Aunque se han reportado por lo menos 10 microorganismos como causantes de obesidad en varios modelos experimentales, la contribución posible de las infecciones en la etiología de la obesidad humana es con frecuencia pasada por alto. Considerando el papel etiológico de las infecciones en varias enfermedades crónicas, es plausible una relación entre las infecciones y la obesidad. La cercana interacción entre la función del sistema inmune y el tejido adiposo contribuye a la plausibilidad.
Los adipocitos y macrófagos comparten muchas características funcionales similares, y son de hecho tan similares que los preadipocitos tienen la habilidad para diferenciarse en macrófagos. Por lo tanto, es posible que el tejido adiposo se expanda en respuesta a ciertas infecciones, como consecuencia directa o por un cambio del organismo a un estado de exceso de energía. En el caso de algunas infecciones, la adiposidad resultante podría ser debida a un efecto “por presencia”, similar al efecto causado por Helicobacter pylori, que se entierra bajo la cubierta de mucosidad del estómago y causa gastritis y úlceras en el proceso.
Evidencia de la ciencia básica
Evidencia animal
La infección experimental de modelos animales con microorganismos promotores de obesidad resulta en un incremento en la adiposidad, demostrando una relación directa causa-efecto. Estos modelos experimentales van desde primates no humanos a insectos e incluyen roedores y pollos. El virus del moquillo canino (CDV, por sus siglas en inglés), perteneciente al género Morbillivirus, fue el primer virus promotor de la obesidad reportado. En ratones infectados con CDV la obesidad se desarrolla después de que una infección aguda ha disminuido y no hay un virus detectable. Este modus operandi apoya la hipótesis de “golpe y carrera” de que la infección puede tener efectos aun cuando la infección activa ya no es detectable. CDV disminuye los niveles de hormona concentradora de melanina y disminuye los receptores de leptina en el hipotálamo, lo que puede promover un balance positivo de energía en este modelo.
Otros agentes infecciosos también han sido examinados en este contexto. Por ejemplo, el virus asociado a Rous tipo 7 (RAV-7, por sus siglas en inglés), un retrovirus aviar, causa interrupción del crecimiento, obesidad e hiperlipidemia en pollos. El efecto principal de RAV-7 que puede contribuir a la adiposidad es una disminución en los niveles de hormonas tiroideas. Adicionalmente, se ha encontrado que el virus de la Enfermedad de Borna causa obesidad en ratas, dañando el hipotálamo y mediante desregulaciones neuroendocrinas, y se ha reportado que los virus conocidos como agentes de la tembladera (enfermedad del tipo encefalopatía espongiforme transmisible que afecta a animales de las especies ovina y caprina, principalmente entre los 2 y 5 años de edad) inducen obesidad en ratones. Aunque el mecanismo adipogénico exacto no se comprende del todo, los agentes de la tembladera (Scrapie agents, en inglés) interrumpen el metabolismo normal de la glucosa, con hiperglicemia que resulta en una interrupción del transporte transvascular de glucosa en algunas regiones del cerebro, lo que puede llevar a desregulación funcional del hipotálamo y la adiposidad consecuente.
Se ha reportado que 4 adenovirus promueven la obesidad. Animales infectados experimentalmente con SMAM-1, un adenovirus aviar, o tres adenovirus humanos, adenovirus-36 (Ad-36), adenovirus 5 (Ad-5) y adenovirus-37 (Ad-37) incrementaron su adiposidad, en comparación a los controles, a pesar de una ingesta similar de alimento. SMAM-1 causó un incremento del 53% en la grasa visceral de pollos, comparados con el grupo control, en solo 3 semanas después de la inoculación. Los compañeros de jaula, originalmente no infectados, adquirieron el virus vía transmisión horizontal y desarrollaron adiposidad visceral. Paradójicamente, la adiposidad incrementada debido a la infección por SMAM-1 estuvo acompañada por una reducción en los niveles séricos de colesterol y triglicéridos.
Como SMAM-1, Ad-36 incrementa la adiposidad en pollos infectados experimentalmente, así como en ratas, ratones y titíes (primates no humanos) sin inducir hiperfagia detectable, y reduce los niveles séricos de colesterol y triglicéridos. Comparados con los controles no infectados, los titíes infectados con Ad-36 mostraron una ganancia de 4 tantos en el peso corporal y un incremento significativo en la grasa corporal total (36±6 g vs 23±3 g). En el modelo rata, Ad-36 parece ejercer tanto efectos centrales como periféricos; Ad-36 disminuyó los niveles de norepinefrina en el núcleo paraventricular, el núcleo arcuato, le hipotálamo dorsomedial y el hipotálamo ventromedial. Las concentraciones de otros neurotransmisores tales como dopamina y ácido 5-hidroxiindolacético fueron también reducidas en estas regiones cerebrales. Por otro lado, Ad-36 incrementó la sensibilidad a la insulina en todo el cuerpo y aumentó la expresión de los genes involucrados en la ruta adipogénica y la lipogénesis de novo tales como ácido graso sintetasa (FAS) y acetil-CoA carboxilasa (ACC-1). A los 4 días de la infección, Ad36 se extiende al tejido adiposo, hígado, riñón y cerebro, disminuyendo los niveles de citocinas inflamatorias, y las ratas infectadas tienen un incremento en el peso de la masa grasa en el epidídimo. El papel adipogénico de Ad-36 ha sido confirmado por varios grupos de investigación, quienes han demostrado que Ad-36 podría ser utilizado como una herramienta de ingeniería tisular para construir tejido adiposo.
Recientemente, más adenovirus humanos han sido probados para su potencial adipogénico en modelos animales. Seis subgrupos clasifican a los adenovirus por similitud genética. El adenovirus tipo 5 induce la adiposidad en ratones y el adenovirus 37 incrementa la adiposidad en pollos, mientras que otros dos adenovirus humanos, el adenovirus 2 (AD-2) y el adenovirus 31 (Ad-31) no son adipogénicos en pollos. Es claro que el efecto adipogénico no es compartido por todos los adenovirus, pero parece ser específico para ciertos serotipos. El potencial adipogénico de los otros 45 adenovirus humanos conocidos está en proceso de estudio.
Las libélulas (Libellula pulchella) infectadas con un parásito intestinal común no invasivo, gregarinasina (Apicomplexa: Eugregarinorida) muestran síntomas similares al síndrome metabólico humano. Las libélulas infectadas desarrollaron acumulación significativa de lípidos en el tórax superior, una inhabilidad para oxidar ácidos grasos en el tejido muscular, concentración 2 veces más alta de carbohidrato de hemolinfa que los insectos no infectados, incremento en la resistencia a la insulina y marcadores elevados de un estado inflamatorio crónico – síntomas similares a aquellos del síndrome metabólico en humanos. Aunque los factores secretados por los parásitos fueron considerados responsables del fenómeno, el mecanismo exacto se desconoce y es motivo de estudios actualmente.
Se ha reportado que la microflora intestinal aumenta la adiposidad. La introducción de microbiota intestinal normal en ratones libres de gérmenes incrementa su grasa corporal en un 60% e induce resistencia a la insulina, a pesar de una menor ingestión de alimento en este grupo. La introducción de microbiota intestinal incrementó el aprovechamiento de monosacáridos en el intestino y la lipogénesis de novo hepática. El factor de adipocito inducido por ayuno (Fiaf, por sus siglas en inglés), un inhibidor de lipoproteína lipasa (LPL) liberado por el epitelio intestinal, es suprimido por la introducción de microbiota. Se cree que la desinhibición de LPL incrementa el almacenamiento de triglicéridos en los adipocitos y contribuye a la adiposidad resultante. Los mismos investigadores descubrieron más tarde que la microbiota de ratones genéticamente obesos (ratones ob/ob) tenían una abundancia relativa más alta de bacterias Firmicutes que de Bacteroidetes , y lo inverso sucedía en la población de microbiota de ratones delgados. Cuando el intestino de ratones libres de gérmenes fue colonizado por microbiota de los ratones genéticamente obesos, los ratones originalmente libres de gérmenes tuvieron un incremento significativo en el nivel de grasa corporal total que sus contrapartes colonizadas con microbiota de ratones genéticamente delgados. Aunque el incremento en la adiposidad claramente siguió la colonización intestinal con microbiota, considerando su papel como flora intestinal normal, este modelo no puede ser identificado como una ‘infección’.
El papel de las bacterias intestinales en la regulación del peso corporal y la adiposidad ha sido estudiado más a fondo. Los lipopolisacáridos (LPS, por sus siglas en inglés) son un componente proinflamatorio de la pared celular bacteriana que es normalmente producido por la muerte de una bacteria Gram negativo y absorbido en el cuerpo. Durante la septicemia, los niveles usuales de LPS en plasma se elevan de 10 a 50 veces e inducen anorexia, entre otros efectos metabólicos. Con un incremento menos dramático, los LPS son capaces de inducir ganancia de peso y cambios metabólicos. Los ratones en una dieta elevada en grasas tienen un incremento plasmático de LPS de unas 2 veces, una reducción de Bacteroidetes Gram negativo en su intestino y un incremento en el peso corporal y en la resistencia a la insulina. La infusión de LPS exógeno para imitar sus niveles en plasma similares a los de una dieta rica en grasas también resulta en ganancia de peso y en deterioro de respuesta glicémica, con lo que se confirma el papel de los productos bacterianos en la regulación del peso corporal y el metabolismo.
Evidencia in vitro
Los efectos in vitro de algunos patógenos adipogénicos han sido estudiados. Ad-36 es tal vez el más estudiado del grupo; este virus aumenta la diferenciación y la acumulación de lípidos de 3T3-L1 (línea celular derivada de células 3T3, que es utilizada en investigación biológica en tejido adiposo; poseen una morfología similar a los fibroblastos, pero en condiciones apropiadas las células se diferencian en un fenotipo tipo adipocito) y preadipocitos primarios humanos, una habilidad que no poseen todos los adenovirus, como se demuestra por el uso de Ad-2 como un control negativo. La expresión del ARN mensajero (mRNA, por sus siglas en inglés) viral, pero no necesariamente la replicación del ácido desoxirribonucleico (DNA, por sus siglas en inglés) es requerida para este efecto adipogénico. Aun en ausencia del coctel adipogénico MDI, Ad-36 activa las rutas de fosfatidilinositol quinasa (PI3K) y adenosina monofosfato cíclico (cAMP), incrementa la replicación celular, la expresión de varios genes de la cascada adipogénica tales como PPARγ y CEBP/β y consecuencialmente induce la diferenciación y acumulación de lípidos en las células 3T3-L1 y en las células madre derivadas de adipocito primario humano (hASC, por sus siglas en inglés). En hASC, Ad-36 induce robustamente el compromiso adipogénico, la diferenciación y la acumulación de lípidos.
El gen viral E4 orf-1, es requerido y suficiente para este efecto adipogénico de Ad-36. Adicionalmente, Ad-36 reduce la expresión y secreción de leptina en células grasas de roedor, lo que puede reducir el efecto inhibitorio autocrino/paracrino de leptina en la diferenciación del preadipocito. Interesantemente, los adenovirus Ad-37 y Ad-9 también potencian la diferenciación de 3T3-L1 y reducen la secreción de leptina, y Ad-31 es también capaz de incrementar la diferenciación de 3T3-L1 in vitro.
La infección in vitro con Ad-36 incrementa la captura de glucosa por adipocitos primarios en roedor y en explanto (el explanto o explante es un tejido vivo separado de su órgano propio y transferido a un medio artificial de crecimiento) de tejido adiposo humano o hASC a través de un incremento viralmente inducido en la activación de PI3K. Esto puede explicar el incremento en la sensibilidad a la insulina observado en las ratas infectadas con Ad-36. En general, el incremento en la captura de glucosa y la lipogénesis de novo, una mayor replicación, diferenciación y acumulación de lípidos en los progenitores de adipocito infectados con Ad-36, así como una mayor captura de glucosa por el músculo esquelético pueden contribuir a la adiposidad con un perfil metabólico sano, inducido por el virus in vivo.
Los datos in vitro para Ad-36 proporcionan un ejemplo para la determinación de mecanismos moleculares de otros patógenos adipogénicos. Considerando que las preocupaciones éticas imposibilitan la infección experimental de humanos, tal evidencia mecanística in vitro es especialmente importante para determinar eventualmente el papel de los patógenos en la obesidad humana.
Evidencia epidemiológica
La obesidad está asociada con inflamación, pero las relaciones causales específicas no se conocen del todo. Evidencia modesta muestra que la inflamación precede a la obesidad. El incremento en marcadores proinflamatorios podría predecir la obesidad en participantes humanos. El factor estimulante de colonia de macrófago (MCSF, por sus siglas en inglés) es un marcador proinflamatorio incrementado en la obesidad y la sobreexpresión de MCSF en el tejido adiposo incrementa la adiposidad en animales transgénicos. Se desconoce si los patógenos promotores de obesidad estimulan la producción de MCSF que lleve al crecimiento de tejido adiposo. Los modelos humanos y animales muestran un papel del tejido adiposo en la secreción de citocinas proinflamatorias, aunque evidencia reciente sugiere que el incremento en citocinas proinflamatorias no es una consecuencia de la adiposidad en al menos algunos modelos animales. Debe todavía resolverse si la inflamación es una causa o un efecto de la obesidad.
El tema parece haber inspirado reportes epidemiológicos de la relación entre infección, una causa obvia de inflamación, y obesidad. Por ejemplo, un grupo de investigadores probó a hombres de mediana edad para anticuerpos de cuatro infecciones virales comunes y determinó una calificación compuesta de carga de patógenos, basado en estos resultados. La calificación compuesta estuvo significativamente correlacionada con la masa grasa y con el porcentaje de masa grasa. La calificación compuesta de carga de patógenos correspondía a 9% de la varianza en masa grasa. Otro estudio por el mismo grupo encontró que la seropositividad a los mismos virus comunes estaba negativamente asociada con la sensibilidad a la insulina después de controlar para índice de masa corporal (BMI, por sus siglas en inglés). Los investigadores hipotetizaron que la inflamación de bajo graso puede ser causada por la carga viral, contribuyendo tanto a la obesidad como a la resistencia a la insulina.
Las infecciones específicas pueden estar ligadas a la obesidad humana. Algunos estudios reportan la asociación de Chlamydia pneumoniae con un BMI más alto en humanos, mientras que otros no encuentran asociación. Es interesante que los sujetos anticuerpo-positivos fueran más viejos y de menos estatus socioeconómico, y además tenían niveles de insulina en ayuno más elevados. Los autores sugirieron que la obesidad podría ser no solamente un marcador para un estatus socioeconómico más bajo, sino también para una mayor susceptibilidad a la infección. Esto concuerda con evidencia que sugiere que la obesidad está asociada con un deterioro en la función inmune.
La infección natural con Ad-36 está también asociada con la obesidad humana. El 17% de los más de 500 sujetos cribados mostró seropositividad a Ad-36, indicativo de una infección natural con el virus, en el pasado. El 30% de los obesos, pero solamente el 11% de los sujetos no obesos en esta muestra fueron Ad-36 seropositivos. Adicionalmente, los grupos seropositivos obesos y no obesos fueron significativamente más pesados que sus respectivas contrapartes seronegativas. A diferencia de Ad-36, la seropositividad a Ad-2 o Ad-31 muestra una distribución igual entre los grupos obeso y no obeso, sin asociación al BMI. Esto sugiere que la seropositividad diferencial a Ad-36 observada en los sujetos obesos no fue debida a su mayor propensión a adquirir una infección. Por el contrario, es posible que Ad-36 causativamente contribuya a la obesidad. Adicionalmente, la seropositividad a Ad-36 estuvo asociada con niveles menores de colesterol y triglicéridos en suero, una respuesta típica de los animales infectados experimentalmente con el virus. Otro estudio en el mismo reporte investigó la asociación de la seropositividad a Ad-36 con BMI en gemelos discordantes en el estatus de anticuerpos. Los gemelos seropositivos fueron más pesados y gordos comparados con sus contrapartes seronegativas. Este estudio es particularmente favorecedor a un papel causal de Ad-36 en la obesidad humana, debido a la fortaleza del control ofrecido por los controles co-gemelos.
La seropositividad a SMAM-1 está también asociada con BMI más alto y niveles menores de lípidos y colesterol en suero en los sujetos obesos. El 20% de los sujetos obesos cribados tuvo anticuerpos para SMAM-1. Los sujetos seropositivos tuvieron un peso corporal significativamente más alto (95.1±2.1 Kg vs 80.1±0.6 Kg p<0-02) pero 15% menor nivel de colesterol en suero y 60% menor contenido de triglicéridos en suero. Los adenovirus aviares, siendo serológicamente diferentes de sus contrapartes humanas, se consideran en general como incapaces de infectar nuestra especie. La presencia de anticuerpos a un adenovirus aviar en humanos reta este concepto. Tal vez, los sujetos de este estudio tenían anticuerpos a un adenovirus humano el cual presenta reactividad cruzada con SMAM-1. La prevalencia de seropositividad a SMAM-1 en la población general no se ha reportado.
Evidencia experimental en humanos
Por varias razones, establecer un papel causal inequívoco para estos patógenos en la obesidad vía experimentación es difícil. Por razones éticas no parece que los humanos puedan ser experimentalmente infectados con estos patógenos. Adicionalmente, debido al surgimiento insidioso de obesidad en la mayoría de los casos ligar una infección pasada a la ganancia de peso no es fácil. La etiología multifactorial de la obesidad se agrega al rato. Es posible que ciertos patógenos exacerben la obesidad trabajando en conjunto con otros factores adipogénicos, pero pueden ser fácilmente eclipsados por dichos factores. Por lo tanto, determinar la contribución de varios patógenos en la obesidad humana deberá depender de la colección y análisis de evidencia indirecta abrumadora. Elucidar los mecanismos moleculares de las acciones adipogénicas de estos patógenos puede ayudar en la investigación del papel de los patógenos en la obesidad humana. Son requeridos estudios transversales (tipo de estudio observacional y descriptivo, que mide a la vez la prevalencia de la exposición y del efecto en una muestra poblacional en un solo momento temporal), prospectivos y longitudinales de sujetos con y sin infecciones de los patógenos candidatos. La demostración de la coexistencia de obesidad y una infección por patógeno candidato en grupos familiares o en otros cohabitantes, o el seguimiento prospectivo de sujetos con y sin infección sospechada puede fortalecer la evidencia. De hecho, la prevalencia de la obesidad en grupos de amigos y familiares se ha reportado recientemente; este estudio longitudinal mostró un incremento en las oportunidades para “contraer” la obesidad, si una esposa, hermano o amigo se volvía obeso. Esta expansión de la obesidad no era dependiente de la localización geográfica, sino que en su lugar parecía expandirse a través de lazos sociales. Este estudio no prueba un papel de la infección en la incidencia de la obesidad, pero la transferencia a través de lazos sociales es ciertamente consistente con el patrón que uno esperaría en la expansión de un desorden infeccioso.
En conclusión, la elucidación de la relación entre la obesidad y la infección está solamente comenzando, con Ad-36 como el ejemplo mejor estudiado de obesidad de origen infeccioso, aunque los estudios a favor y en contra siguen apareciendo. Considerando el papel que el tejido adiposo tiene en la mediación de la función inflamatoria, así como la habilidad de los microbios (especialmente los virus) para alterar el metabolismo, la investigación adicional en esta área podría descubrir muchas implicaciones de la infección en la obesidad.
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