Antioxidantes alimentarios y enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (AD, por sus siglas en inglés) es el desorden neurodegenerativo con mayor prevalencia, afectando a más de 15 millones de personas a nivel mundial. AD es la acusa primaria de demencia senil y está caracterizada por pérdida progresiva de memoria; deterioro en las capacidades de lenguaje y de visión espacial; episodios de psicosis, agresividad y agitación; y finalmente, muerte. La severidad y lo crónico de la enfermedad llevan a la institucionalización de los pacientes, con un tremendo costo para las familias y la sociedad.

El diagnóstico de AD está basado en la historia médica y familiar, así como en la realización de varias pruebas cognitivas psicométricas, utilizando con frecuencia el Miniexamen del Estado Mental. El diagnóstico definitivo puede solamente realizarse en la autopsia, en donde las marcas patológicas distintivas son pérdida neuronal, péptidos amiloides-β (Aβ) y nudos neurofibrilares (NFTs; proteínas tau). Los mecanismos exactos involucrados en el surgimiento y progresión de la enfermedad son todavía poco claros.

El procesamiento proteolítico del precursor de proteína Aβ (AβPP) para formar péptidos está implicado en la patogénesis de AD. AβPP puede ser procesado por 2 rutas: 1) una ruta no amiloidogénica que involucra el rompimiento de AβPP a AβPP soluble (sAβPPα) por enzimas α-secretasa, y 2) una ruta amiloidogénica regulada por β-secretasas y γ-secretasas, que promueve la formación de péptidos Aβ, constituyentes de placas seniles en el cerebro con AD. La promoción del procesamiento con α-secretasa deriva tanto en una reducción de Aβ como a un incremento en s AβPP con propiedades neuroprotectoras.

La acumulación de proteína tau altamente fosforilada contribuye a la formación de NFTs intraneuronales. El desarrollo de la patología tau progresa por medio de muchos cambios por fosforilación y conformacionales, los cuales se cree ocurren muy temprano en la enfermedad, junto con un incremento en el estrés oxidante y el daño por oxidación. Muchas neuronas sucumben a la neurodegeneración  y eventualmente mueren. Adicionalmente, mucha evidencia refleja una fuerte correlación entre el número de NFT y la severidad de la demencia clínica.

Factores de riesgo

Estrés oxidante

Las especies reactivas de oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés) son generadas en el cuerpo a consecuencia del metabolismo celular y están envueltas en muchas funciones fisiológicas, como vasodilatación y proliferación celular. Dado que las ROS son potentes compuestos oxidantes, deben ser mantenidas dentro de cierto rango para evitar la oxidación de biomoléculas, incluyendo DNA, lípidos y proteínas, lo cual lleva a daño y muerte celular. Aunque los organismos están equipados con mecanismos protectores para prevenir el daño oxidante, ciertas situaciones pueden alterar el balance oxidante/antioxidante hacia la producción de ROS, conocido como estrés oxidante. En el envejecimiento cerebral, el estrés oxidante es incrementado y esto puede contribuir al surgimiento y progresión de desórdenes neurodegenerativos como AD. Los carbonilos reactivos son incrementados en las placas seniles, NFTs y en el componente principal de estos, la proteína tau.

Género

La tasa de prevalencia en mujeres es del doble de la prevalencia en hombres, lo que es específico para AD y no para otras demencias. Muchas líneas de evidencia sugieren que diferencias metabólicas y hormonales entre hombres y mujeres juegan un papel importante en la patogénesis de AD. Por ejemplo, la deficiencia de estrógeno luego de la menopausia puede contribuir a la etiología de AD en mujeres, dado que la terapia de reemplazo hormonal después de la menopausia disminuye la incidencia y retrasa el surgimiento de AD. Otras hormonas del eje hipotalámico-pituitario-gonadal pueden jugar también un papel en AD.

Polimorfismos genéticos

Para un pequeño porcentaje de casos de AD, el perfil genético del individuo juega un papel más directo. Mutaciones en AβPP, apolipoproteína E y presenilina, por ejemplo, han sido documentadas y reflejan no solamente tasas más altas de prevalencia de la enfermedad, sino con frecuencia un surgimiento más temprano y mayor severidad también. Muchos modelos animales basados en estos polimorfismos genéticos han proporcionado herramientas con las cuales estudiar las rutas y mecanismos alterados, aunque la causa subyacente para la mayoría de los casos, o AD esporádica, permanece evasivo.

En la actualidad solamente hay disponibilidad de modestos tratamientos paliativos. El recomendado con mayor frecuencia es el uso de inhibidores de colinesterasa, los cuales se esfuerzan para corregir la deficiencia colinérgica en el sistema nervioso central de los pacientes con AD. Otras terapias comúnmente utilizadas a pesar de la carencia de evidencia científica sólida son varias terapias de reemplazo hormonal y el uso de medicamentos antiinflamatorios y remedios naturales, como Ginkgo biloba. Adicionalmente, basándose en estudios in vitro e in vivo en animales, se han propuesto antioxidantes naturales, incluyendo polifenoles y ciertos suplementos vitamínicos y antioxidantes secundarios como acetil-1-carnitina, como agentes terapéuticos alternativos para AD.

Un número creciente de estudios sugieren la eficacia de los antioxidantes primarios para reducir o bloquear la muerte neuronal que ocurren en la patofisiología de este desorden.

Compuestos alimenticios y la enfermedad de Alzheimer

La evidencia epidemiológica que liga la nutrición con la incidencia y riesgo de AD crece rápidamente. Ciertas deficiencias nutricionales observadas en pacientes con AD pueden sugerir la suplementación en macronutrimentos y micronutrimentos, combinada con los medicamentos tradicionales. Estos nutrimentos incluyen ácidos grasos ω-3, varias vitaminas B y antioxidantes como vitamina E, vitamina C y carotenoides.

Vitaminas B

Varios estudios apoyan los potenciales efectos benéficos de la suplementación de las vitaminas B (vitamina B1 –tiamina-, vitamina B2 –riboflavina-, vitamina B6 –primariamente piridoxina-, vitamina B12 –cobalamina- y folato –ácido fólico, tetrahidrofolato-) en la función neurocognitiva y en la expresión génica en AD.

Tiamina y riboflavina pueden ser encontradas en gran variedad de alimentos, incluyendo cereales enteros, verduras, productos lácteos e hígado. La tiamina está involucrada críticamente en el metabolismo de la glucosa y está también implicada en el estrés oxidante (actuando como un eliminador de radicales), procesamiento de proteínas, función peroxisómica y expresión génica. Las actividades enzimáticas dependientes de tiamina, como piruvato-deshidrogenasa y α-cetoglutarato-deshidrogenasa, son disminuidas en AD, y las reducciones en el cerebro con AD están bien correlacionadas con el grado de demencia. Aunque la tiamina por sí misma no ha demostrado dramáticos beneficios a los pacientes con AD, los datos disponibles son escasos; pruebas adicionales en el desarrollo de formas más absorbibles de tiamina o la adición de tiamina a tratamientos probados para la anormalidad en el metabolismo de la glucosa en AD pueden incrementar su eficacia.

Aunque los datos en otros compuestos, incluyendo folato y cobalamina, son conflictivos frecuentemente con respecto a cuales niveles son significativamente cambiados en AD o si estos compuestos se correlacionan con el surgimiento y severidad de la enfermedad, se reporta con frecuencia que los niveles son menores en los casos de AD. Estos hallazgos sugieren que el monitoreo nutriológico vale la pena, al menos para mantener los niveles dentro de los rangos normales.

Carotenoides

Los niveles de muchos antioxidantes naturales son consistentemente bajos en los pacientes con AD. Esto incluye a los carotenoides, incluyendo al β-caroteno y la luteína, que protegen de la oxidación a los ácidos grasos poliinsaturados. Los niveles disminuidos se correlacionan con la severidad de la enfermedad. Mantener los niveles de estos compuestos puede al menos estabilizar la función cognitiva.

Polifenoles

Los compuestos polifenólicos protegen a las plantas contras varios estreses bióticos y abióticos, y muchas piezas de evidencia muestran que su ingestión contribuye a prevenir y mejorar ciertas enfermedades, incluyendo los desórdenes neurodegenerativos. Estos compuestos presentan potentes propiedades antioxidantes y antiinflamatorias, y también son capaces de modular la señalización celular así como las actividades enzimáticas dentro de la célula. Los estudios relacionados a la salud cerebral se han enfocado principalmente en los compuestos fenólicos del té verde (catequinas), frutas en baya (antocianinas), curcumina, vino tinto (resveratrol) y cacao (procianidinas).

Catequinas del té verde

El epigalocatequina-3-galato (EGCG) es el principal polifenol encontrado en el té verde y sus propiedades benéficas relacionadas a la neuroprotección pueden estar ligadas a sus propiedades quelantes de metal, antioxidantes y moduladoras de la señalización celular. Estas múltiples funciones hacen de EGCG un acercamiento preventivo y terapéutico para AD.

El EGCG reduce los Aβ y la formación de placa en la neurita por la promoción de la ruta AβPP no amiloidogénica. Así, EGCG eleva la actividad de α-secretasa, específicamente la enzima α-convertidora de factor de necrosis de tumor y ADAM10 (una desintegrina y metaloproteasa 10), siendo ésta última crítica para el rompimiento de AβPP a sAβPPα mediado por EGCG. EGCG también activa la proteína-quinasa C, una ruta bien conocida que deriva en la liberación de sAβPPα.

Recientemente ha surgido un poco de luz en los mecanismos de las actividades neuroprotectoras y neurorescatadoras subyacentes del EGCG. Estudios transcriptómicos proporcionan información sobre el efecto de EGCG en la expresión de varios genes involucrados en las consecuencias para la neurita, supervivencia celular y quelación de hierro. En este modelo, los análisis proteómicos revelaron que EGCG (0.1-1 µM) afectó los niveles de expresión de diversas proteínas, incluyendo aquellas relacionadas con componentes citoesqueléticos, metabolismo, choque térmico y unión. EGCG induce los niveles de proteínas citoesqueléticas, como β-tubulina IV y tropomiosina 3, jugando un papel como facilitador del ensamble celular. De acuerdo a esto, EGCG incrementa los niveles de la proteína ligadora 14-3-3-γ, involucrada en las rutas de regulación y transducción de señal citoesquelética en las neuronas. Adicionalmente, EGCG disminuye los niveles de proteína y la expresión de mRNA de la subunidad beta de la enzima prolil-4-hidroxilasa, la cual pertenece a la familia de sensores hierro-oxígeno del factor inducible por hipoxia (HIF, por sus siglas en inglés)-prolil-hidroxilasas, que regulan negativamente la estabilidad y degradación de varias proteínas involucradas en la supervivencia y diferenciación celular. De acuerdo a esto, EGCG disminuye los niveles de proteína de 2 chaperones moleculares que están asociados con la regulación de HIF, la proteína ligadora de inmunoglobulina de cadena gruesa y la proteína de choque térmico 90β. Lo anterior sugiere un potencial efecto modificador neurodegenerativo del EGCG.

Aunque todos estos estudios demuestran efectos benéficos de las catequinas en AD, se requieren pruebas clínicas para comprobar su efectividad y seguridad en humanos.

Frutas de baya (antocianinas)

Las antocianinas y/o las pro-antocianidinas son los principales compuestos polifenólicos encontrados en las frutas de baya (moras, zarzamoras, arándanos, fresas, etc.) Se han identificado bien los efectos neuronales de estos compuestos, quedando claro que la alimentación a largo plazo con dietas que contienen extractos de fresa o mora (1-2 % de la dieta) mejora los deteriores relacionados a la edad en las funciones cognitivas y neuronales en roedores. Las antocianinas pueden cruzar la barrera sangre-cerebro y alcanzar áreas asociadas con el desempeño cognitivo. Adicionalmente, la suplementación con extracto de mora reduce los niveles de ROS en el núcleo estriado y mejora la neurogénesis.

Con respecto a AD, un estudio in vitro a mostrado un efecto protector de cinco extractos de bayas (mora azul, grosella negra, mora híbrida – Rubus ursinus × idaeus-, fresa y arándano) en los efectos tóxicos putativos de los Aβ. En ratones transgénicos AD (mutaciones AβPP y presenilina-1), la suplementación a largo plazo con extracto de mora azul (2 %) previene los déficits en la prueba de desempeño de laberinto Y, aunque no afecta los depósitos de Aβ. Como con el té verde y otros compuestos polifenólicos, la acción del extracto de mora azul va más allá de la capacidad de eliminación de radicales. En efecto, el extracto de mora azul es capaz de modular las rutas de señalización celular asociadas con la función cognitiva, por ejemplo, el mejoramiento de la actividad quinasa extracelular regulada por señal y la activación de proteína quinasa Cγ.

Un estudio muy reciente sobre la absorción de antocianinas de arándano ha concluido que su biodisponibilidad es baja, por lo que su absorción también es baja para reflejarse en los niveles circulantes y, por ende, para funcionar como un eliminador de radicales libres. No obstante,  los niveles pueden ser suficientes para afectar la transducción de señal celular, la expresión génica y el metabolismo celular, por lo que su consumo, en definitiva, brinda beneficios tanto a los individuos sanos como a los enfermos.

Curcumina

La curcumina (diferuloilmetano) es un compuesto polifenólico activo, presente en la hierba Curcuma longa, conocida como cúrcuma o polvo de curry. Tradicionalmente ha sido utilizada como especia en alimentos, cosméticos y como medicamento terapéutico natural. En la medicina tradicional asiática, la curcumina es un tratamiento bien descrito para varias dolencias (desórdenes respiratorios, dolor abdominal, inflamación, etc.) Muchos de estos efectos terapéuticos han sido confirmados en las últimas décadas por diversas investigaciones, y  parecen estar logados no solamente a sus potentes propiedades antioxidantes y antiinflamatorias sino a su habilidad para ligar proteínas y modular la actividad de varias quinasas.

Adicionalmente, algunos estudios recientes han señalado los efectos potenciales de esta especia en los desórdenes neurodegenerativos. En ratones transgénicos AD, la curcumina y su metabolito tetrahidrocurcumina redujeron la carga de placa amiloide, Aβ insolubles, carbonilos reactivos y marcadores inflamatorios. A la fecha, hay varios estudios clínicos del uso de curcumina en AD; sin embargo, un estudio epidemiológico en ancianos asiáticos sugiere un mejor desempeño cognitivo en los consumidores de curry. La extrema seguridad y tolerancia de la curcumina en humanos la hacen un candidato potencial para la terapia para AD.

Resveratrol

El resveratrol (trans-3,4′,5-trihidroxistilbeno) es una fitoalexina encontrada en cacahuate, piel de uvas rojas y vino tinto. Las investigaciones indican que el resveratrol puede actuar como un antioxidante, promover la producción de óxido nítrico, inhibir la agregación de plaquetas e incrementar las lipoproteínas de alta densidad, sirviendo como un agente cardioprotector.

El resveratrol es un activador de SIRT-1, que estimula la biogénesis mitocondrial y proporciona beneficios a la salud de roedores, e incrementa la longevidad y protege contra las agresiones neurodegenerativas y neurotóxicas en los modelos animales. Como tal, el resveratrol es protector contra los ataques inducidos por cainato y contra el daño cerebral debido a isquemia/reperfusión en un modelo gerbillo.

De manera similar, el resveratrol es protector en modelos de enfermedad de Parkinson, después de tratamiento con MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina), y se ha encontrado que protege a las neuronas en modelos de la enfermedad de Huntington, similar al tratamiento con ácido 3-nitropropiónico. Adicionalmente, con respecto a AD, estudios recientes demuestran que el resveratrol reduce la neurodegeneración en el hipocampo y previene el deterioro de aprendizaje en un modelo ratón transgénico p25 inducible de AD y tauropatías, y que el consumo de la variedad de uva Cabernet Sauvignon atenuó la neuropatología de Aβ en el modelo ratón Tg2576 de AD.

Cacao

Los efectos benéficos del cacao en la salud cerebral han sido objeto de reciente interés dadas las potentes propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y quelantes de hierro de su fracción polifenólica (compuesta principalmente de epicatequina, catequina y procianidinas). Se ha comprobado que una porción de ciertos productos derivados del cacao proporciona más antioxidantes fenólicos que las bebidas y frutas como el té y las moras azules, tradicionalmente consideradas como elevadas en antioxidantes.

La ingestión de cacao mejora el flujo sanguíneo cerebral en humanos y esto puede tener un impacto positivo en las enfermedades cerebrovasculares y en las relacionadas al envejecimiento, como el infarto cerebral y la demencia, en los cuales la función endotelial está deteriorada.

En lo que respecta a AD, se ha encontrado que el extracto de cacao, epicatequina y catequina, reducen los efectos tóxicos de Aβ in vitro, por medio de mecanismos protectores de membrana y mitocondriales. Aunque no se han realizado estudios de AD en modelos animales, la administración oral de extracto de cacao (100 mg/Kg/d) han demostrado atenuar la pérdida celular dopaminérgica nigrostriatal en un modelo murino de enfermedad de Parkinson inducida por la infusión de la neurotoxina 6-hidroxidopamina.

La variedad de compuestos presentes en los alimentos que comemos, y aquellos que son cambiados de manera medible en el curso de la enfermedad neurodegenerativa es enorme. La carencia de niveles normales de estos compuestos ha sido asociada con empeoramiento de la memoria y juicio, y aún correlacionada con disminuciones en pruebas cognitivas estrictas, administradas clínicamente.

Aunque un solo compuesto no ha sido identificado como la bala mágica que combatirá el deterioro mental, el hecho de que se ha demostrado que muchos de ellos cambian en los pacientes afectados con AD da la base para la continuación de los estudios. Es prometedor que la mayoría de los compuestos están disponibles fácilmente a través de una dieta normal, por lo que mantener los niveles a través del consumo de alimentos específicos es una opción viable.