La interacción de los fármacos y la microbiota
Los fármacos empleados por los atletas con la intención de recuperar y mantener la salud, son biotransformados por múltiples enzimas metabolizadoras de fármacos, que comprenden las denominadas reacciones de fase I y de fase II, responsables de activar, desactivar, transformar o detoxificar los compuestos químicos que conforman un medicamento. La mayoría de las reacciones de fase I metabolizan xenobióticos que, además de los fármacos, incluyen carcinógenos, pesticidas y tóxicos, así como algunos compuestos endógenos como las prostaglandinas, los esteroides y los ácidos biliares, gracias a la acción de un grupo de enzimas identificadas como citocromo P450 (CYP), pertenecientes a las hemoproteínas, en particular los miembros de las familias CYP1, CYP2 y CYP3, cuyos genes correspondientes se distinguen por ser altamente polimórficos y que explican, parcialmente, la heterogeneidad interindividual en el efecto de los fármacos entre las personas, lo que obliga a ajustar la dosificación para obtener el efecto deseado. La microbiota es responsable del resto de la variabilidad en el metabolismo de los medicamentos por las enzimas citocromo P450 en los humanos.
La farmacomicrobiómica, que respalda el concepto de holobionte, nos ayuda a comprender la interacción múltiple entre la ecología microbiana, la farmacología, las señales ambientales, incluida la alimentación, y el genotipo del anfitrión, en donde todos estos factores definen los efectos de los fármacos tanto en la persona como en su microbiota y, a su vez, el efecto de los genomas humano y microbiano en el metabolismo de los fármacos. La influencia mutua entre la microbiota y los fármacos incluye las alteraciones químicas a los compuestos, las indicaciones terapéuticas y los efectos secundarios; por ejemplo, se estima que la ganancia de masa corporal, las alteraciones cardiometabólicas y el desarrollo de síndrome metabólico que se asocian con el uso de fármacos antipsicóticos atípicos se debe a las alteraciones de estos sobre la microbiota, induciendo una disbiosis, que favorece dichos efectos indeseables.
Numerosos estudios han demostrado la influencia de la microbiota, especialmente el bacterioma ubicado en el tracto gastrointestinal, en el metabolismo de los fármacos, en donde miembros de los fila Firmicutes y Proteobacteria exhiben la alteración en el mayor número de fármacos, aunque hay taxones en prácticamente todos los fila de bacterias encontradas en los humanos y los efectos se extienden a otros sitios corporales en que se aplica algún medicamento, como se ha confirmado, por ejemplo, en la vagina. Estas alteraciones en la farmacocinética y la farmacodinámica, incluyen varios efectos fenotípicos como son la activación y la reactivación, la inactivación y la toxificación, dependiendo de la naturaleza del fármaco y de la composición de la microbiota. Así, la microbiota tiene el potencial para disminuir la biodisponibilidad de fármacos como L-dopa, digoxina, ácido 5-aminosalicílico, óxido de loperamida, deleobuvir, metronidazol, clonazepam, cloranfenicol, ranitidina, nizatidina, lactulosa, sorivudina, risperidona y acetaminofén, mientras que incrementa la biodisponibilidad de succinilsulfatiazol, aspirina, zonisamida, levamisol, amlodipino, simvastatina y amiodarona; además, puede haber incrementos en la toxicidad de algunos fármacos como sulfasalazina, diclofenaco, indometacina, irinotecán, olsalazina y prontosil, e incluso incrementar la acción de la morfina. Las implicaciones clínicas para quien prescribe o recibe estos y otros medicamentos de uso común, deben tomarse en consideración y subrayan la importancia de tener una microbiota sana. En años recientes se ha generado un gran interés por elucidar el metabolismo microbiano de algunos fármacos, como metformina, la biguanida más empleada en el control de la diabetes mellitus tipo 2, ya que muchos de los efectos benéficos de este medicamento dependen directamente de dichas alteraciones, incluyendo aquellos en enfermedades tan diversas como el síndrome del ovario poliquístico, la obesidad, los cánceres, la enfermedad de Alzheimer, etc.
Este fenómeno se extiende a los fármacos de uso especializado y el hecho de que la efectividad de algunos fármacos oncológicos sea modificada por miembros selectos de la microbiota humana, resalta la importancia de conocer estos efectos, tanto por el profesional de la salud (médicos y nutriólogos) como por el atleta que padece algún tipo de cáncer. Entre los fármacos oncológicos que han mostrado sensibilidad a la influencia de la microbiota, de acuerdo a los estudios experimentales y clínicos, se encuentran ciclofosfamida, irinotecán, gemcitabina, oxaliplatino, 5-fluoracilo, ipilimumab y la inmunoterapia anti-PD-1. Tanto la eficacia como la toxicidad de las quimioterapias y las inmunoterapias se ven alteradas, lo que resulta sumamente relevante. Se ha sugerido incluso que las interacciones medicamentosas, un aspecto relevante al momento de prescribir, dependen parcialmente del metabolismo microbiano.
Múltiples fármacos tienen el potencial para alterar la composición y el metabolismo de la microbiota que se encuentra sobre y dentro del cuerpo humano; estas alteraciones tienen un elevado grado de heterogeneidad, que depende en buena medida del grupo de edad, de manera similar a lo que sucede con la disbiosis asociada a las enfermedades. Por mucho, los mayores efectos de los fármacos sobre la microbiota se derivan del uso de los antibióticos (antibacterianos), antifúngicos, antihelmínticos y antivirales, lo que no solamente altera la composición del grupo microbiano al que dichos fármacos están dirigidos, sino a todos los demás, gracias a la relación multidireccional entre dichos grupos en cada una de las personas, así como entre la microbiota y el anfitrión.
Los cientos de antibióticos disponibles a la fecha están dirigidos a unos cuantos procesos biosintéticos diana del metabolismo bacteriano. Con algunas muy pocas excepciones, los procesos diana pueden ser agrupados en solamente cuatro categorías: la biogénesis de la envoltura celular, la replicación del ADN, la transcripción y la biosíntesis de proteínas. Aquí cabe resaltar que dados los papeles que estos procesos tienen en el crecimiento y la división celulares, consumen una enorme fracción de la producción metabólica de la célula bacteriana, y solamente la biosíntesis de proteínas es responsable de hasta el 70% de la utilización de ATP; por lo tanto, es de esperarse que las perturbaciones en estos procesos por la acción de los antibióticos, induzcan perturbaciones de la homeostasis metabólica del bacterioma.
Ya sea que se empleen antibióticos con efecto bactericida o bacteriostático contra el metabolismo bacteriano, la mayoría de estos fármacos son poco específicos, lo que se conoce como de amplio espectro, por lo que además de inhibir o destruir a las bacterias con potencial patogénico, arrasan con una buena parte de las poblaciones benéficas que constituyen nuestra microbiota en diversos sitios corporales; como ejemplo, la ampicilina, una aminopenicilina, se distingue por ser un antibiótico de amplio espectro, con efectos en las bacterias Gram negativo, Gram positivo y anaerobias, y dado que su absorción intestinal es moderada y puede administrarse por vía oral, vía intramuscular o vía endovenosa, las alteraciones en la diversidad de múltiples taxones bacterianos en la microbiota, tanto intestinal como sistémica, son de largo plazo.
Algunos antibióticos no se absorben en el tracto gastrointestinal, como es el caso de la vancomicina, la neomicina y la bacitracina, por lo que al ingerirlos por vía oral solamente se registrarán alteraciones en la microbiota del tracto gastrointestinal, pero no a nivel sistémico. La ruta de administración es particularmente importante, pues la absorción intestinal depende de varios factores, incluyendo la estructura e integridad de la membrana epitelial, los mecanismos de transporte involucrados y las propiedades específicas de un antibiótico. Aquellos que son fácilmente absorbidos resultarán en una concentración final más baja en el colon, reduciendo la exposición de la microbiota; por ejemplo, el metronidazol administrado por vía oral se absorbe casi por completo en el intestino delgado y solamente cantidades mínimas llegan al ciego y más allá, mientras que un antibiótico que se absorbe pobremente, como la vancomicina administrada por vía oral, mantiene altas concentraciones a lo largo de todo el tracto gastrointestinal, por lo que podría tener un impacto mayor en la microbiota colónica.
Una consecuencia adicional del uso inadecuado de antibióticos es el favorecimiento de genes de resistencia en las bacterias, sobre todo a tetraciclinas, bacitracina, vancomicina, beta-lactámicos y aminoglucósidos, entre muchos otros, lo que complica la selección de un antibiótico apropiado y efectivo en los casos en que un deportista presenta infecciones de origen bacteriano que son resistentes a múltiples antibióticos, que potencialmente ponen en riesgo la vida. Este resistoma también tiene carácter individual y está sujeto a múltiples influencias ambientales y endógenas.
Se estima que más de una quinta parte de los fármacos no antibióticos empleados por los humanos tienen la capacidad para alterar la composición, y por ende la función, de la microbiota intestinal, cuando se analizan los efectos in vitro, reflejado en gran medida en los estudios clínicos, y aunque esto incluye todas las clases farmacéuticas, los efectos mayores se estiman en los antipsicóticos y psicotrópicos, los antidiabéticos y los oncológicos, así como en los laxantes y los inhibidores de la bomba de protones.
Estos efectos de los fármacos sobre la composición y función de la microbiota no son homogéneos, pues las características fisicoquímicas de un compuesto determinan tanto el grado de alteración, así como la rapidez con que se presenta y el tiempo en que persiste dicha alteración, lo que resulta relevante en los atletas que tienen alguna enfermedad del tipo crónico. Por ejemplo, la metformina, de empleo usual en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, provoca cambios en múltiples cepas bacterianas con solamente tres días de administración y los cambios pueden permanecer unos dos a cuatro meses, para después recuperar su abundancia relativa, previa al inicio del tratamiento. El medicamento antirreumático metrotexato y el componente de la medicina tradicional china Tripterygium wilfordii afectan múltiples cepas de los géneros bacterianos Faecalibacterium y Bacteroides, pero no de la misma manera. En este sentido, al ser fármacos de uso crónico, el estrés metabólico generado sobre la microbiota puede extenderse y potencialmente agravarse, pues es usual el aumentar las dosis con estos fármacos, en ocasiones por largos períodos, lo que se asocia con cambios en las abundancias absoluta y relativa de los taxones que forman las comunidades microbianas, en las cuales es común que las especies menos dominantes antes de recibir el fármaco, se conviertan en las dominantes después del mismo.
Un grupo adicional de fármacos, las vacunas, también son afectadas por la microbiota residente en el colon, incrementando las respuestas de la inmunoglobulina G1 antígeno-específica así como de la inmunoglobulina A a la vacunación, por los linfocitos B, además de inhibir los procesos inflamatorios del inflamasoma y la proteína activadora 1.
Dentro de los fármacos empleados por los atletas, como parte de los tratamientos médicos o en la búsqueda de mejorar el desempeño o la apariencia física, autorizados o no, se han identificado algunos hallazgos interesantes. Cuando la microbiota disbiótica libera una cantidad importante de endotoxinas hacia el torrente sanguíneo, produce inflamación y, entre otros efectos, una reducción en la testosterona sérica, secundaria a la menor producción por las células de Leydig. lo que se suma a los efectos, significativamente diferentes entre mujeres y hombres, sobre el metabolismo de los derivados del colesterol, incluyendo las hormonas sexuales. Esto debe tomarse en consideración en la prescripción y seguimiento de los tratamientos con testosterona y otros esteroides anabólicos androgénicos (p. ej. oximetolona, oxandrolona, undecanoato de testosterona, nandrolonadecanoato, nandrolonaundercanoato, metandrostenolona, metiltestosterona y estanazolol), o los péptidos de hormona del crecimiento humana, dados sus efectos en el factor de crecimiento tipo insulina (IGF-1) y en consecuencia en el control metabólico y las respuestas de crecimiento tisular, en donde la microbiota juega un papel en la regulación del eje hormona del crecimiento (GH)/IGF-1. Los esteroides anabólicos androgénicos interactúan con el receptor A del ácido gamma-aminobutírico (GABA) en el sistema nervioso central, lo que interfiere con los neurotransmisores endógenos y los sintetizados por la microbiota, como GABA (Lactobacillus y Bifidobacterium), serotonina (Candida, Streptococcus, Escherichia y Enterococcus), dopamina (Bacillus), norepinefrina (Escherichia, Bacillus y Saccharomyces) y acetilcolina (Lactobacillus). Adicionalmente, estudios en modelos animales han sugerido fuertemente que la disbiosis de la microbiota tiene el potencial de deteriorar la secreción de la hormona del crecimiento y afectar el desarrollo sexual, con consecuencias para la fisiopatología de la obesidad, la diabetes tipo 2 y los desórdenes neurológicos.
La acción de los analgésicos y antiinflamatorios, administrados por vía oral o como inyecciones no biológicas, y empleados frecuentemente por algunos atletas, puede verse afectada por las numerosas moléculas señalizadoras de origen microbiano, que al unirse a los receptores apropiados tienen el potencial para regular la sensibilidad central y periférica que media el desarrollo del dolor crónico, de naturaleza visceral, inflamatoria, neuropática y las cefaleas, así como la tolerancia a los opioides, de manera independiente a los efectos en la biodisponibilidad de los fármacos y de otros efectos microbianos sobre múltiples procesos metabólicos, incluyendo los anestésicos locales, los corticoesteroides y los antiinflamatorios no esteroideos, lo que se va a reflejar en sus efectos tanto locales como sistémicos.
El uso de eritropoyetina recombinante humana y otros agentes estimulantes de la eritropoyesis, a fin de incrementar el transporte de oxígeno y el desempeño, es una práctica prohibida que se desarrolló luego de las transfusiones autólogas y homólogas, en el combate a la anemia que puede aquejar a los atletas y que actualmente emplea otros abordajes, como son la alimentación, los suplementos y las proteínas asociadas al metabolismo del hierro, bajo estricta supervisión médica. Aunque no se han identificado interacciones directas de la microbiota y la oxigenación celular y tisular, resulta interesante que exista una comunicación cruzada entre los mediadores gaseosos de señalización, de origen tanto microbiano como endógeno (óxido nítrico, monóxido de carbono, dióxido de carbono, sulfuro de hidrógeno y amoniaco), y los factores inducibles por hipoxia, que regulan la adaptación a la misma, como se ha confirmado en el tracto gastrointestinal humano y que resulta relevante para el atleta, pues la hipoxia en el epitelio intestinal afecta tanto la función barrera como la absorción de nutrimentos y se ha asociado con las enfermedades inflamatorias del intestino y algunos cánceres, lo que destaca, una vez más, la importancia de una microbiota en eubiosis. Las inyecciones de eritropoyetina recombinante humana tienen el potencial para afectar la composición de la microbiota, incluyendo a algunos taxones patogénicos, como Escherichia coli, Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa, incrementando el riesgo de infecciones por microorganismos ambientales o residentes.
Nutrición Personalizada 