La obesidad es un grupo complejo y heterogéneo de desordenes que está determinado por genes, factores ambientales y la interacción entre los genes y el ambiente. Aunque hay considerable controversia en cuanto a la influencia relativa de las contribuciones genéticas y ambientales en la expresión de la obesidad humana, se sabe que ambos factores son esenciales en la determinación de este rasgo complejo.
El índice de masa corporal (BMI, por sus siglas en inglés) es una medición proxy (variable medida utilizada para inferir el valor de una variable de interés) para la obesidad y es el marcador más comúnmente estudiado para ella. La Organización Mundial de la Salud (OMS o WHO, por sus siglas en inglés) recomienda los siguientes límites para el BMI a fin de clasificar el estado del peso en los adultos de 20 años de edad o más: 18.5 Kg/m2 (bajopeso), 18.5 a 24.9 Kg/m2(peso normal), 25.0 a 29.9 Kg/m2(sobrepeso), 30.0 a 39.9 kg/m2(obeso) e igual o mayor a 40 Kg/m2(extremadamente o mórbidamente obeso).
La obesidad se ha convertido en un importante reto clínico y de salud pública alrededor del mundo. Aunque esta epidemia no es de origen infeccioso, es claramente comunicable, moviéndose rápidamente en asociación con la globalización dentro y entre poblaciones, en donde todas parecen ser genéticamente susceptibles en algún nivel, y está siendo transmitida a través de la alimentación y la actividad física.
La obesidad está asociada no solamente con el incremento en la carga de la diabetes tipo 2 (no dependiente de insulina), hipertensión, enfermedades cardiovasculares, algunos tipos de cáncer u mortalidad prematura, sino con los efectos sociales y psicológicos del exceso de peso.
La International Obesity Task Force (parte de la Asociación Internacional para el Estudio de la Obesidad) ha estimado más de 1,100 millones de personas con sobrepeso en el mundo, incluyendo 320 millones de obesos. Debido al mayor tamaño en la población, el mundo en desarrollo enfrenta una mayor carga con el sobrepeso y la obesidad, gracias a la adopción de estilos de vida occidentalizados y que ha derivado en un aumento acelerado de personas con sobrepeso en los países en desarrollo, casi equiparable a la de los países en las regiones económicamente desarrolladas.
Por más de 50 años ha sido claro que factores familiares y no familiares juegan un importante papel en el desarrollo de la obesidad y también que la base genética está detrás de muchos de los componentes familiares. Desde mediados de los 1980s los estudios sistemáticos y por tanto el conocimiento en este campo, progresaron rápidamente. Al estudiar gemelos idénticos, la mayoría de los investigadores reportaron estimados heredables en el rango del 50 al 90%.
Estudios recientes en varios países han mostrado niveles desproporcionados de obesidad entre las personas de origen negro o hispano cuando se comparan con los caucásicos. Estas diferencias étnicas se deben no solamente a variaciones en estilos de vida y factores económicos, sino que también indican un importante papel de los genes.
Con la tendencia creciente en la prevalencia de obesidad y también con la evidencia de fuerte influencia genética en el desarrollo de ésta, muchos grupos de investigación se han avocado al estudio de la genética de la obesidad en un esfuerzo para entender mejor la patogénesis de la enfermedad. El acercamiento con genes candidato y escaneos del genoma completo son dos importantes métodos que son comúnmente utilizados para revelar la compleja naturaleza de la etiología genética subyacente de la obesidad.
Los fenotipos de obesidad de interés potencial para los estudios genéticos comprenden los siguientes dominios (se incluye el nombre del dominio y la descripción actual del fenotipo):
1. Grasa corporal (corpulencia general –BMI; grasa corporal total; distribución de grasa corporal; grasa abdominal visceral; cambios de peso en el tiempo)
2. Gasto de energía (gasto de energía total –TEE, por sus siglas en inglés- en 24 horas y componentes –gasto de energía en reposo –REE, por sus siglas en inglés- y gasto de energía en ejercicio – EEE, por sus siglas en inglés; cociente respiratorio, oxidación de nutrimentos –lípidos vs carbohidratos; nivel de actividad física –TEE/REE; termogénesis por actividad diferente al ejercicio)
3. Ingestión de alimentos (consumo de energía, consumo de macronutrimentos; patrones de alimentación –frecuencia, bocadillos-, desórdenes de alimentación –atracón, restricción cognitiva, etc.)
4. Actividad física (“dosis” –frecuencia, intensidad y duración-, tipo; comportamiento sedentario)
5. Hormonas y metabolitos (insulina, sensibilidad a la insulina, grelina, marcadores inflamatorios; productos de la secreción por adipocitos –leptina, adinopectina, angiotensinógeno, PAI-1, IL-6, etc.)
6. Morfología del tejido adiposo (número y tamaño de adipocitos, componentes ajenos al adipocito –fracción vascular estromal; vascularización, inervación)
7. Comorbilidades (desórdenes metabólicos y endócrinos –resistencia a la insulina, síndrome metabólico, diabetes tipo 2, dislipidemia, hiperuricemia, esteatohepatitis no alcohólica, síndrome de ovario poliquístico, hipogonadismo; cardiovascular –hipertensión, enfermedad isquémica del corazón, hipertrofia ventricular izquierda, insuficiencia cardiaca, arritmia; respiratorio –síndrome de apnea del sueño, síndrome de hipoventilación por obesidad, asma; enfermedades en coyunturas –rodilla, artritis de cadera; cáncer –colon, próstata, seno, útero; depresión)
Algunos desarrollos recientes en el campo de la genética de la obesidad se presentan a continuación:
Formas monogénicas de obesidad
Algunas formas de obesidad son causadas por mutaciones de genes individuales. Estas formas de obesidad son poco comunes y muy severas, generalmente iniciando en la niñez. Se han reportado por lo menos 176 casos de obesidad humana debida a mutaciones en un solo gen en por lo menos 11 diferentes genes, incluidos los genes leptina (LEP), receptor de leptina (LEPR), proopiomelanocortina (POMC) y el receptor de melanocortina 4 (MC4R).
MC4-R es la forma autosómica dominante de obesidad más frecuente, causada por mutaciones en el gen que codifica MC4R; representa el desorden de obesidad monogénica más común presente en 1 a 6% de las personas obesas en diferentes grupos étnicos. Por lo menos se han mapeado a una región genómica 50 loci relativos a síndromes mendelianos relevantes a la obesidad humana y los genes causantes o fuertes candidatos han sido identificados para la mayoría de los síndromes.
Formas sindrómicas de obesidad
Al menos 20 síndromes raros se han caracterizado para la obesidad, debidos a discretos defectos genéticos o anormalidades cromosómicas, tanto autosómicas como entrecruzadas. Por ejemplo, el síndrome Prader Willi (PWS, por sus siglas en inglés) es un desorden autosómico dominante caracterizado por obesidad, usualmente causado por la eliminación paternalmente heredada en la región cromosómica 15q11.2 – q12 y menos frecuentemente pro disomía uniparental materna.
Las causas moleculares que original la etiología de la obesidad sindrómica son más complejas que en los casos monogénicos por lo que hay estudios constantes para revelar sus bases genéticas.
Genética de la obesidad común
Las formas más comunes de obesidad son el resultado de interacciones gen-gen y gen-ambiente. Sin embargo, a diferencia de la obesidad monogénica, la identificación de los genes susceptibles específicos es difícil.
Actualmente más de 430 genes o regiones cromosómicas han sido implicados en la etiología de la obesidad. Es claro a partir de estudios con mellizos, de adopción y familiares, que la obesidad es altamente heredable y que el riesgo de obesidad en una persona se incrementa cuando uno tiene padres que son obesos.
La primera evidencia del importante papel de la genética en la obesidad surgió de un estudio en 1977 que indicaba la posibilidad de que la agregación familiar observada para obesidad era debida factores genéticos más que ambientales, con estimados de heredabilidad para los fenotipos relativos a la obesidad que variaban entre el 6 y el 85% entre varias poblaciones.
Tanto correlaciones familiares como estimados de transmisibilidad significativos han sido documentados para numerosos fenotipos de obesidad y variables de energía. Los estimados de heredabilidad van del 16 al 85% para el BMI (se ha sugerido que la variación individual en BMI se debe a efectos genéticos).
La influencia de los genes más importantes también ha sido reportada para varios fenotipos de obesidad, incluyendo el BMI, masa adiposa, índice relativo de patrón adiposo, el área de grasa abdominal visceral y el índice de pliegues cutáneos de tronco a extremidad ajustados para grasa total. El efecto multifactorial (de etiología poligénica y/o familiar ambiental) también se reporta para las mediciones de obesidad.
El consumo de energía (EI, por sus siglas en inglés) y el gasto de energía del nivel de actividad (EEA, por sus siglas en inglés) son dos importantes factores que influencian la obesidad. Estas variables tienden a agregarse dentro de las familias y su contribución en el desarrollo de la obesidad ha sido explicada utilizando estudios con mellizos.
Es generalmente aceptado que hay una asociación entre BMI y EEA a nivel individual, aunque la asociación BMI-EI es menos robusta en los estudios. Sin embargo, muy poco se sabe sobre si los factores heredables detrás del BMI están relacionados a aquellos para EEA y/o EI. Los estudios que específicamente examinan la naturaleza familiar de la asociación de energía han mostrado que hay factores familiares involucrados: se ha confirmado una asociación familiar con la energía total y el consumo de macronutrimentos, independiente de las mediciones antropométricas como talla y peso, indicando influencias genéticas o ambientales que son específicas para estos comportamientos; estudiando la relación entre EI y EEA con BMI utilizando la agregación familiar se ha encontrado que la familiaridad para BMI disminuye luego de ajustar para las mediciones de energía sugiriendo que BMI, EI y EEA comparten algunas de las causas poligénicas y/o ambientales.
Parte de la relación familiar entre BMI y las variables de energía puede deberse a os efectos no aditivos de un importante gen pleiotrópico (gen que produce un conjunto de efectos fenotípicos no relacionados) así como a factores multifactoriales (aditivos). La fuente del efecto aditivo puede ser primariamente familiar ambiental en origen.
Estudios de ligamiento en todo el genoma
La obesidad humana es un rasgo complejo determinado por la interacción de múltiples genes y factores ambientales. Los escaneos de ligamiento en todo el genoma explotan la relación familiar y descansan en el uso de marcadores altamente polimórficos que se esparcen a lo largo de todo el genoma para señalar la localización de los genes, seguido de calcular el grado de ligamiento del marcador al rasgo de la enfermedad.
Para la obesidad se han realizado escaneos de genoma completo en 2 tipos de muestras: familias de la población general y familias que incluyen un probando (miembro de la familia a través del cual el especialista en genética detecta inicialmente la presencia de un trastorno genético) para obesidad.
Para el análisis de rasgo cuantitativo, se requieren grandes familias de la población general con alta prevalencia de obesidad. Los primeros escaneos de todo el genoma utilizando este método se realizaron para estudiar los niveles de leptina y masa adiposa en 2p21 y 10p12; posteriormente, muchos loci han sido identificados con evidencia de ligamiento con numerosos fenotipos relacionados a la obesidad. Más de 250 loci de rasgo cuantitativo (QTL, por sus siglas en inglés) han derivado de por lo menos 60 estudios de ligamiento en todo el genoma humano.
El ligamiento del BMI a casi cualquier región cromosómica excepto Y se ha reportado en muchos estudios de genoma completo, en múltiples poblaciones en todo el mundo. La evidencia de ligamiento con la grasa corporal también ha sido reportada por muchos investigadores, aunque los reportes de regiones cromosómicas ligadas a la obesidad y la composición corporal de la mayoría de los estudios no son robustos por lo que solo algunas regiones han sido replicadas, siendo las regiones genéticas más prometedoras las ubicadas en los cromosomas 2, 3, 6, 11, 13 y 20 en lo que se refiere al BMI.
La evidencia más sólida para la presencia de ligamiento con BMI, con calificación LOD (en genética, la calificación LOD o score LOD, es un estimado estadístico de si 2 loci están localizados uno cerca del otro en un cromosoma y por lo tanto es posible que se hereden juntos como un paquete; LOD significa logaritmo de las probabilidades –logarithm of the odds- a la base 10 y una calificación LOD de 3 significa que las probabilidades son de 1000 a 1 a favor del ligamiento genético) de 3.0 o mayor se ha encontrado específicamente en las siguientes localizaciones cromosómicas:
1. 2p22.3
2. 2q14.3
3. 2q37
4. 3q22.3
5. 3q26.33
6. 4p13
7. 4p15.1
8. 6q23.3
9. 6q24.1
10. 7p14.3
11. 7q32.3
12. 8p11.23
13. 10q26.3
14. 11q22.3
15. 11q24.3
16. 12q21.1
17. 12q21.33
18. 12q24
19. 12q24.21
20. 13q12.1
21. 13q12.13
22. 13q13.2
23. 13q14.2
24. 19q
25. 20q12
26. 20q13
27. 20q13.2
28. 20q13.31-qter
Hay un tiempo reducido de impacto ambiental en la obesidad mórbida infantil, por lo que estudiar dichos casos ayuda a reducir el efecto de la contribución ambiental. De especial interés ha resultado el ligamiento en 6q22.31 – q23.2.
Las inconsistencias en la replicación de resultados en los escaneos del genoma puede deberse en parte a la variación en el tamaño de las muestras de un estudio a otro. Las muestras pequeñas tienden a limitar el poder de los escaneos del genoma para detectar el ligamiento.
Cuando se consideran las inconsistencias en los resultados la naturaleza de la población de estudio también es un tema importante. La heterogeneidad de la población disminuye el poder para detectar las verdaderas señales de ligamiento dentro de los estudios y también hace difícil comparar un estudio con otro.
Las estrategias útiles para incrementar la precisión en la identificación de los efectos genéticos de la obesidad en los grupos de estudio y para mejorar el poder de los estudios para detectar los loci ligados son:
♦ hacer uso de fenotipos extremos,
♦ reducir la presión ambiental, y
♦ estudiar poblaciones homogéneas.
Estudios de asociación de gen candidato
La obesidad es un rasgo complejo no mendeliano y puede depender de varios genes susceptible con efectos bajos o moderados. En el año 2003 se encontró firme evidencia de la influencia de los genes en la homeostasis energética y que la termogénesis, la adipogénesis, la transducción de señal leptina-insulina y el péptido de señalización hormonal juegan un papel en el desarrollo de la obesidad.
Muchos estudios han reportado la asociación entre la variación en la secuencia del ácido desoxirribonucleico (DNA, por sus siglas en inglés) en genes específicos y los fenotipos de obesidad. Hasta ahora, por lo menos se han reportado 426 hallazgos de asociaciones positivas en 127 genes. Estos datos están incluidos en el Mapa Genético de la Obesidad Humana, en donde 22 genes son prominentes al ser soportados por al menos 5 estudios positivos, mientras que 12 de estos son soportados por al menos 10 estudios positivos de replicación.
Para detectar variantes genéticas que tienen influencia en la susceptibilidad a enfermedades comunes, los estudios de asociación genética son útiles, aunque el principal problema es la baja replicación de los hallazgos. La inconsistencia en estos estudios puede deberse a 1) resultados falso positivo, 2) para enfermedades complejas como la obesidad con efectos genéticos modestos una asociación verdadera puede no replicarse en un intento de replicación débil, y 3) heterogeneidad de la población. Adicionalmente, una asociación verdadera en una población puede no ser cierta para otra población debido a la variación en factores genéticos y ambientales. Por último, factores no medidos como tendencia en la selección y la mala clasificación diferencial de las exposiciones pueden también ser responsables de algunas no replicaciones.
A pesar de todo lo anterior, hay entre un 20 y un 30% de genes candidato para la obesidad que podrían contribuir al riesgo de obesidad en humanos. Se requieren diseños de estudio y pruebas estadísticas que tengan el poder apropiado en los estudios de asociación del genoma completo para detectar genes con bajo riesgo relativo, así como criterios estrictos para la interpretación de resultados.
Los genes candidato asociados con la obesidad y la composición corporal, de acuerdo a las rutas metabólicas son los siguientes (se incluye el símbolo del gen y el nombre en inglés, que es como se maneja normalmente):
Ruta central de señalización neuronal
♦ AGRP (Agouti-related protein homolog)
♦ CART (Cocaine- and amphetamine-regulated transcript)
♦ DRD2 (Dopamine receptor D2)
♦ DRD4 (Dopamine receptor D4)
♦ GHRL (Ghrelin precursor)
♦ GPR24 (G protein-coupled receptor 24)
♦ HTR1B (5-hydroxytryptamine receptor 1B)
♦ HTR2A (5-hydroxytryptamine receptor 2A)
♦ IDE (Insulin-degrading enzyme)
♦ MC3R (Melanocortin 3 receptor)
♦ MC4R (Melanocortin 4 receptor)
♦ MC5R (Melanocortin 5 receptor)
♦ NPR3 (Natriuretic peptide receptor C)
♦ NPY (Neuropeptide Y)
♦ NPY2R (Neuropeptide Y receptor Y2)
♦ NR3C1 (Glucocorticoid receptor)
♦ POMC (proopiomelanocortin)
♦ PYY (Peptide YY)
♦ TH (Tyrosine hydroxylase)
♦ UBL5 (Ubiquitin-like 5)
Adipogénesis
♦ ACDC (Adinopectin)
♦ ADPN (Adinonutrin)
♦ APM1 (Adipose most abundant gene transcript 1)
♦ APOA1 (Apolipoprotein AI)
♦ APOA2 (Apolipoprotein AII)
♦ APOA4 (Apolipoprotein AIV)
♦ APOB (Apolipoprotein B)
♦ APOD (Apolipoprotein D)
♦ APOE (Apolipoprotein E)
♦ CBFA2T1 (Core-binding factor, runt domain, α subunit 2)
♦ FOXC2 (Forkhead box C2)
♦ GNB3 (Guanine nucleotide binding protein, β polypeptide 3)
♦ INSIG2 (Insulin-induced gene 2)
♦ LDLR (Low-density lipoprotein receptor)
♦ LIPC (Lipase, hepatic)
♦ LIPE (Lipase, hormone sensitive)
♦ LMNA (Lamin A/C)
♦ LPL (Lipoprotein lipase)
♦ MACS2 (SAH family member, acyl-CoA synthetase for fatty acids)
♦ PLIN (Perilipin)
♦ PON1 (Paraoxonase 1)
♦ PPARA (Peroxisome proliferator-activated receptor, α)
♦ PPARD (Peroxisome proliferator-activated receptor, δ)
♦ PPARG (Peroxisome proliferator-activated receptor, γ)
♦ SAH (SA hypertension-associated homolog)
♦ SCARB1 (Scavenger receptor class B, member 1)
♦ SCARBS1 (Sorbin and SH3 domain containing 1)
♦ SREBF1 (Sterol regulatory element binding transcription factor 1)
Metabolismo energético y termogénesis
♦ ACP1 (Acid phosphatase 1)
♦ ADA (Adenosine deaminase)
♦ ADRA2B (Adrenergic, α-2B-, receptor)
♦ ADRB2 (Adrenergic, β-2-, receptor)
♦ ADRB3 (Adrenergic, β-3-, receptor)
♦ ATP1A2 (ATPase, Na+/K+ transporting, α 2 (+) polypeptide)
♦ CAPN10 (Calpain 10)
♦ ENPP1 (Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1)
♦ FABP1 (Fatty acid-binding protein 1)
♦ FABP2 (Fatty acid-binding protein 2, intestinal)
♦ FABP4 (Fatty acid-binding protein 4, adipocyte)
♦ FASN (Fatty acid synthase)
♦ GAD2 (Glutamic acid decarboxylase 2)
♦ GYS1 (Glycogen synthase 1)
♦ HSPA1B (Heat shock Mr 70,000 protein 1B)
♦ PPARGC1A (Peroxisome proliferator-activated receptor, γ, coactivator 1 α)
♦ PTPN1 (Protein tyrosine phosphatase, nonreceptor type 1)
♦ TUB (Tubby, mouse, homolog of)
♦ UCP1 (Uncoupling protein 1)
♦ UCP2 (Uncoupling protein 2)
♦ UCP3 (Uncoupling protein 3)
Ruta de señalización leptina-insulina
♦ ABCC8 (ATP-binding cassette, subfamily C, member 8 )
♦ BTC (Betacellulin)
♦ GCGR (Glucagon receptor)
♦ IDE (Insulin-degrading enzyme)
♦ IGF2 (Insulin-like growth factor 2)
♦ INS (Insulin)
♦ IRS1 (Insulin receptor substrate 1)
♦ IRS2 (Insulin receptor substrate 2)
♦ LEP (Leptin)
♦ LEPR (Leptin receptor)
♦ PTPRF (Protein tyrosine phosphatase, receptor type F)
♦ RETN (Resistin)
♦ TBC1D1 (TBC1 domain family, member 1)
♦ TCF1 (Transcription factor 1, hepatic; LFB1, hepatic nuclear factor [HNF1], albumin proximal factor)
Citocinas inflamatorias
♦ IL6 (Interleukin 6)
♦ IL6R (Interleukin 6 receptor)
♦ IL10 (Interleukin 10)
♦ LTA (Lymphotoxin alpha [TNF superfamily, member 1])
♦ SERPINE1 (Serine proteinase inhibitor, clade E, member 1)
♦ TNF (Tumor necrosis factor)
Ruta de señalización de hormonas
♦ AR (Androgen receptor)
♦ CCKAR (Cholecystokinin A receptor)
♦ CRHR1 (Corticotropin-releasing hormone receptor 1)
♦ CYP11B2 (Cytochrome P450, family 11, subfamily B, polypeptide 2)
♦ CYP19A1 (Cytochrome P450, family 19, subfamily A, polypeptide1)
♦ ESR1 (Estrogen receptor 1)
♦ ESR2 (Estrogen receptor 2)
♦ GHRHR (Growth hormone releasing hormone receptor)
♦ MAOA (Monoamine oxidase A)
♦ MAOB (Monoamine oxidase B)
♦ MED12 (Mediator of RNA polymerase II transcription, subunit 12)
♦ NR0B2 (Nuclear receptor subfamily 0, group B, member 2)
♦ NCOA3 (Nuclear receptor coactivator 3)
♦ PGR (Progesterone receptor)
♦ SGK (Serum/glucocorticoid-regulated kinase)
♦ SLC6A3 (Solute carrier family 6, member 3)
♦ SLC6A14 (Solute carrier family 6, member 14)
♦ VDR (Vitamin D receptor)
Ruta renina-angiotensina
♦ ACE (Angiotensin I converting enzyme)
♦ AGT (Angiotensinogen)
♦ HSD11B1 (Hydroxysteroid [11-beta] dehydrogenase 1)
Los 12 genes que muestran una asociación más consistente con el fenotipo relacionado a la obesidad son los siguientes (se incluye el símbolo del gen y su localización cromosómica):
♦ PPARG (3p25)
♦ ADRB3 (8p12-p11.2)
♦ ADRB2 (5q31-q32)
♦ LEPR (1p31)
♦ GNB3 (12p13.31)
♦ UCP3 (11q13)
♦ ADIPOQ (3q27)
♦ LEP (7q31.3)
♦ UCP2 (11q13)
♦ HTR2C (xq24)
♦ NR3C1 (5q31)
♦ UCP1 (4q28-q31)
El surgimiento global de la obesidad es una de los grandes retos en la investigación en salud pública. La dieta no saludable y la actividad física inapropiada son dos factores primarios responsables del incremento en la incidencia de obesidad.
La caracterización de los genes responsables de contribuir al desarrollo de las formas más severas de obesidad de surgimiento temprano todavía debe ser completada. Con el descubrimiento de nuevos genes, las nuevas rutas etiológicas pueden ser reveladas y las nuevas terapias y medidas preventivas pueden establecerse.
Se ha sugerido que la caracterización más específica de los fenotipos de obesidad también puede ayudar a considerar las diferencias en la evolución de la obesidad en el diverso contexto socio-ambiental y racial/étnico.
El entendimiento de las diferencias en los aspectos de ingesta, gasto o utilización de energía entre los diferentes grupos proveerá valiosas pistas sobre los diferentes tipos de intervenciones necesarias para reducir el exceso de riesgo.
A pesar de todo, el objetivo primario sigue siendo la identificación de la correcta combinación de genes y mutaciones que están asociadas con un riesgo incrementado así como la determinación de dicho riesgo. Comprender del todo este rasgo complejo será posible solamente con la integración de muchas disciplinas, combinando los avances en epidemiología genética con los campos de la genómica funcional, la nutrigenómica y la proteómica.
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