Daño cardiovascular en obesidad y síndrome metabólico

El corazón es sustancialmente afectado por la alteración de la composición corporal, debida a un incremento desproporcionado en la cantidad de grasa. Los cambios en la hemodinámica central, las alteraciones de la respuesta neurohormonal y las anormalidades en el balance de citosinas, con una respuesta inflamatoria predominante, participan en la el inicio y progresión de modificaciones cardiacas, precipitando ultimadamente la falla del corazón, que es la cardiomiopatía terminal más común asociada a la obesidad.

En los mamíferos terrestres, el sistema cardiovascular está programado para sostener el impacto operativo de las dimensiones del esqueleto, los que a su vez están relacionados a la masa muscular necesaria para garantizar las 2 habilidades básicas necesarias para la supervivencia: luchar y escapar. Es intuitivo que el corazón sea el órgano clave afectado por un incremento inapropiado en el peso corporal, interrumpiendo el equilibrio natural entre los componentes corporales de tejido graso y no graso, genéticamente programado. Los cambios en el sistema arterial relacionados a la frecuente asociación de la obesidad con otros factores de riesgo aterogénicos, incluyendo hipertensión, diabetes y dislipidemia, alteran aún más la carga cardiaca y aumentan las anormalidades estructurales y funcionales debidas a la obesidad.

La obesidad predispone, o está asociada con la enfermedad cardiovascular (enfermedad cardiaca coronaria, falla cardiaca y muerte súbita) e incrementa la tasa de mortalidad por toda causa. Esta asociación depende de la severidad de la alteración de la composición corporal. En la obesidad mórbida, la cual puede ser identificada como obesidad clase III (índice de masa corporal -BMI, por sus siglas en inglés- > 40.0 Kg/m2), las anormalidades cardiovasculares son muy evidentes.

Obesidad y la hemodinámica sistémica

En los sujetos obesos, las cámaras ventriculares están agrandadas con hipertrofia ventricular izquierda (LV, por sus siglas en inglés) y ventricular derecha (RV, por sus siglas en inglés), la cual puede ser excéntrica (con incremento proporcional del tamaño de la cámara y espesor de la pared) o concéntrica (con incremento desproporcionado en el espesor de la pared ventricular). El incremento en el peso del corazón es debido al incremento en todos los componentes tisulares del miocardio, incluyendo cardiomiocitos, fibroblastos, tejido conectivo, matriz extracelular y células grasas. En particular, la grasa se acumula en el nivel del epicardio e infiltra el miocardio.

Las cámaras ventriculares agrandadas mantienen inicialmente la función sistólica casi normal, con aumento consecuente del desempeño de la bomba ventricular, medible por volumen de latido o trabajo de latido. Dado que la tasa cardiaca es también incrementada debido a un aumento en el impulso simpático y a una reducción en el tono parasimpático, la salida cardiaca es casi invariablemente elevada, relacionada al incremento en la demanda de oxígeno por los tejidos corporales, mientras que la diferencia arteriovenosa de oxígeno está dentro de los límites normales. El incremento en la salida cardiaca, relacionado a la obesidad, es paralelo al incremento y precarga de sangre. Esta mejora en el desempeño de la bomba LV es apropiada en relación al incremento en los requerimientos metabólicos debidos a un incremento en la masa adiposa libre y a la grasa visceral, los 2 componentes de la composición corporal que generan la mayor demanda metabólica.

El mayor volumen de sangre relacionado a la obesidad está asociado con una reducción en la resistencia vascular periférica, pero este decremento parece inadecuado para mantener la presión arterial (BP, por sus siglas en inglés) normal aun en sujetos clasificables como normotensos. Así, para una salida cardiaca dada, los individuos obesos exhiben una BP mayor que la de los sujetos con peso promedio, aún en el rango considerado promedio. Los sujetos obesos están, por lo tanto, predispuestos a desarrollar hipertensión arterial, un factor de riesgo cardiovascular comúnmente asociado. La razón de la reducción inadecuada en la resistencia vascular periférica en la presencia de un incremento en la salida cardiaca es posiblemente debida a la disfunción endotelial asociada a la obesidad y a un aumento en la producción de sustancias vasoactivas.

Los signos de “enfermedad cardiovascular preclínica”, evidencia representativa de daño dirigido al órgano en la ausencia de enfermedad cardiovascular clínicamente manifiesta, están con frecuencia presentes en las etapas tempranas de la obesidad. En particular, los cambios en la geometría de LV son el distintivo de la etapa de enfermedad cardiovascular preclínica.

Varios estudios han proporcionado información clave sobre la geometría y función cardiacas en la obesidad humana, utilizando técnicas no invasivas que se enfocan en la detección de enfermedad cardiovascular preclínica y proporcionando información sobre la patofisiología de los cambios cardiovasculares asociados con la obesidad.

Composición corporal y anatomía de LV

 El peso del corazón ha sido estudiado utilizando ecocardiografía, enfocándose en la masa del músculo LV (el cual conforma casi la mitad del peso total del corazón). Se ha encontrado que la masa LV ecocardiográfica se correlaciona directamente con el BMI. La precisión de esta técnica ha sido validada en muchos estudios animales y humanos, y es reproducible. La técnica es muy confiable también cuando la obesidad está presente. En un estudio poblacional con cerca del 80% de prevalencia de sobrepeso u obesidad, los ecocardiogramas pudieron medirse en más del 90% de la población (Strong Heart Study o SHS, por sus siglas en inglés).

 El correlativo de tamaño corporal más importante de la masa LV es la masa corporal magra, la cual puede ser estimada como masa libre de grasa por análisis de impedancia bioeléctrica, mientras que la masa adiposa no cuenta significativamente a la variabilidad interindividual de la masa LV.

En la muestra basada en población del SHS, la magnitud de la masa LV se incrementa con la mayor masa libre de grasa, la BP sistólica y la edad, con una contribución adicional de la diabetes, pero no es influenciada por el tejido adiposo. Sin embargo, un importante pero poco notado efecto del sobrepeso y la obesidad es un incremento en la masa corporal libre de grasa, con una masa corporal libre de grasa más alta un 13%, 24% y 38% en los participantes con sobrepeso, ligeramente obesos y moderada a severamente obesos, respectivamente, comparados con aquellos con BMI normal.

Los métodos de indexación de masa LV para el peso corporal que toman en cuenta el peso corporal, tales como la indexación clásica por área superficial corporal (BSA, por sus siglas en inglés) pueden ser influenciados por el incremento en la cantidad de grasa corporal en los sujetos obesos. Esta es la razón para cambiar el uso de la medición tradicional de BSA a la normalización de la masa LV, en virtud del incremento en la prevalencia de sobrepeso y obesidad en virtualmente todas las poblaciones. La normalización de la masa LV para BSA subestima la prevalencia y severidad de la hipertrofia  LV (LVH, por sus siglas en inglés) en las poblaciones obesas, debido a que BSA incluye el peso corporal (y de hecho no fue diseñada para sujetos obesos) Esta malinterpretación se incrementa con el aumento en la severidad de la obesidad.

Utilizar un método de indexación de masa LV que no sobreajuste los efectos de la obesidad, aumenta la fuerza de LVH para predecir los eventos cardiovasculares. Utilizar la normalización para los valores de partición basados en BSA reduce sustancialmente el riesgo poblacional atribuible a LVH, debido a la mala clasificación de la LVH asociada a la obesidad como normal, mientras que la normalización de la masa LV para la altura a la potencia de 2.7 o 2.13 duplica el riesgo atribuible en la población. Estos exponentes son llamados señales alométricas y son determinados  en poblaciones de referencia clínicamente normales, con peso normal, para linealizar la relación naturalmente curvilínea entre una variable tridimensional, la masa LV, y una medición monodimensional (peso corporal). Interesantemente, en el SHS, los valores de partición para LVH obtenidos de valores crudos de masa LV sin normalización para el peso corporal (196.2 g) dieron resultados muy similares a aquellos encontrados utilizando BSA o talla (altura) no ajustada, sugiriendo que la normalización de la masa LV para las mediciones alométricas del peso corporal es necesaria para estimar por completo el riesgo cardiovascular asociado a LVH.

Obesidad y LVH

La prevalencia exacta de LVH atribuible a obesidad es difícil de determinar debido a la frecuente coexistencia de la obesidad con hipertensión manifiesta. Aún en la ausencia de hipertensión, la obesidad está frecuentemente asociada con valores no óptimos de BP, lo cual contribuye a un incremento en la masa LV y la prevalencia de LVH. Utilizando masa LV/altura, la prevalencia de LVH está en el rango de 13% en individuos normotensos obesos, hasta más del 75% en individuos con obesidad mórbida, en la presencia de hipertensión. En una población de referencia en Italia y Estados Unidos, el 12% de los sujetos normotensos obesos clase I a clase III, sanos en otros aspectos, exhiben LVH, una prevalencia que se acerca al 50% cuando coexiste hipertensión, pero es menor al 15% entre sujetos hipertensos con peso corporal promedio. Estas observaciones sugieren que la obesidad parece amplificar el efecto de los factores de riesgo cardiovascular en la hemodinámica sistémica y masa LV. En el estudio HyperGEN, una población grande de adultos caucásicos y negros normotensos e hipertensos, la probabilidad de LVH se incrementó con el incremento en el número de factores de riesgo metabólico, incluyendo obesidad, diabetes y dislipidemia, y la probabilidad de LVH en sujetos normotensos con 2 o más factores de riesgo fue similar a la probabilidad de LVH en sujetos hipertensos sin factores de riesgo adicionales.

En individuos obesos, especialmente aquellos con hipertensión concomitante, la geometría de LV puede ser excéntrica o concéntrica. En un estudio de adultos en Nueva York, el 18% de los individuos obesos hipertensos tuvieron LVH concéntrica, mientras que 34% tuvieron LVH excéntrica. Más recientemente, se ha reportado una alta prevalencia de geometría concéntrica de LV entre sujetos mórbidamente obesos seleccionados para cirugía bariátrica. Así, aun en la presencia de obesidad severa, la geometría concéntrica no es rara.

Hay muchas razones para explicar la presencia de geometría concéntrica de LV en algunos individuos con obesidad mórbida. Además de la elevada carga BP, la activación neurohormonal, incluyendo la sobreactividad simpática, el incremento en la expresión de endotelina, la reducción en la producción de óxido nitroso (hecha más severa debido a hipoxemia frecuente) e incremento en la viscosidad de la sangre pueden contribuir a la hemodinámica y condiciones locales alteradas, dando como resultado la remodelación concéntrica de LV. La frecuente apnea del sueño,  incrementando la carga de BP aun durante la noche, contribuye también de manera substancial a la producción de una geometría concéntrica de LV.

Recientemente, los más de 2,000 participantes en el Estudio de Sueño, Corazón y Salud (SHHS, por sus siglas en inglés) fueron estudiados para relacionar su respiración desordenada durante el sueño con fenotipos ecocardiográficos de LV, utilizando el índice de apnea-hipopnea e índice de hipoxemia derivados de polisomnografía. El índice de masa LV estuvo significativamente asociado con ambos índices, independientemente de edad, sexo, etnicidad, BMI, el fumar actualmente o en el pasado, el consumo de alcohol, la BP sistólica, el uso de medicamentos hipotensores, diabetes mellitus e infarto al miocardio prevalente. Un desorden severo en la respiración (índice apnea-hipopnea ≥ 30/hr) fue asociado con una probabilidad 1.78 veces mayor de LVH que en los participantes con episodios insignificantes de apnea-hipopnea. Un mayor índice de apnea-hipopnea y un mayor índice de hipoxemia estuvieron también asociados con una mayor dimensión diastólica de LV y una menor fracción de eyección LV, mientras que el espesor de la pared de LV estuvo significativamente asociado con el índice de hipoxemia, pero no con el índice de apnea-hipopnea.

La distribución de grasa corporal podría jugar un papel clave tanto en la prevalencia de LVH como en la determinación del patrón geométrico de LV. La adiposidad general, valorada por BMI, es un predictor documentado de masa de LV, pero la adiposidad central estás más relacionada a la geometría concéntrica de LV, aun independientemente del efecto de la BP central o el promedio de la BP sistólica en 24 horas.

Mientras que en los estudios en adultos, las relaciones entre LVH y obesidad pueden ser afectadas por confundidores substanciales como la presión arterial y la terapia hipotensora, esta limitación está menos presente en niños y adolescentes, en quienes la hipertensión y la terapia hipotensora son mucho menos comunes que entre los adultos. Las relaciones entre la obesidad y LVH están confirmadas también en niños y adolescentes. En el Estudio Familiar de Corazón Fuerte (SHFS, por sus siglas en inglés), los adolescentes con sobrepeso exhibieron elevados niveles de masa LV que está de acuerdo a su mayor demanda hemodinámica, pero en los adolescentes obesos el incremento en la masa LV excede esta necesidad, resultando en una masa LV inapropiada significativa, asociada con disfunción leve sistólica y diastólica en LV.

Obesidad y función LV

Cuando la remodelación geométrica de LV ocurre, sea concéntrica o excéntrica, el tamaño de la cámara LV es con frecuencia grande debido al incremento en el volumen de precarga y en circulación, lo cual ayuda a mantener la función normal de la cámara LV (fracción de eyección) con un usual incremento en la salida cardiaca de LV bajo condiciones de reposo. De hecho, el desempeño mejorado de LV (salida cardiaca y volumen de latido) no necesariamente está en paralelo con la función LV normal o incrementada (fracción de eyección, acortamiento de la pared media, etc.)

En los sujetos obesos normotensos, libres de enfermedad cardiaca o respiratoria, la curva de función LV está caracterizada por una respuesta contráctil disminuida que no permite el apropiado trabajo sistólico, a pesar del incremento en la presión de llenado. El incremento en la salida cardiaca en la obesidad es, por tanto, alcanzado mediante el uso de una elevación en la presión de llenado. Similarmente, el volumen de latido incrementado, responsable en gran medida del incremento en la salida cardiaca, es apoyado por el reclutamiento de fuerzas Starling en reposo (la Ley de Starling señala que el gasto sistólico cardiaco es directamente proporcional a la repleción diastólica). Durante el esfuerzo (estrés), la utilización de las fuerzas de Starling para apoyar el desempeño de LV en reposo resulta en una menor habilidad para reclutar la reserva de precarga, llevando a un deterioro en la función de LV durante el ejercicio u otras condiciones de estrés. La respuesta anormal al ejercicio está también correlacionada con el incremento en la masa de LV.

Similarmente a lo que se ve en la masa LV, el incremento en el desempeño de la bomba LV en la obesidad es detectable cuando no se hace la normalización del volumen de latido o la salida cardiaca para el tamaño corporal usando BSA, sino señales alométricas específicas generadas para linealizar las relaciones de estos índices hemodinámicos con la talla (altura) corporal. El incremento en el volumen de latido es debido al mayor tamaño de cámara LV bombeando una cantidad mayor de sangre con función de cámara LV normal, mientras que el incremento en la salida cardiaca es también debido al incremento en la tasa cardiaca, como consecuencia del deterioro en el balance autónomo en los sujetos obesos.

La distribución de grasa corporal influye substancialmente en el grado de incremento en el volumen de latido y el la salida cardiaca, aun en la ausencia de obesidad. En una población no obesa, pero con sobrepeso, la distribución central de grasa ha sido correlacionada con un incremento en el volumen de latido y en la salida cardiaca, aun después de ajustar para masa magra. Se demostró que la asociación era debida el efecto de la grasa central. En la población del SHS también se demostró que el volumen de latido y la salida cardiaca estaban relacionados a la masa adiposa así como a la masa magra en hombre y mujeres. Estos resultados indican que el incremento en el desempeño de la bomba LV es paralelo al incremento de los requerimientos metabólicos del tejido adiposo central, consistente con la gran actividad paracrina y endocrina de la grasa visceral. Muchas substancias producidas por la grasa visceral tienen gran potencial aterogénico, influenciando la estructura arterial y eventualmente la respuesta estructura de LV.

La disfunción sistólica no es fácilmente detectable por índices estándar en el sujeto obeso, pero la larga exposición a obesidad severa puede producir disfunción sistólica, de forma similar a transformaciones estructurales más severas del miocardio. En contraste, en etapas tempranas, las anormalidades geométricas de LV asociadas a la obesidad están comúnmente acompañadas por un número de anormalidades del llenado de LV, lo que puede finalmente contribuir al desarrollo de la falla cardiaca. Más recientemente, se ha demostrado que un incremento excesivo en la masa LV, especialmente con geometría concéntrica de LV, es un fuerte predictor de falla cardiaca en una muestra poblacional no seleccionada de ancianos, independientemente de la fracción de eyección inicial y de infarto incidental al miocardio.

Síndrome metabólico

Usualmente la obesidad no es una anormalidad aislada, sino que está asociada con otras alteraciones metabólicas, siendo la más importante de éstas la resistencia a la insulina. En muchas circunstancias, la obesidad se presenta con el fenotipo de síndrome metabólico (MetS, por sus siglas en inglés, que se distingue de las siglas MS, comúnmente empleadas para esclerosis múltiple). Aunque empírica, la definición de MetS es importante tanto en base patofisiológica como epidemiológica. Los estudios en diferentes diseños sugieren que los factores de riesgo cardiovascular agrupados con la obesidad central pueden amplificar el riesgo cardiovascular a un grado que no puede ser predicho por consideración de factores de riesgo de un componente. De interés particular, el riesgo de eventos cardiovasculares asociado con el MetS permanece más allá de lo que puede predecirse por factores de riesgo cardiovascular individuales, incluyendo diabetes.

El riesgo cardiovascular asociado con MetS puede ser documentado también cuando uno de los componentes (hipertensión arterial) está presente en todos los individuos y el riesgo cardiovascular inicial es muy alto debido a la presencia concomitante de enfermedad cardiovascular preclínica. En el estudio LIFE, en un contexto de muy elevado riesgo cardiovascular debido a evidencia electrocardiográfica (ECG) de LVH e hipertensión en todos los participantes, MetS estuvo asociado con un incremento de 2 tantos en el riesgo a 5 años de eventos cardiovasculares, un efecto que fue solamente atenuado marginalmente cuando se hizo el ajuste para diabetes, obesidad, colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés), colesterol no asociado a HDL, presión de pulso y BP sistólica y tasa cardiaca en tratamiento. Estos hallazgos sugieren que MetS puede ocasionar una mayor amplificación del riesgo cardiovascular, aun en la presencia de LVH.

En diferentes contextos, cuando el efecto confundidor de la hipertensión arterial es minimizado, MetS exhibe una fuerte relación con LVH. En la cohorte SHS, los participantes adultos normotensos con MetS presentaron una geometría de LV similar a aquella de los participantes hipertensos sin MetS. Algunos de estos participantes no hipertensos, sin embargo, tuvieron BP en el rango definido como pre-hipertensión que podrían en parte dar cuenta de la geometría LV alterada, pero la magnitud de esta anormalidad fue comparable a la de los participantes con hipertensión definida, sugiriendo que la geometría LV anormal está en efecto relacionada a MetS, al menos en parte de manera independiente de los niveles de BP. Más recientemente, la evidencia de que la masa LV se incrementa también como una consecuencia de anormalidades no hipertensoras ganó aún más evidencia de los hijos de la cohorte SHS original. En adolescentes no diabéticos (17 ± 1.5 años de edad) con una prevalencia del 25% de MetS, alta prevalencia de obesidad central pero baja prevalencia de hipertensión (16% en el grupo con MetS), el MetS estuvo asociado con una impresionante prevalencia del 42% de LVH, así como con geometría concéntrica de LV, reducción en la función LV y dilatación atrial izquierda, un fenotipo cardiovascular preocupante a tan corta edad. En un análisis multivariado, la presencia de MetS estuvo asociada con una probabilidad 2.6 veces mayor de LVH que fue independiente de los efectos significativos de la obesidad y la alta BP. El perfil de lípidos y los niveles de glucosa en ayuno no estuvieron asociados con LVH.

Si la asociación de MetS con eventos cardiovasculares incidentes es independiente o no de la presencia de LVH ecocardiográfica es una pregunta obvia que surge de estos hallazgos. Un estudio reciente en miembros de la cohorte SHS libre de enfermedad cardiovascular prevalente ha mostrado que MetS mantiene un potente poder predictivo en la presencia de LVH entre los participantes diabéticos, mientras que en los sujetos no diabéticos el riesgo relacionado a MetS podría ser completamente explicado por la LVH prevalente. En otro análisis del SHS, en adultos con BP inicial óptima, pero alta prevalencia de otros factores de riesgo cardiovascular, la mayor masa LV fue un factor de riesgo significativo para el futuro desarrollo de hipertensión arterial detectada por mediciones clínicas estandarizadas de BP, con una incidencia a 4 años de hipertensión >30% entre individuos con masa LV en el decil más alto de los valores de línea base. Es posible que la LVH asociada a la obesidad pueda contribuir al desarrollo de hipertensión arterial en individuos obesos, la cual puede ser difícil de tratar cuando coexiste con MetS.

Un enlace bidireccional entre los desórdenes metabólicos y LVH es también observado durante la terapia hipotensora. En el estudio LIFE, los pacientes hipertensos con diabetes y valor promedio de BMI en 30, tuvieron menos regresión de LVH  ECG en respuesta a la terapia hipotensora que los pacientes sin diabetes. Al mismo tiempo, la regresión de LVH entre los sujetos diabéticos no proporcionó la misma cantidad de reducción de riesgo como en los participantes no diabéticos. Adicionalmente, la resolución en tratamiento o la ausencia continuada de LVH ECG estuvo asociada con menor riesgo de diabetes incidente aun después de ajustar por confundidores.

Muchas preguntas deben todavía ser clarificadas, incluyendo los mecanismos hemodinámicos y, tal vez aún más importante, los mecanismos no hemodinámicos del desarrollo de LVH en el contexto de fenotipos obesos complejos, lo cual sería especialmente importante en condiciones clínicas en las cuales la masa LV se incrementa más allá de los valores que pueden ser explicados con la alteración de las condiciones de carga. Otros estudios, aunque no dirigidos especialmente a este tópico, han mostrado que la estructura del miocardio puede ser profundamente alterada en condiciones diferentes a la hipertensión arterial, y que la infiltración de grasa puede promover el incremento en la masa LV pero no necesariamente en la masa muscular. En la cohorte Estudio de Salud Cardiovascular (CHS, por sus siglas en inglés), el incremento excesivo en la masa LV es un potente factor de riesgo para falla cardiaca no debida a enfermedad coronaria incidente. En dicho estudio, el incremento en los niveles de masa LV en exceso están asociados con menores niveles de BP, mayor BMI, peor perfil de lípidos y niveles marcadamente elevados de proteína C-reactiva, proporcionando otras pistas para futura investigación mecánica involucrando marcadores inflamatorios.