datos se asocian a alteraciones de la señalización tanto central como periférica de la insulina.
Es de esperarse que investigaciones futuras contribuyan a aclarar las repercusiones adicionales que estos hallazgos representan para la aplicación clínica de los medicamentos asociados a la insulina y a otras hormonas.
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